Патогенез и профилактика сосудистых осложнений при метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 07.05.2009 стр. 717
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Лукьянчиков В.С., Зверева И.В. Патогенез и профилактика сосудистых осложнений при метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа // РМЖ. 2009. №10. С. 717

Патогенез сердечно–сосудистых осложнений диабета

Современный постиндустриальный технократический социум отличается растущим гнетом экополютантов и вредных привычек, психическими и эмоциональными перегрузками, гиподинамией и неправильным питанием. Это негативно отражается на здоровье населения, проявляясь, в частности, ростом числа больных ожирением, артериальной гипертонией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС) и сахарным диабетом 2 типа (СД2). Не случайно в последние два десятилетия сформулирована концепция метаболического синдрома (МС) – своеобразного симбиоза четырех названных и некоторых других синдромов и болезней.
Международная федерация по сахарному диабету определяет МС, как «комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся фактором риска развития сердечно–сосудистых заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия» [1]. Эти дефиниции МС полностью совпадают с патогенетической сущностью СД2, поэтому МС и СД2 рассматривают, как идентичные состояния. При этом оба синдрома считаются эквивалентами ИБС [2,3].
Итак, патогенетической основой МС и СД2 является ИР, под которой понимают снижение биологической реакции тканей и органов на физиологические концентрации инсулина [1,3]. ИР служит причиной многоплановых метаболических расстройств, которые, в свою очередь, вызывают функциональное и морфологическое по­вреждение тканей, органов и систем, в особенности сердечно–сосудистой системы.
В цепи метаболических и последующих функционально–морфологических нарушений при МС и СД2 первым звеном является гипергликемия, которая оказывает прямое “глюкозотоксическое” действие на ткани и органы, в том числе путем «гликирования» клеточных и тканевых структур. Наряду с этим гипергликемия индуцирует аутоиммунные реакции, например, образование антител к GAD–65 и усиленный синтез TNF [4]. Кроме того, гипергликемия вызывает расстройство осмотического равновесия между биологическими средами, а дефицит энергетических субстратов в клетках нарушает функцию АТФ–зависимых К+–Na+–Са2+–насосов [3–5].
На обмен липидов инсулин действует даже активнее, чем на метаболизм углеводов, поэтому МС и СД2 сопровождаются не менее тяжелыми нарушениями липидного обмена [2]. Наиболее характерны гипертриглицеридемия, повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), представленных преимущественно мелкими и плотными частицами, снижение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). При этом происходят не только количественные сдвиги, но качественные изменения липидных субстанций, что определяет нарушение клеточных и тканевых структур, и ускоренный атерогенез [2,6]. Патогенное действие гипер– и дислипидемии усугубляется тем, что возрастает перекисное окисление липидов с развитием оксидативного стресса, который сопровождается спазмом сосудов, структурно–функциональным повреждением клеточных мембран и органелл, нарушением электрического заряда эндотелиальных пор, гиперкоагуляцией и другими патологическими событиями [2,3,6,7].
С гиперлипопероксидацией связано характерное для сахарного диабета повышение тромбогенного потенциала крови, что прежде всего обусловлено дисфункцией тромбоцитов. Вследствие повреждения эндотелия в крови возрастает уровень фактора Вил­ле­бран­да, на фоне чего усиливается агрегацион­но–ад­гезивная способность тромбоцитов. Все это ведет к ги­пер­коагуляции, чреватой тромбозом как мелких, так и магистральных артерий и вен, а также склонностью диабетиков к тромбоэмболиям и ДВС–синдрому [7].
Существенной частью гормонально-метаболической дезинтеграции при МС и СД является нарушение белкового обмена. Диспро­те­инемия атрибутируется повышением в крови a2–глобулинов, гаптоглобинов, С–реактивного белка, фибриногена, гомоцистеина. Повышенный уровень гомоцистеина – продукта метаболизма метионина в настоящее время признан серьезным метаболическим фактором развития кардиоваскулярных и нейродегенеративных заболеваний и синдромов, причем не только у диабетиков [8]. При СД2 гипергомоцистеинемия усугубляет эндотелиальную дисфункцию и оксидативный стресс, повышает адгезивные свойства и агрегационную активность тромбоцитов, ускоряет развитие атеросклеротического процесса. Это дает основания считать гипергомоцистеинемию не просто маркером, но независимым фактором риска сосудистых осложнений МС и СД2 [4,5,8].
Диабетическая диспротеинемия развивается на фоне нарушения проницаемости эндотелия, что сопровождается инфильтрацией субэндотелиального пространства грубодисперсными белками и синтезом патологических гликопротеидов в базальной мембране [9]. Это усиливает повреждение функции и структуры сосудов.
Наряду с перечисленными нарушениями углеводного, липидного и белкового обмена, в результате ИР возникает гиперинсулинемия, с которой связаны многие патологические события. Избыток инсулина увеличивает массу жировой ткани, что вместе с десенситизацией инсулиновых рецепторов усиливает ИР. Гиперин­су­ли­немия вызывает дисфункцию эндотелия – стимулируя секрецию вазоконстрикторов (эндотелин–1, ангиотензин), но подавляя секрецию вазодилататоров (оксид азо­та, простациклины). Повышает синтез и активность ин­сулиноподобного фактора роста–1 и ингибитора–1 активатора плазминогена, причем оба субстрата стимулируют пролиферацию и рост кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток стенки сосудов, что сопровожда– ется патологическим ремоделированием сердца и сосудов. Потенцирует адгезию и агрегацию клеток крови, особенно тромбоцитов. Усиливает образова– ние ангиотензина–II и активирует ренин-ангиотензин–альдостероновую систему (РААС). Повышает реабсорбцию Nа+ и Са2+ в почках с их накоплением в стенке сосудов, что сенсибилизирует сосуды к вазопрессорам. Дестабилизирует функцию автономной нервной системы (тонизирует симпатический, но тормозит парасимпатический отдел). Тканевая гиперсимпатикотония ак­ти­вирует липолиз, с повышением в крови концентрации СЖК и синтеза триглицеридов в печени. Гипер­три­гли­церидемия преципитирует инсулино–резис­тент­ность и атерогенез, создавая порочный круг.
Таким образом, гиперинсулинемия сопровождается ожирением, спазмом сосудов, утолщением и склерозированием сосудистой стенки с образованием атеросклеротических бляшек, ремоделированием сосудов и миокарда, нарушением дифференцированной проницаемости капилляров с экссудацией, усиленным новообразованием микрососудов, особенно в сетчатке глаз [9,10].
Как отмечено выше, хроническая гипергликемия и гиперинсулинемия стимулируют провоспалительную активность клеточных и гуморальных эффекторов иммунной системы. Провоспалительный диатез усиливает инсулинорезистентность, поэтому течение диабета постепенно ухудшается. Кроме того, провоспалительные цитокины, в частности, TNF, IL–1 и IL–6, экспрес­сируют b–клеточные аутоантигены, индуцируя об­ра­зование цитотоксических антител, в частности, антител к GAD–65 [3,4,5], которые считаются основными эф­фекторами аутоиммунной деструкции b–клеток. Оче­видно, что эти события причастны к нередкой трансфор­мации классического гиперинсулинемического ин­сулинонезависимого СД2 в инсулинопотребный СД2.
Показано, что патобиохимические факторы некомпенсированного cахарного диабета экспрессируют гены, ответственные за развитие артериальной гипертензии, абдоминального ожирения, нефропатии, ретинопатии, других болезней и синдромов, ассоциированных с диабетом [4,11,12]. Возникает порочный круг, когда метаболические и другие стигматы диабета служат не только индикаторами и эффекторами патологического процесса, но становятся этиологическими факторами, проявляя имеющийся условно–патогенный генетический субстрат [13].
Таким образом, повреждение сердца и сосудов при МЧС и СД2 имеет мультифакториальную природу. С точки зрения этиологии – это генетически детерминированная функциональная слабость и повышенная ра­ни­мость стенки сосудов, гемостаза, кардиомиоцитов. Пусковыми патогенетическими факторами служат экзогенные (средовые, социальные и поведенческие факторы риска) и эндогенные (гормонально-метаболическая дезинтеграция) патогены, которые реализуют генетическую предрасположенность.
В патоморфологическом плане диабетическую макроангиопатию отождествляют с атеросклерозом. Несомненно, что диабетический атерогенез аддитивно, а скорее, мультипликативно взаимодействует с возрастным атерогенезом. В результате АГ, коронарная, цереброваскулярная болезнь и ХОЗАНК наблюдаются у больных СД2 в 5–10 раз чаще, чем в общей популяции. Видимо, по этой же причине перечисленные синдромы макроангиопатии развиваются при СД2 вдвое быстрее и чаще, чем диабетическая ретинопатия (ДР) и диабетическая нефропатия (ДН) [3–5].
Клиницистам хорошо известно, что у больных диабетом ИБС отличается тяжестью и плохим прогнозом. Это связано с рядом обстоятельств. Во–первых, с морфологической точки зрения коронарная болезнь у диабетиков относится к наиболее неблагоприятному «периферическому» типу, когда поражаются дистальные от­де­лы венечных и других артерий сердца [2]. Во–вторых, гиперинсулинемия, гипергликемия и оксидативный стресс вызывают специфическое повреждение миокарда – «диабетическую кардиомиопатию» [3,11]. В–треть­их, коронаропатия и кардиомиопатия сочетаются с диабетической кардиальной вегетативной невропатией (ДКВН). По этим причинам ИБС, в том числе инфаркт миокарда, у диабетиков имеет тяжелое течение и другие особенности (в частности, отсутствует болевой синдром) [11,14]. «Немые» формы ИБС трудны для диагностики, что ухудшает прогноз.
Следует заметить, что роль автономной невропатии в патогенезе сердечно–сосудистых осложнений СД2 не ограничивается клиническими масками «атипичной стенокардии» и «безболевого инфаркта миокарда». ДКВН рассматривают как независимый фактор риска сердечно–сосудистой патологии, по аналогии с гипергликемией, гиперинсулинемией, дислипидемией, ожирением, артериальной гипертензией и т. д. Избыточная симпатическая стимуляция сердца, сосудов и почек, реализуемая прямым путем и через активизацию тканевой РАС и общей РААС, дискредитирует системную, централь– ную и внутрисердечную гемодинамику, с тяжелыми клинико–морфологическими последствиями. Именно с ДКВН связывают повышенную частоту вазоспастической стенокардии, быстрое развитие недостаточности кровообращения, склонность к пароксизмам вентрикулярной аритмии, которая ассоциируется с 5–кратным риском летального исхода [5,11,14].
Ранними признаками сердечно–сосудистой вегетативной невропатии являются ортостатическая гипотензия и тахикардия покоя. Характерной чертой служит так называемый «феномен non–dipper», т.е. отсутствие физиологического урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и снижения АД в ночные часы.
Нужно заметить, что безболевая ишемия миокарда при диабете объясняется не только поражением ВНС. В числе причин называют выраженную обструкцию венечных артерий, кардиомиопатию с повреждением проводников и рецепторов болевой чувствительности, гиперактивность эффекторов калликреин–кининовой системы и других паракринных субстанций (опиатов, биогенных аминов), что повышает болевой порог.
Заславская Р.М. с соавт. [15] выделяют три варианта клинического течения атипичной стенокардии у больных СД2: аритмический, астматический и синкопальный, с определенными симптомными различиями. При аритмической форме – это тахикардия с частыми наджелудочковыми или вентрикулярными экстрасистолами. Астма­ти­ческая форма манифестирутся одышкой и «астено–вегетативными» явлениями – гиперемией и гипергидрозом кожи, тремором рук, спонтанным дермографизмом. При синкопальной или церебральной форме отмечаются тошнота, головная боль и головокружение. Объективно фиксируют тахикардию, вялый пульс, низкое АД и полуобморочные или обморочные эпизоды, которые и определяет название такой стенокардии.
Здесь уместно повторить, что атипичная безболевая «стенокардия» при МС и СД2 ассоциируется с высоким риском внезапной смерти вследствие фибрилляции желудочков. Стандартная ЭКГ, фиксируя депрессию или элевацию интервала ST, помогает верифицировать диагноз, однако эта информация недостаточно оперативна, поскольку выявляет уже развившуюся ишемию миокарда, с вытекающими рисками и последствиями. Решить задачу превентивной диагностики ИБС у больных МС и СД2 можно с помощью функциональных методов исследования (например, ЭКГ-мониторированием и велоэргометрией).
Профилактика и превентивное
лечение ишемической болезни
сердца у больных МС и СД 2 типа
Главными достоинствами медицины ХХI века и основой ее прогресса служат высокотехнологичная диагностика и эффективные лекарственные препараты. Между тем есть повод считать эти же качества главными недостатками современной клинической медицины. Бес­прецедентная технологизация и неизбежная полипрагмазия не решили проблему улучшения здоровья людей, зато усугубили проблему ятрогении [16]. Вместе с полипрагмазией остро стал вопрос о неоправданной или неправильной медикаментозной терапии. По данным клинических фармакологов, сегодня в России ошибочно назначается 25% лекарств, в то время как согласно рекомендации ВОЗ допустимым пределом является 9% [17].
