Патогенетическое лечение Актовегином нейроишемического болевого синдрома в нижних конечностях при сахарном диабете

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 07.05.2009 стр. 670
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Гурьева И.В., Бегма И.В., Кузина И.В., Бегма А.Н., Светлова О.В. Патогенетическое лечение Актовегином нейроишемического болевого синдрома в нижних конечностях при сахарном диабете // РМЖ. 2009. №10. С. 670

Сахарный диабет 2 типа (СД 2) в настоящее время является наиболее распространенным эндокринным заболеванием. По данным статистических исследований, им страдает около 4% населения (Госу­дар­ствен­ный регистр сахарного диабета). В России число лиц с нарушением углеводного обмена приближается к 8 млн. Наряду со столь высокой распространенностью СД 2 является одной из основных причин ранней инвалидизации и смертности больных трудоспособного возраста. Данная категория пациентов имеет высокий риск ампутации нижних конечностей при гангрене, развившейся на фоне артериальной недостаточности [1,2]. Атеросклеротический процесс у страдающих сахарным диабетом развивается в более раннем возрасте и захватывает бОльшую протяженность периферического артериального русла, чем в общей популяции [3,5].

Наиболее важным клиническим проявлением атеросклероза является перемежающаяся хромота (ПХ), встречающаяся почти у каждого третьего пациента. ПХ характеризуется болью в одной или обеих ногах при ходьбе, которая может значительно ограничивать способность пациента к передвижению, но обычно значительно ослабевает в покое [8]. Кроме того, при ПХ нередко наблюдаются судороги и выраженная слабость в ногах, также провоцируемые ходьбой.
Нарушение периферического кровотока при сахарном диабете, как правило, сочетается с периферической сенсо–моторной невропатией, которая накладывает некоторые особенности на течение и клиническую картину периферического атеросклероза: нарушение микроциркуляции в коже, влияние на скорость заживления язв, снижение «защитных функций» и сопротивления тканей по отношению к травмам [4]. Это обусловливает особую подверженность тканей стоп при диабете к формированию хронических язв и нарушенной способности к заживлению при сочетании нейропатии, ишемии и инфекции, которые являются основными факторами риска диабетической язвы и ампутации.
В настоящее время в комплексной терапии больных сахарным диабетом, помимо препаратов, использующихся для компенсации углеводного обмена, применяются некоторые лекарственные средства, воздействующие на факторы риска. Су­ще­ствует не так много медикаментозных способов воздействия на увеличение дистанции безболевой ходьбы: с этой целью изучается использование статинов, антикоагулянтов, антитромботических средств, а также препаратов, улучшающих функцию эндотелия. Большой интерес вызывает использование в комплексном лечении любых форм диабетической стопы препарата Актовегин. Актовегин представляет собой высокоочищенный депротеинизированный гемодиализат телячьей крови, который получают методом ультрафильтрации. Препарат содержит органические низкомолекулярные соединения весом не более 5000 Дальтон.
В нашей клинике Актовегин используется в комплексном лечении больных СД, страдающих поражением нижних конечностей. На основании нашего опыта применения препарата встал вопрос об обобщении, анализе, дальнейшем изучении и теоретическом обос­но­вании показаний к использованию Актовегина для лечения данных осложнений сахарного диабета.
Целью пилотного рандомизированного открытого сравнительного 8–недельного исследования явилась оценка влияния препарата Актовегин на состояние ишемического синдрома в нижних конечностях (перемежающей хромоты), периферической гемодинамики, перекисного окисления, углеводного обмена у больных СД 2 типа, имеющих нейроишемическую форму поражения нижних конечностей, в сравнении с сулодексидом. Сулодексид входит в группу низкомолекулярных ге­паринов и содержит гепариноидную и дерматансульфатную фракции, оказывая антитромботическое действие, снижая содержание фибриногена и влияя на гемореологические характеристики крови. В связи с этим данный препарат в последние годы нашел широкое применение в терапии перемежающей хромоты [2], а потому был выбран в качестве препарата сравнения в данном пи­лотном исследовании.
Материалы и методы исследования
В исследование были включены 26 пациентов СД 2 и 1 типа (14 женщин и 12 мужчин) в возрасте от 58 до 75 лет (средний возраст 64,3±1,2 года). Длительность за­бо­левания диабетом была от 2 до 23 лет (14,8±1,7 лет). Уровень HbA1c составил 7,6±1,25%. В ис­сле­до­ва­ние включались пациенты, имеющие хроническую артериальную недостаточность легкой и умеренной степени (ХАН II по Лериш–Фон­тейну, индекс лодыжка/плечо по данным ультразвуковой допплерографии ниже 0,9) без язвенного поражения стоп. Пациенты были рандомизированы в две группы лечения: Актовегином (n=12) и сулодексидом (n=14) (табл. 1). Пациенты получали раствор Актовегина в течение 14 дней в виде внутривенных капельных инфузий (2000 мг 1 раз в сутки) с последующим переходом на пероральный прием 1200 мг в сутки (в 3 приема) в течение 6 недель. Сулодексид также применяли в виде внутривенных капельных инфузий (1200 ЛЕ препарата в сутки) в течение 2 недель с последующим периодом 6–недельного перорального приема (1000 ЛЕ в 2 приема).
Состояние периферического артериального кровотока оценивали по ультразвуковой допплерографии, функциональную способность к ходьбе – по данным тредмил–теста (протокол Gardner) c определением максимального времени до возникновения боли при ходьбе на тредмиле перед началом лечения, затем после окончания инфузионного периода (2 недели) и в конце исследования. Состояние системы гемостаза оценивалось по уровню активированного частичного тромбопластинового времени, протромбина, фибриногена, антитромбина и МНО. Определяли также уровень оксидативного стресса (малоновый диальдегид) и антиоксидативной активности плазмы по уровню ферментов глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, общей антиоксидантной активности сыворотки крови. Оценка степени диабетической невропатии проводилась методом подсчета нейропатического дисфунционального счета (НДС). Определение транскутанного напряжения кислорода проводилось методом чрескожной оксиметрии (TcpO2) перед началом и в конце исследования.
Результаты исследования и обсуждение
В двух группах лечения было показано увеличение максимального времени безболевой ходьбы (PWT) при проведении тредмил–теста после окончания периода инфузии, а затем перорального приема препарата через 8 недель лечения (табл. 2). Абсолютные значения прироста PWT сотавили в среднем 378,2±43,8 с в группе сулодексида и 435,9±53,2 с в группе Актовегина к концу 8–не­дельного периода лечения, однако эффект Акто­ве­гина по абсолютному приросту не отличался от такового у сулодексида. По величине относительного при­роста времени безболевой ходьбы эффект Акто­ве­ги­на значительно превышал эффект сулодексида в конце лечения (95,1% против 38,1%, p<0,05, Mann–Whi­tney U test). Выраженность нейропатии была достаточно значительна в начале лечения и достоверно уменьшилась в обеих группах через 8 недель терапии (табл. 2).
Средний уровень ТсрО2 составил 45,0±4,3 мм в на­чале исследования, достоверно не изменившись в конце лечения. Уровень фибриногена и факторов свертывания, а также показателя оксидативного стресса и антиоксидантной защиты также достоверно не изменялись в двух группах за 8–недельный период лечения. Не было обнаружено статистически достоверных изменений гликированного гемоглобина в процессе терапии.
Обоснование применения Актовегина в исследовании обусловлено его способностью стимулировать обмен веществ в клетках [11,12]. В экспериментальных исследованиях было показано, что под воздействием Актовегина клетки различных тканей увеличивают потребление кислорода и глюкозы путем активации пируватдегидрогеназы [13,14]. Это приводит к повышению энергетического ста­туса клеток и интенсификации их метаболизма. Ин­су­линоподобное действие Акто­вегина осуществляется за счет инозитолфосфоолигосахаридов, активизирующих транспортеры глюкозы в плазматической мембране. Инсулиноподобный механизм действия Акто­ве­ги­на отличается от механизма действия собственно инсулина, так как стимулируемые им липогенез, липолиз и транспорт глюкозы не ингибируются при использовании антиинсулиновых антител. Кроме того, Акто­ве­гин не влияет на фосфорилирование инсулиновых ре­цеп­торов и их взаимодействие с инсулином.
Традиционно Актовегин используется для лечения церебральной патологии и дегенеративных заболеваний [15–17]. Выраженный клинический эффект высоких доз Актовегина при лечении осложненных форм СД был отмечен многими отечественными и зарубежными авторами [1,6,7]. Показано, что Актовегин способен улучшать состояние периферических нервов, включая увеличение скорости нервного проведения и уменьшение механической аллодинии. Кроме того, препарат улучшает качество жизни после 24 недель приема у пациентов с диабетической болевой невропатией [18]. Отмечена эффективность лечения больных СД и периферическими ангио– и невропатиями [18]: уменьшение болевого синдрома в ногах, увеличение прогулочного расстояния, улучшение скорости проведения возбуждения по нервам. Про­ве­дение пилотных исследований в хирургических клиниках при включении Актовегина в комплекс лечения больных с синдромом диа­бетической стопы (хронические яз­вы, гнойно–не­кро­тические процессы) демонстрируют возможность стимуляции процесса за­жив­ления язвенных дефектов при лечении Актовегином, что вполне объяс­ни­мо с точки зрения патофизиологического воздействия препарата [9,10].
Заключение
Таким образом, в результате проведенного нами открытого сравнительного исследования продемонстрировано, что последовательное лечение Актове­гином в виде инфузий в дозе 2000 мг 1 раз в сутки с переходом на поддерживающий прием Актовегина в таблетках в дозе 1200 мг с сутки в 3 приема в течение 6 недель (всего 8 недель лечения) достоверно увеличивает дистанцию безболевой ходьбы у больных СД с перемежающей хромотой. При этом достоверно увеличивается время до появления болевых ощущений и утомляемости в ногах уже через 2 недели от начала лечения после окончания инфузионного курса и продолжает нарастать после 6 недель курса таблетированного лечения. Аналогичная тенденция отмечена у пациентов, получающих сулодексид. Однако ответ на лечение Актовегином выражен более отчетливо по сравнению с сулодексидом и превосходит по эффективности относительного прироста времени возникновения боли при ходьбе на тредмиле (рис. 1). Также наблюдается статистически достоверное улучшение диабетической невропатии по шкале невропатического дисфункционального счета (рис. 2). Возможно, эффективность лечения может возрастать с увеличением его длительности.
Полученные в нашем исследовании результаты согласуются с имеющимися литературными данными об улучшении проявлений симптомной периферической невропатии и ангиопатии у больных СД при лечении Актовегином. У препарата большой клинический опыт применения в разных странах, в том числе и в России [14–18]. Несомненно, эффективность препаратов с различным механизмом действия в терапии болевого синдрома ишемического генеза должна изучаться и далее.





Литература
1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Микроангиопатия – одно из сосудистых осложнений сахарного диабета // Consilium medicum. – 2000. –Т. 2. • № 5. . – С 34–37.
2. Бреговский В.Б.//Матер.Конф. “Роль гликозоаминогликанов (ГАГ) в лечении сосудистых осложнений сахарного диабета” – Санкт–Петербург, 1996. – С.17.
3. Гурьева И.В. Профилактика, лечение, медико–социальная реабилитация и организация междисциплинарной помощи при синдроме диабетическрй стопы. Автореферат дисс…докт.мед наук. – 40 с.
4. Гурьева И.В., Кузина И.В., Воронин А.В., Комелягина Е.Ю., Мамонтова Е.Ю. Синдром диабетической стопы. – М. – 2000. – 40 с.
5. Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р. и др. Синдром диабетической стопы: клиника, диагностика, лечение. М., 1998.
6. Львова Л.В. В центре внимания// Провизор. –2003. – № 6.
7. Любарский М.С., Смагин А.А., Хабаров Д.В., Ракитин А.А., Титова Л. В. Возможности экстракорпоральных методов в лечении трофических язв // Матер. VIII Всеросс. съезда анестезиологов – реаниматологов. –2002.
8. Светухин A.M., Прокудина М.В. Комплексное хирургическое лечение больных.
9. Оболенский В.Н. Комплексное лечение боьных с синдромом диабетической стопы. Фарматека 2008.–№8.– С. 49–52.
10. Дубошина К.С., Яйлаханян К.С. Лечение больных с синдромом диабетической стопы в хирургической клинике. РМЖ 2008.том16.–№5–С1–3
11. Schafer G, Lamprecht W. Zur Wirkung von Blutextrakten auf die Mitochondrienatmung und die oxydative Phosphorylierung. Arzneimittelforschung 15: 757–759, 1965.
12. Kuninaka T, Senga Y, Senga H, Weiner M. Nature of enhanced mitochondrial oxidative metabolism by a calf blood extract. J Cell Physiol 146: 148–155, 1991.
13. Obermaier–Kusser B, Muhlbacher C, Mushack J, Seffer E, Ermel B, Machicao F. Further evidence for a two–step model of glucose–transport regulation. Inositol phosphate oligosaccharides regulate glucose–carrier activity. Biochem J 261: 699–705, 1989.
14. Jacob S, Dietze GJ, Machicao F, Kuntz G, Augustin HJ. Improvement of glucose metabolism in patients with type II diabetes after treatment with a hemodialysate. Arzneimittelforschung 46: 269–272, 1996.
15. Kanowski S, Kinzler E, Lehmann E, Schweizer A, Kuntz G. Confirmed clinical efficacy of Actovegin® in elderly patients with organic brain syndrome. Pharmacopsychiat 28: 125–33, 1995.
16. Herrmann WM, Bohn–Olszewsky WJ, Kuntz G. Infusionstherapie mit Actovegin bei Patienten mit primarer degenerativer Demenz vom Alzheimer–Type und Multiinfarkt–Demenz. Ergebnisse einer prospektiven, Placebokontrollierten Doppelblindstudie bei stationaren Patienten. Z Geriatrie 5: 46–55, 1992.
17. Saletu B, Grunberger J, Linzmayer L, Anderer P, Semlitsch HV. EEG brain mapping and psychometry in age–associated memory impairment after acute and 2–week infusions with the hemoderivative Actovegin: double–blind, placebo–controlled trials. Neuropsychobiology 24: 135–148, 1990–1991.
18. Jensen W, Beck E. Treatment of the diabetic polyneuropathy. A controlled double blind study. Med Welt 38: 838–841, 1987.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak