Подходы к терапии пожилых пациентов с сахарным диабетом 2–го типа, преимущества ингибитора ДПП–4 вилдаглиптина и клинические аспекты его применения

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 22.06.2011 стр. 853
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Аметов А.С., Карпова Е.В. Подходы к терапии пожилых пациентов с сахарным диабетом 2–го типа, преимущества ингибитора ДПП–4 вилдаглиптина и клинические аспекты его применения // РМЖ. 2011. №13. С. 853

В настоящее время в мире сахарным диабетом (СД) болеют минимум 285 млн человек, и к 2030 г. эта цифра, вероятно, составит более 438 млн [1]. Важно отметить, что в десятку стран, в которых наибольшее число людей страдают СД, помимо Индии, Китая, США, Индонезии, Японии, Пакистана, Бразилии, Италии, Бангладеша, в настоящее время входит и Россия [2]. По данным Государственного регистра больных СД на 1 января 2010 г., в России насчитывается более 3,1 млн пациентов с СД, из которых 2 822 634 – с СД 2–го типа. Однако данные контрольно–эпидемиологических исследований ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий в рамках федеральной программы «Сахарный диабет» показали, что реальная распространненость заболевания составляет около 9 млн человек. Известно, что наибольшее количество пациентов с наиболее распространенным типом СД (2–й тип) составляют люди пожилого возраста (рис. 1). По данным эпидемиологических исследований ФГУ ЭНЦ, распространенность СД 2–го типа увеличивается с возрастом и составляет 8% у лиц старше 60 лет [1].

Не вызывает сомнений, что речь идет о тяжелом и прогрессирующем заболевании, связанном с развитием как микрососудистых, так и макрососудистых осложнений диабета. Достаточно тревожным является тот факт, что СД 2–го типа занимает 3–е место среди непосредственных причин смерти после сердечно–сосудистых и онкологических заболеваний, которые также наиболее часто встречаются у людей среднего и старшего возраста. По статистическим данным, каждые 6–7 пациентов из 10 погибают от макроангиопатических осложнений диабета. Причем наряду с распространенностью СД нарастают и социально–экономические потери, связанные с развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений.
Однако хорошо известно, что лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности у пациентов с СД 2–го типа занимают все же именно макрососудистые осложнения [3]. Так, риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) при СД 2–го типа возрастает в 2–5 раз, а риск развития мозговых инсультов – в 3–4 раза, смертность от ИБС, по данным разных источников, – в 3–6 раз, а от цереброваскулярных заболеваний в 2–3 раза превышает аналогичные показатели в общей популяции [4]. Помимо этого, при СД 2–го типа имеет место и высокая распространенность микрососудистых осложнений. Риск развития терминальной нефропатии с хронической почечной недостаточностью (ХПН) при СД возрастает в 15–20 раз, потери зрения вследствие пролиферативной ретинопатии – в 10–25 раз, гангрены – в 15 раз [5–7].
Развитие осложнений связывают в первую очередь с хронической гипергликемией, что было убедительно доказано в ходе длительных крупномасштабных исследований, в том числе UKPDS (United Kingdom Pro­spec­tive Diabetes Study). Очевидно, что единственным способом предотвратить или отсрочить развитие грозных осложнений СД является ранняя диагностика заболевания и строгий самоконтроль с поддержанием показателей уровней глюкозы крови, максимально приближенных к физиологическим, без повышения риска гипогликемии и без ущерба для качества жизни пациентов. Поэтому ученые во всем мире занимаются поиском новых лекарственных средств для более эффективного и безопасного управления этим заболеванием.
Известно, что СД является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате комбинации врожденных и приобретенных факторов. В настоящее время наличие генетической основы для развития этого заболевания не вызывает никаких сомнений. Риск развития СД 2–го типа возрастает от 2 до 6 раз при наличии диабета у родителей или ближайших родственников. Однако генетика этого заболевания достаточно сложна и, очевидно, речь идет о комбинированном расстройстве.
Необходимо отметить, что у большинства пациентов с СД 2–го типа и наличием гипергликемии отмечаются:
– инсулинорезистентность;
– нарушенная секреция инсулина;
– повышение продукции глюкозы печенью;
– изменения секреции и действия инкретинов.
Данные патологические процессы усугубляются с возрастом. Как правило, инсулинорезистентность прогрессирует, соответственно, снижается захват глюкозы периферическими тканями, что может зависеть от степени генетического вклада и/или приобретенных состояний, таких как ожирение, малоподвижный образ жизни и старение. Лица старшего возраста обычно предпочитают, в силу тех или иных причин, калорийную пищу с избыточным содержанием насыщенных жиров и легко усваиваемых углеводов. Многим приходится принимать множество различных препаратов по поводу сопутствующих заболеваний, которые негативно влияют на углеводный обмен. Также сопутствующие заболевания ограничивают пожилых людей в физической активности, что в совокупности с рядом других факторов (такими как гормональный дисбаланс, гликозилирование белков, снижение запасов витаминов и развитие анемии и др.) приводит к существенному снижению мышечной массы [1].
Наиболее значительные изменения отмечаются в плане снижения функции β–клеток и нарушения секреторной способности инсулина. Известно, что секреция инсулина у человека, в зависимости от физиологического смысла, делится на 3 типа:
• базальная секреция;
• пульсовая секреция;
• двухфазная секреция.
Базальная секреция в физиологических условиях выполняет роль фундамента, имеющего место даже в отсутствие экзогенных стимулов в течение 24 ч с периодичностью 80–150 мин. Она контролирует различные механизмы действия инсулина в плане гомеостаза глюкозы, обеспечивает баланс между скоростью продукции глюкозы печенью и периферическим захватом глюкозы глюкозозависимыми тканями в течение ночи и длительного периода между приемами пищи, а также удерживает продукцию глюкозы печенью в состоянии равновесия с базальной утилизацией глюкозы головным мозгом и другими тканями.
Пульсовая секреция инсулина занимает от 8 до 14 мин., четко коррелируя с колебаниями уровней С–пептида. Интерес представляют данные о том, что при определении совпадений пиков секреции инсулина с пиками глюкозы у здоровых лиц они совпадали в 80–85% случаев, а у больных СД 2–го типа только в 46% случаев [8].
Известно, что в ответ на внутривенное введение глюкозы секреция инсулина происходит в 2 фазы: первая длится в среднем в течение 10 мин., характеризуется наличием острых пиков; вторая длится в среднем 60–120 мин., характеризуется постепенным повышением выделения инсулина. Следует отметить, что первая фаза необходима для эффективного контроля за постпрандиальной гликемией.
Важно отметить, что у людей пожилого возраста без наличия избыточного веса происходит снижение первой фазы секреции инсулина. Существуют убедительные данные, что у людей после 50 лет каждое десятилетие происходит повышение уровня постпрандиальной гликемии на 0,5 ммоль/л.
В многочисленных исследованиях показано, что с возрастом продукция глюкозы печенью существенно не меняется; также не изменяется влияние инсулина на продукцию глюкозы печенью [1].
В последние годы большой научно–практический интерес вызывает изучение роли гормонов желудочно–кишечного тракта в регуляции секреции инсулина, а следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека, так как регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной мультигормональной системой, включающей гормоны не только поджелудочной железы, но и гормоны–инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи [9]. Доказано, что после приема глюкозы внутрь наблюдается более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с тем, которое происходит после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня гликемии. Этот эффект назван «эффектом инкретина» и свидетельствует о большой значимости сигналов желудочно–кишечного тракта в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы. В настоящее время существует мнение, что постпрандиальная секреция инсулина примерно на 70% обусловлена потенцирующим эффектом инкретинов, продуцируемых эндокриноподобными клетками желудочно–кишечного тракта [10]. У лиц пожилого возраста инкретиновая секреция остается в пределах нормальных значений. Однако стало известно, что с возрастом наблюдается значительное снижение чувствительности β–клеток поджелудочной железы к действию инкретинов.
Учитывая все изменения регуляции углеводного обмена, происходящие с возрастом, становится понятна тенденция к увеличению заболеваемости СД 2–го типа у пожилых лиц. Лечение пожилых пациентов нередко вызывает определенные сложности. Следует отметить, что в настоящее время необходимо применять индивидуальный подход к выбору целей терапии СД 2–го типа, особенно у лиц старшей возрастной группы. Доказано, что сердечно–сосудистые осложнения и смертность чаще встречаются у пациентов с нередкими эпизодами гипогликемии. Поэтому совет экспертов Российской ассоциации эндокринологов рекомендует при выборе цели терапии учитывать возраст пациента с СД 2–го типа или «ожидаемую продолжительность жизни» (рис. 2), а также наличие тяжелых осложнений заболевания, риск развития тяжелой гипогликемии. По данным исследования VADT, перенесенная тяжелая гипогликемия в 4 раза повышает риск сердечно–сосудистой смертности и по значимости превосходит другие факторы риска [11]. Следует отметить, что у пожилых пациентов более низкий порог гипогликемии, поэтому время для самостоятельного купирования эпизода гипогликемии ограничено, а следовательно, увеличиваются риски тяжелой нейрогликопении, после которой могут возникнуть транзиторные ишемические атаки и транзиторная гемиплегия [12]. Помимо этого представляют особый интерес данные, что риск переломов шейки бедра достоверно выше у больных с регулярными гипогликемиями, что в первую очередь связано с частыми падениями во время эпизодов резкого снижения уровня сахара крови [1].
В последнее десятилетие благодаря фундаментальным и клиническим исследованиям развилось новое и перспективное направление в лечении СД 2–го типа, основанное на использовании эффекта инкретинов. Поскольку период полужизни ГПП–1 очень короткий, в клинической практике его невозможно использовать в качестве натурального препарата. В связи с этим было предложено ингибирование фермента ДПП–4, разрушающего естественные инкретины организма. Основ­ным преимуществом сахароснижающей терапии, основанной на инкретиновом эффекте, является низкий риск развития гипогликемии, что наиболее значимо у пожилых пациентов, а также нейтральное влияние на массу тела.
Одними из представителей являются препараты Галвус (вилдаглиптин) и ГалвусМет (вилдаглиптин + метформин). Комбинированная форма лекарства особенно удобна у лиц старшей возрастной группы, поскольку позволяет снизить количество принимаемых препаратов и достичь лучшей приверженности терапии. Препа­ра­ты Галвус и ГалвусМет досконально изучены в международной клинической практике, так как исследования по их оценке начались более 6 лет назад.
Данные международных исследований доказали, что терапия препаратами Галвус и ГалвусМет является высокоэффективной и безопасной. Она обеспечивает достижение целей гликемического контроля без осложнений и побочных эффектов. В Европе вилдаглиптин – единственный ингибитор ДПП–4, не имеющий ог­раничения в терапии очень пожилых пациентов. Галвус можно комбинировать с любым сахаро­снижающим препаратом, в том числе и с инсулином [13].
Данные клинических исследований доказали и продемонстрировали возможность назначения препаратов Галвус и ГалвусМет на всех этапах терапии диабета, в том числе и на старте терапии после установления диагноза.
В 2011 г. опубликованы данные 24–недельного исследования, в котором изучалась терапия вилдаглиптином у пациентов с СД 2–го типа старше 75 лет. В группе пациентов старше 75 лет, принимавших вилдаглиптин в монотерапии, отмечалось значимое снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) в среднем на 0,9% по сравнению с более молодыми пациентами без увеличения риска развития гипогликемии и на 1,1% при приеме вилдаглиптина в комбинации с другими сахароснижающими препаратами (рис. 3) [14].
Помимо этого изучалась эффективность терапии при высоких значениях уровня HbA1c. У пациентов с показателем HbA1c более 8,0% снижение уровня гликемии происходит более значимо во всех возрастных категориях (рис. 4).