Доклады комитета экспертов ВОЗ по сахарному диабету, декларации и инициативы национальных диабетических ассоциаций [1,3,5] определяют и периодически актуализируют главные направления профилактики и лечения сахарного диабета и его осложнений. Эти усилия заметно уменьшили частоту и тяжесть диабетических осложнений, но полностью проблему не решили. Сердечно–сосудистая патология остается главной причиной инвалидности и преждевременной смерти диабетиков, в особенности при СД2. Более того, с увеличением продолжительности жизни больных диабетом эта статистика продолжает ухудшаться. Традиционный подход, т.е. лечение возникших осложнений, недостаточно эффективен. Очевидно, что в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями нужна упреждающая стратегия, имея в виду устранение главных факторов риска и ведущих патогенов [18].
Основу превентивной стратегии составляет здоровый образ жизни, включающий рациональное питание, борьбу с избытком веса и гиподинамией, отказ от курения. Эксперты ВОЗ напоминают: «Здоровье и лечение с помощью официальной медицины стоят очень дорого и неэффективны. Гораздо дешевле и полезнее профилактика и саногенез, связанные с улучшением питания, быта и отдыха» [5]. Нужно ограничить употребление животных жиров и белков – донаторов холестерина и гомоцистеина, исключить рафинированные и легкоусваиваемые углеводы, источниками которых являются наиболее популярные фрукты и овощи, проводить самоконтроль за весом и энергопотреблением. Суб­кало­рийная диета и повышение физической активности должны стать жизненным стереотипом для всех лиц с ИМТ>25 кг/м2. При выраженном ожирении эти меры обычно недостаточны, поэтому диету дополняют на­зна­чением орлистата, акарбозы и др. Аноректик субитрамин, способный вызвать или усугубить АГ, ИБС и кардиоаритмию [19], при МС и СД2, очевидно, противопоказан.
С учетом ИР и гиперинсулинемии, лекарствами первого выбора при МС и СД2 являются «сенситайзеры» инсулина. Прежде всего это бигуаниды, точнее, метформин. Более эффективны глитазоны, но с ними связывают анемию, гепатотоксичность и риск недостаточности кровообращения [17]. Перспективна комбинация сенситайзеров с инкретиномиметиком эксенатидом [5], хотя отечественного опыта на этот счет мало.
Важнейший аспект профилактики и лечения сердечно–сосудистых осложнений МС и СД – устранение нарушений липидного обмена. Известно множество антигиперлипидемических средств. Фибраты и статины, ингибирующие биосинтез липидов и их транспорт. Про­бу­кол, эзетимиб и бигуаниды, тормозящие всасывание липидов в кишечнике и синтез холестерина. Липостабил и другие дериваты полиненасыщенных жирных кислот, усиливающие метаболизм циркулирующих липидов. Холестирамин и холестипол с «липохелатизирующим» эффектом. Витамины – ниацин, токоферол, группы В и К, аскорутин – ингибирующие внутриклеточные липазы, стимулирующие клиренс липидов, повышающие атерогенную устойчивость сосудов. Препараты a–липоевой кислоты и мононенасыщенных (омега–3, омега–6) жирных кислот, улучшающие липидный профиль, состояние сосудистой стенки, функцию печени. Фито­пре­параты – линетол, полиспонин, ламинария, гарциния, бетаситостерин, чеснок и ряд других с комплексным гиполипидемическим действием. С учетом особенностей липидного профиля при МС и СД2 наиболее целесообразно назначение статинов, препаратов a–липоевой и мононенасыщенных жирных кислот, витаминов (исключая никотиновую кислоту).
По этой же причине для лечения АГ у диабетиков препаратами выбора считаются ингибиторы АПФ, так как наряду с гипотензивным эффектом они уменьшают ремоделирующее влияние диабета на сосуды и миокард, а также оказывают антиоксидантное и нефропротективное действие [1,3,4].
Поскольку при МС и СД2 имеется центральная и периферическая (в том числе почечная) гиперсимпатикотония, некоторые авторы для контроля АГ отдают предпочтение блокаторам АГ–II–рецепторов, которые не только снижают симпатикотонию, но и блокируют активность ренальной РАС, тормозят активность общей РААС [20].
С этих же позиций окончательно сняты опасения по поводу применения b–адреноблокаторов у диабетиков. Убедительно доказана эффективность кардиоселективных b–адреноблокаторов для профилактики аритмий и острой сердечной недостаточности именно у больных СД2 [14,21].
Современные кардиофармакологи большое значение придают цитопротекторам, способным улучшать метаболизм и регенераторные свойства кардиомиоцитов. Здесь предпочтение отдают триметазидину и милдронату [21,22].
Клинический опыт и анализ тематической литературы свидетельствует о том, что вопросы профилактики и лечения сердечно–сосудистых осложнений МС и СД2 по–прежнему актуальны в теоретическом и практическом аспектах. Очевидно, что только превентивная ди­агностика и комплексный подход, сочетающий не медикаментозные методы профилактики и рациональную фармакотерапию, позволяет рассчитывать на успех.

Литература
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахар–ным диабетом. (ред. И.И.Дедов, М.В.Шестакова)./ М: Медицина.–2007.–112 с.
2. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца (пер. с анг.). Ред. V. Fuster et al. // М: Медицина. – 2004. –Т.1–2.
3. Балаболкин М.И. Диабетология // М : Медицина. – 2000. – 521 с.
4. Колуэлл Дж. Сахарный диабет. Новое в профилактике и лечении. (пер. с анг. ). М: Бином. – 2007. – 288 с.
5. Эндокринология. Национальное руководство. ( ред. И.И. Дедов и др.). / М. ГЭОТАР–М: – 2008. – 1064 с.
6. Алмазова И.И. Дислипидемии и их коррекция у больных стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва. – 2007. – 24 с.
7. Бышевский А.Ш., Умутбаева М.К., Алборов Р.Г. Связь гемостаза с перекисным окислением липидов.// М. Мед.книга: – 2003. – 96 с.
8. Алина Асел Разак кызы. Роль нарушений метаболизма гомоцистеина в развитии ИБС при сахарном диабете 2 типа: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Новосибирск.– 2007. – 21 с.
9. Воробьев С.А. Клинико–функциональные особенности формирования эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертонией и сахар–ным диабетом: Автореф. дисс. д.м.н. Ростов н/Д:.– 2006. – 41 с.
10. Cefalu W. Insulin Resistance. // In “Medical management of diabetes mellitus” by J. Leahy et al. (eds). Marsel Dekker Inc.–NY, Basel: – 2000.– P. 57–75.
11. Киякбаев Г.К. Шелепин А.А. Эндокринология для кардиолога. / М. РУДН: – 2005. – 131 с.
12. Ghosh S. Watanabe R. Hauser E, et al. The Finland–United States investigation on non–insulin–dependent diabetes mellitus genetics (FUSION) Study. I. An autosomal genome scan for genes that predispose to type 2 diabetes // Amer. J. Hum. Genet. – 2000. – Vol. 65. – № 5. – P. 1174–1185.
13. Крыжановский Г.Н. Современная патофизиология как эксперимен–тальная фундаментальная и интегративная медико–биологическая наука. // Вестик РАМН. – 1999. – № 5. – С. 60–62.
14. Джанашия П.Х. Мирина Е.Ю. Сахарный диабет в практике врача–тера–певта. / М: – 2007. – 60 с.
15. Заславская Р.М. Тулемисов Е.У. Смирнова А.В. Айтмагамбетова Б.А. Сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом. / М: Медпрактика–М. – 2006. – 219 с.
16. Зильбер А.П. Этюды критической медицины. / М. Медпресс–Информ: –2006. – 568 с.
17. Руководство по рациональному использованию лекарственных средств (формуляр). (Ред Чучалин А.Г. и др. / М: ГЭОТАР – Медиа: – 2006. – 729 с.
18. Оганов Р.Т., Погосова Г.В.,Современные стратегии профилактики и лечения сердечно–сосудистых заболеваний. // Кардиология.–2007.–№7.–С.4–9.
19. Бессен Д., Кушнер Р. Избыточный вес и ожирение. (пер. с анг.). / М: Бином. –2006. –239 с.
20. Дедов И.И., Александров А.А. Сахарный диабет и антагонисты АТ1–рецепторов: в поисках золотого ключика. // РМЖ.– 2005. – № 11. – С. 726–731.
21. Трубников Г.А. Уклистая Е.А. Современное лечение стенокардии. / Астрахань. –2006. –83 с.
22. Лещинский Л.А. Максимов Н.И. Мультановский Б.Л. Корректоры метаболизма в кардиологии. / Ижевск. –2007. –176 с.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak