Гипергликемия – это не только неотъемлемый метаболический признак заболевания, но и главное нарушение, против которого направлено лечение СД 2 [4,15,16]. Оптимальный контроль гликемии является признанным подходом к предупреждению или замедлению развития осложнений СД 2 [10,25,26]; однако в настоящее время остаются нерешенными многие проблемы, в первую очередь связанные с достижением целевого метаболического контроля [4,20,23].
Достижение и длительное поддержание гликемического контроля по–прежнему остается нелегкой задачей, несмотря на доступность большого количества сахароснижающих препаратов. Неинсулиновые сахароснижающие средства включают несколько основных групп: препараты сульфонилмочевины (ПСМ), бигуаниды, тиазолидиндионы, ингибиторы α–глюкозидазы, инкретиномиметики, ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа с различным сахароснижающим потенциалом [1,20,23]. Не секрет, что на старте фармакотерапии многие препараты способны снижать НвА1с. Однако монотерапия одним из лекарственных средств дает положительные результаты непродолжительное время, и со временем получить терапевтический эффект становится более затруднительным [16,20,24]. При манифестации СД 2 секреция инсулина в среднем снижается на 50%, а чувствительность тканей к инсулину – на 70% [21]. Именно этот период заболевания представляется наиболее значимым для предотвращения дальнейшей потери инсулиносекреторного потенциала β–клеток. В дальнейшем функция β–клеток ухудшается примерно со скоростью 4–5% в год от момента установления диагноза. Увеличение сахароснижающей активности достигается через воздействие на различные патогенетические механизмы СД 2. Исходя из прогрессирующего характера заболевания, многие пациенты с СД 2 нуждаются в комбинированной сахароснижающей терапии после установления диагноза, так, через 3 года эта цифра составляет 45%, а спустя 9 лет достигает уже 75% (рис. 1) [24]. Кроме прочего, воздействие на различные патофизиологические нарушения дает больший сахароснижающий потенциал: согласно результатам исследований, снижение НвА1с может достигать 1,7% (рис. 2) [4,16].
Одним из наиболее перспективных направлений комбинированной фармакотерапии является применение фиксированных комбинаций (ФК) [3,4,19]. Во–первых, спектр действия в этом случае охватывает различные патофизиологические механизмы СД 2 и происходит взаимное потенцирование эффектов компонентов препарата. Во–вторых, использование составляющих в более низких суточных дозах обусловливает уменьшение частоты нежелательных эффектов. Среди важных преимуществ данного подхода следует отметить и потенциальное улучшение приверженности к лечению. Несоблюдение рекомендаций врача пациентом является одним из основных препятствий для успешного лечения любого хронического заболевания, в том числе и СД 2 [5,19]. Одновременный прием нескольких препаратов все шире признается как препятствие к эффективному лечению: только около трети больных СД 2 в достаточной степени соблюдают рекомендованную терапию [9,13]. Следовательно, упрощение схемы фармакотерапии, простота назначения и процесса титрования дозы препарата для пациента и врача представляет одну из эффективных стратегий лечения заболевания, поскольку сокращает возможность отклонений от режима приема и соблюдения конкретных дозировок лекарственных средств. Последний момент приобретает особое значение для пациентов пожилого возраста, которые характеризуются исходно худшей приверженностью к лечению, а также необходимостью приема большого количества лекарственных средств, применяемых по другим показаниям.
В клинической практике применяются комбинации из препаратов разных групп, среди них наиболее изученным и широко применяемым вариантом остается комбинация препарата сульфонилмочевины (ПСМ) и метформина [2,8,18].
Среди ФК лекарственных средств, применяемых при лечении СД 2, особое внимание обращает на себя препарат Глюкованс [3,22]. В настоящее время в России представлены две его лекарственные формы, содержащие в 1 таблетке глибенкламид и метформин в дозах 2,5 мг + 500 мг или 5 мг + 500 мг. При применении препарата Глюкованс реализуется основной смысл комбинированной терапии, а именно: увеличение сахароснижающей активности достигается за счет воздействия составляющими компонентами на разные звенья патогенеза СД 2, что значительно повышает результативность лечения и приверженность пациентов с СД 2 [18,22].
Следует напомнить, что глибенкламид, входящий в состав Глюкованса – единственный ПСМ, лечение которым, согласно UKPDS 33, доказанно снижает риск развития хронических осложнений СД 2 и улучшает прогноз пациентов [25].
Среди известных ПСМ глибенкламид обладает наиболее выраженным сахароснижающим эффектом, поскольку характеризуется максимальным сродством к АТФ–зависимым K+–каналам β–клеток [4,8]. Нельзя не отметить, что высокий сахароснижающий потенциал препарата объясняется особенностями химической структуры – наличие не только сульфонилмочевинной, но и бензамидной группировки. Взаимодействуя с двумя связывающими местами рецепторов β–клеток, глибенкламид наиболее быстро способствует закрытию АТФ–зависимых К+–каналов, стимулирует деполяризацию мембраны, повышение внутриклеточного Са2+ и, следовательно, секрецию эндогенного инсулина, особенно в присутствие глюкозы. Периферическое (экстрапанкреатическое) действие, по–видимому, вторично и обусловлено повышением инсулинемии и снижением глюкозотоксичности, что вызывает угнетение гепатической продукции глюкозы и улучшение утилизации периферическими тканями; собственные экстрапанкреатические эффекты убедительно не доказаны [16,20].
С клинических позиций важно, что Глюкованс – это единственный комбинированный препарат, имеющий микронизированную форму глибенкламида [18]. Среди ее достоинств следует отметить быструю абсорбцию (полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин. после растворения) и, соответственно, полную биодоступность (100%). Терапевтическая концентрация препарата в крови достигается быстро, в течение 15–30 мин., пик его концентрации в плазме достигается примерно за 4 ч. Следовательно, включение в состав Глюкованса микронизированной формы глибенкламида с уникальной системой доставки его частиц разного размера, обладающей высокой биодоступностью и способствующей более быстрому поступлению глибенкламида в кровоток, позволяет при меньших дозах лекарственного средства получать хороший сахароснижающий эффект и снизить риск гипогликемии.
Интенсивный контроль гликемии с помощью оригинального метформина, входящего в состав Глюкованса, уменьшает показатели общей смертности больных, а также смертности, связанной с СД и инфарктом миокарда [10]. Основным механизмом действия метформина является снижение гепатической продукции глюкозы. Известно, что у больных СД 2 гипергликемия натощак обусловлена троекратным повышением скорости глюконеогенеза [6]. Метформин подавляет процессы глюконеогенеза и в меньшей степени гликогенолиза, что в итоге обеспечивает нормализацию показателей гликемии натощак (снижение на 3,30–3,90 ммоль/л). В первую очередь это происходит вследствие торможения поступления субстратов глюконеогенеза (лактат, пируват, глицерол, некоторые аминокислоты) в гепатоциты, а также ингибирования ключевых ферментов этого прицесса – пируваткарбоксилазы, фруктозо–1,6–бифосфатазы и глюкозо–6–фосфатазы. Снижение базальной скорости выработки глюкозы в печени тесно коррелирует с уменьшением уровня гликемии натощак. Избыточная продукция глюкозы печенью вместе с нарушенным секреторным ответом β–клеток при СД 2 вносит существенный вклад и в подъем постпрандиальной гликемии. Подавление метформином эндогенной продукции глюкозы в постпрандиальный период необходимо для препятствия избыточному росту гликемии после приема пищи [12,16,17].
Повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина под влиянием метформина реализуется посредством ряда известных клеточных механизмов. Со стороны рецепторов инсулина наблюдается повышение их числа и аффинности, происходит стимуляция тирозинкиназной активности рецепторов, а также стимуляция экспрессии и активности транспортеров глюкозы, их транслокация из внутриклеточного пула на клеточную мембрану [6,12]. Важно подчеркнуть, что при приеме метформина снижается содержание инсулина в сыворотке у больных СД 2, что отражает нормальную компенсаторную реакцию β–клеток поджелудочной железы на увеличение чувствительности тканей к инсулину. Замедляя скорость всасывания углеводов в желудочно–кишечном тракте, а также снижая аппетит, метформин способствует уменьшению постпрандиальной гликемии [17]. Кроме того, препарат значительно повышает утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливая здесь анаэробный гликолиз как в состоянии насыщения, так и натощак. Поэтому интестинальные эффекты метформина вносят существенный вклад в предотвращение постпрандиальных пиков гликемии, ассоциированных с риском преждевременной смертности от сердечно–сосудистых заболеваний [6].
Повышая печеночную и периферическую чувствительность к инсулину, метформин напрямую не влияет на секрецию гормона [12]. Вместе с тем, не оказывая прямых эффектов на β–клетки, метформин опосредованно улучшает секрецию инсулина, снижая глюкозотоксичность и липотоксичность, и способствует сохранению функционального потенциала β–клеток. Важно отметить, что риск развития гипогликемии на фоне терапии метформином практически отсутствует, поскольку он не стимулирует продукцию инсулина β–клетками [4,23].
Наряду с этим метформин имеет ряд других метаболических эффектов, включая и влияние на жировой обмен. Повышенная концентрация свободных жирных кислот (СЖК) определяется у большинства больных СД 2; метформин обладает способностью снижать на 10–17% продукцию СЖК и на 10–30% их окисление [6,12]. Иначе говоря, первичный антигипергликемический эффект метформина связан также с воздействием на липотоксичность.
Следует отметить, что биодоступность Глюкованса идентична свободной комбинации обоих компонентов. При этом фармакокинетика метформина неизменна, и, как было отмечено выше, лишь пик концентрации глибенкламида наступает раньше, что, по сути, является важным преимуществом препарата [18]. Данная лекарственная комбинация имеет достаточную доказательную базу благодаря результатам многоцентровых рандомизированных исследований, в которых Глюкованс сравнивали с монотерапией метформином и глибенкламидом [3,11,14,22].
Глюкованс принимают во время еды. Обычно начальная доза составляет 1 таблетку препарата Глюкованс 2,5 мг + 500 мг или 5 мг + 500 мг 1 раз в сутки. Во избежание гипогликемии она не должна превышать дневную дозу глибенкламида (или эквивалентную дозу другого ранее принимаемого ПСМ) или метформина, если они применялись в качестве терапии первой линии. Рекомендуется увеличивать дозу не более чем на 5 мг глибенкламида + 500 мг метформина в сутки каждые 2 или более недель для достижения адекватного контроля содержания глюкозы в крови. В случае замены предшествующей свободной комбинации метформина и глибенкламида начальная доза не должна превышать дневную дозу глибенкламида (или эквивалентную дозу другого ПСМ) и метформина, принимаемых пациентом ранее. Каждые 2 или более недель после начала лечения дозу препарата корректируют в зависимости от уровня гликемии. Оптимальным режимом считается прием препарата 2 раза в сутки (утром и вечером) во время еды. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки препарата Глюкованс 5 мг + 500 мг или 6 таблеток препарата Глюкованс 2,5 мг + 500 мг.
Приведем основные клинические ситуации, когда для назначения оптимальна фиксированная комбинация ПСМ и метформина (Глюкованс). В первую очередь, комбинированная терапия показана всем больным, у которых при постановке диагноза СД 2 исходный уровень HbA1c составляет 7,6–9,0%. Это пациенты с СД 2, не достигающие индивидуальных целевых показателей на монотерапии метформином или ПСМ. Возможна и следующая клиническая ситуация – пациенты, получавшие комбинированную терапию ПСМ/метформин в начальных или средних терапевтических дозах при неэффективном гликемическом контроле.
Противопоказания к назначению метформина и глибенкламида являются также противопоказаниями для назначения Глюкованса®: СД 1 типа, нарушения функций почек (СКФ<60 мл/мин.), заболевания крови, состояния гипоксии любой природы, а также злоупотребление алкоголем [5,7,19]. Следует воздержаться от назначения препарата в период беременности и лактации. Применение препарата следует прекратить до проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (не менее чем за 48 ч до и после манипуляции), а также плановых операций под общим наркозом.
Подводя итоги, следует отметить, что СД 2 представляет серьезную проблему для здоровья населения России. Все еще необходимы значительные усилия для повышения эффективности гликемического контроля у пациентов с СД 2 с целью снижения риска развития и прогрессирования сосудистых осложнений. В реальной клинической практике терапия Глюковансом может рассматриваться как направленная на повышение эффективности и безопасности, а также приверженности пациентов к проводимому лечению.
Литература
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, 5–й выпуск / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. – М., 2011.
2. Azoulay A., Schneider–Lindner V., Dell'Aniell S. Combination therapy with sulfonylureas and metformin and the prevention of death in type 2 diabetes: a nested case–control study // Pharmacoepidemiol. drug safety. – 2010. – Vol. 19(4). – P. 335–342.
3. Blonde L., Rosenstock J., Mooradian A.D. et al. Glyburide/metformin combination product is safe and efficacious in patients with type 2 diabetes failing sulphonylurea therapy // Diabetes Obes. Metab. – 2002. – Vol. 4(6). – P. 368–375.
4. Bolen S., Feldman L., Vassy J. et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus // Ann. Intern. Med. – 2007. – Vol. 147(6). – P. 386–399.
5. Cheong C., Barner J.C., Lawson K.A., Johnsrud M.T. Patient adherence and reimbursement amount for antidiabetic fixed–dose combination products compared with dual therapy among Texas Medicaid recipients // Clinical Therapeutics. – 2008. – Vol. 10. – P. 1893–1907.
6. Davidson M.B., Peters A.L. An overview of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus // Am. J. Med. – 1997. – Vol. 102. – P. 99–110.
7. DeFronzo R.A., Goodman A.M. and the Multicenter Metformin Study Group. Efficacy of metformin in patients with non–insulin–dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333. – P. 541.
8. Del Prato S., Pulizzi N. The place of sulfonylureas in the therapy for type 2 diabetes mellitus // Metab. Clin. and Experim. – 2006. – Vol. 55 (Suppl 1). – S20–27.
9. Donnan P.T., Macdonald T.M., Morris A.D. Adherence to prescribed oral hypoglycaemic medication in population of patients with type 2 diabetes: a retrospective cohort study // Diabet. Med. – 2002. – Vol. 19. – P. 279–284.
10. Effect of intensive blood–glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 854.
11. Garber A., Larsen J., Schneider S.H. et al. Simultaneous glyburide/metformin therapy is superior to component monotherapy as an initial pharmacologic treatment for type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. – 2002. – Vol. 4. – P. 201–208.
12. Golay A. Metformin and body weight // Inter. J. Obes. – 2008. – Vol. 32. – P.61–72.
13. Grant R.W., Devita N.G., Singer D.E., Meigs J.B. Polypharmacy and medication adherence in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26. – P. 1408–1412.
14. Hermann L.S., Schersten B., Bitzen P.O. et al. Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations. A double–blind controlled study // Diabetes Care. – 1994. – Vol. 17. – 1100–1009.
15. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and ß–cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes // Diabetol. – 2003. – Vol. 46(1). – P. 3–19.
16. Kimmel B., Inzucchi E.M. Oral Agents for Type 2 Diabetes. An Update // Clin. Diabetes. – 2005. – Vol. 23(2). – P. 64–76.
17. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R, Metformin: An Update // Ann. Intern. Med. – 2002. – Vol. 137. – P. 25–33.
18. Marre M., Howlett H., Lehert P., Allavoine T. Improved glycaemic control with metformin–glibenclamide combined tablet therapy (Glucovance) in Type 2 diabetic patients inadequately controlled on metformin // Diabet. Med. – 2002. – Vol. 19(8). – P. 673–680.
19. Melikian C., White T.J., Vanderplas A. et al. Adherence to oral antidiabetic therapy in a managed care organization: a comparison of monotherapy, combination therapy, and fixed–dose combination therapy // Clin. Therapeutics. – 2002. – Vol. 24(3). – P. 460–467.
20. Nyenwe E. A., Jerkins T. W., Umpierrez G. E., Ki A. E. Management of type 2 diabetes: evolving strategies for the treatment of patients with type 2 diabetes // Metab. Clin. and Experim. – 2011. – Vol. 60. – P. 1–23.
21. Shim W.S., Kim S.K., Kim H.J. Decremental of postprandial insulin secretion determines the progressive nature of type–2 diabetes // Eur. J. Endocrinol. – 2006. – Vol. 155(4). – P. 615–622.
22. Scheen A.J. Glucovance in type 2 diabetes, a fixed combination of metformin–glibenclamide for the treatment of a bipolar metabolic disease // Rev. Med. Liege. – 2003. – Vol. 58(6). – P. 448–452.
23. Tielmans A., Laloi–Michelin M., Coupaye M. et al. Drug treatment of type 2 diabetes.– 2007. – Vol. 36(2 Pt 2). – P. 269–278.
24. Turner R.C. et al. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: Progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49) // JAMA. – 1999. – Vol. 281(21). – P.2005–2012.
25. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood–glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes. (UKPDS 33) // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 837–853.
26. Wild S., Roglic A., Green R. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for year 2000 and projections for 2030 // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27(5). – P. 1047–1053.