V. Fonseca и соавт. в одной из своих научных работ (2006) изучали эффективность добавления вилдаглиптина (50 мг/сут.) к инсулину (средняя суточная доза составляла 82 ед.) у 256 больных с неудовлетворительными показателями углеводного обмена (исходно уровень HbA1с в среднем составлял 8,4%) в течение 24 нед. На протяжении периода исследования режим инсулинотерапии у пациентов не менялся. К концу наблюдения значения уровня HbA1с в основной группе снизились на 0,5%, в группе контроля (инсулин в сочетании с плацебо) – всего на 0,2%. Интересно отметить, что у больных в возрасте от 65 лет и старше комбинация инсулина с вилдаглиптином способствовала уменьшению уровня HbA1с на 0,7%, в то время как в контрольной группе статистически значимой разницы по возрасту не отмечено (рис. 5).
Также необходимо отметить, что эпизоды гипогликемии регистрировались существенно реже в основной группе, что, вероятно, обусловлено повышением чувствительности α–клеток поджелудочной железы к глюкозе (рис. 6) [15].
Таким образом, появление ингибиторов ДПП–4 (в частности вилдаглиптина) существенно облегчает задачу эффективного и безопасного управления СД 2–го типа у пациентов старшей возрастной группы. Ингибито­ры ДПП–4 не вызывают развитие гипогликемий, не обладают кардио–, гепато– и нефротоксичностью, хорошо переносятся (отсутствие нежелательных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта), не влияют на массу тела, а также удобны в применении (1 или 2 раза/сут. в зависимости от клинической ситуации).

Рис. 1. Распространенность сахарного диабета 2–го типа в различных возрастных категориях
Рис. 2. Индивидуальный подход к выбору цели терапии при СД
Рис. 3. Результаты терапии вилдаглиптином у пациентов старшей возрастной группы
Рис. 4. Результаты терапии вилдаглиптином у пациентов старшей возрастной группы при изначально высоком уровне гликированного гемоглобина
Рис. 5. Эффективность комбинированной терапии вилдаглиптина и инсулина
Рис. 6. Риск развития гипогликемии на фоне комбинированной терапии вилдаглиптином и инсулином

Литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет в пожилом возрасте: диагностика, клиника, лечение. Практическое руководство для врачей. Москва. –2011.
2. Garcia–Caballero M., Tinahones F.J., Cohen R.V. Diabetes surgery – 2010 – Р. 140–141.
3. Niskanen L, Turpeinen A, Penttila I, Uusitupa MI. Hyperglycemia and compositional lipoprotein abnormalities as predictors of cardiovascular mortality in type 2 diabetes: a 15–year follow–up from the time of diagnosis. Diabetes Care 1998; 21 (11):1861–1869.
4. Stratton JM, Adler AI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective, observational study. BMJ.2000; 321:405–412.
5. Stratton JM, Adler AI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective, observational study. BMJ.2000; 321:405–412.
6. Дедов И.И. Шестакова М.В. Сахарный диабет. М., Универсум Паблишинг, 2003г., с. 231–242;244–256;263–267, 282–289.
7. Дедов И.И. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М., Универсум Паблишинг, 2000г., с.239.
8. Аметов А.С. Физиология метаболизма глюкозы.//А.С.Аметов, Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения, 2011, стр.21–51.
9. А.С. Аметов. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов. РМЖ – 2006 – т.14 – №26 – С.1867–1872.
10. А.С.Аметов, Е.В.Карпова. Инкретиномиметики – новый этап в лечении сахарного диабета 2–го типа, РМЖ, ТОМ 18, №23 (387), 2010, стр. 1410–1415.
11. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Петунина Н.А., Сухарева О.Ю. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа».//Сахарный диабет. –2011.–№1.–С.98–108.
12. А.С. Аметов, Е.В. Иванова. Гипогликемия.//А.С.Аметов, Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения, 2011, стр.115–143.
13. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995–2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 1414–1431.
14. Schweizer A., Dejager S., Foley J.E., Shao Q., Kothny W. Clinical experience with vildagliptin in the management of type 2 diabetes in a patient population ≥ 75 years: a pooled analysis from a database of clinical trials. Diabetes, Obesity and Metabolism 13(1):55–64, 2011.
15. Fonseca V., Dejager S., Albrecht S. et al. Vildagliptin as add–on to insulin in patients with type 2 diabetes (T2DM). Diabetes 2006; 55(suppl 1):A111.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak