С 2011 г. ВОЗ приняла решение о возможности использования в качестве диагностического критерия уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Последний представляет собой интегральный показатель, характеризующий состояние углеводного обмена за предшествующие 3 мес. (табл. 1).
СД 2-го типа – наиболее распространенная форма заболевания (на нее приходится порядка 90–95% всех случаев СД), представляющая собой группу гетерогенных нарушений углеводного обмена. В последней этиологической классификации нарушений гликемии (ВОЗ, 1999) указывается, что СД 2-го типа может быть с преимущественной инсулинорезистентностью (ИР) и относительной инсулиновой недостаточностью или с преимущественным нарушением секреции инсулина с ИР или без нее [1, 12].
Помимо быстрого роста заболеваемости острота проблемы СД 2-го типа определяется тяжестью диабетических осложнений, к тому же более чем в половине случаев недуг диагностируется поздно [3, 7, 20]. Поэтому ко времени выявления СД 2-го типа у половины пациентов уже присутствуют различные микро- и макрососудистые осложнения, которые приводят к высокой инвалидизации, ухудшению качества жизни, соматического здоровья и преждевременной смерти. По данным исследования CODE-2 (Cost of Diabetes in Europe – Type 2), различные осложнения имели 59% обследованных, причем у 23% было два, а у 3% – три и более осложнений [23]. Основную угрозу для пациентов с СД 2-го типа представляют макрососудистые осложнения. Известно, что при СД 2-го типа риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в 2–4 раз превышает популяционный, и примерно 2/3 пациентов с СД 2-го типа умирают от кардиоваскулярных осложнений [3, 9, 12]. Атеросклероз при СД 2-го типа носит диффузный характер, его прогрессированию способствует наличие микроангиопатии, окислительного стресса, воспаления, гиперкоагуляции.
Большое значение в развитии СД 2-го типа имеют так называемые факторы риска (ФР). Различают следующие ФР: модифицируемые, путем воздействия на которые можно уменьшить риск развития СД 2-го типа (наличие избыточной массы тела, гиподинамия) и немодифицируемые (возраст, наследственность и др.) [12, 37]. Тучность увеличивает риск развития заболевания в любом возрасте, с ней связано более 80% случаев СД 2–го типа. Среди больных ожирением у 2/3 развивается СД 2-го типа, а около 90% больных СД 2-го типа имеют избыточный вес или ожирение. Помимо избыточного количества жировой ткани риском для развития СД 2-го типа является распределения жира [4]. Степень ИР и заболеваемость СД 2-го типа наиболее выражены у лиц с абдоминальным ожирением. В клинической практике для его диагностики используется измерение окружности талии [37]. О наличие абдоминального ожирения свидетельствует увеличение окружности талии у мужчин – более 94 см, у женщин – более 80 см [20]. Кроме того, абдоминальное ожирение часто сочетается с артериальной гипертензией, атерогенной дислипидемией, ССЗ. Низкий уровень физической активности независимо от других ФР влияет на заболеваемость СД 2-го типа. Напротив, регулярные физические нагрузки увеличивают чувствительность тканей-мишеней к действию инсулина [12].
Распространенность СД 2-го типа увеличивается с возрастом, наибольшая частота вновь выявленных случаев заболевания приходится на лиц в возрасте 65 лет и старше, составляя 14–20% в возрасте 70–79 лет и порядка 25% – после 80 лет. В последнее время в связи с эпидемией избыточной массы тела СД 2-го типа стал выявляться не только у лиц молодого возраста, но даже у детей и подростков.
Следует отметить, что СД 2-го типа характеризует генетическая предрасположенность [12]. Так, конкордантность у монозиготных близнецов составляет 60–90%. Наличие в анамнезе у женщины гестационного СД повышает риск его развития в последующие беременности, а в будущем – в 7,5 раза риск развития СД 2–го типа. Существует определенная взаимосвязь между массой тела ребенка при рождении и риском развития у него СД 2-го типа. Лица как с высоким, так и с низким весом при рождении имеют повышенный риск развития заболевания. Относительный риск СД 2-го типа во взрослой жизни повышен при массе тела >4,0 кг и <2,5 кг [12].
В развитии СД 2-го типа имеют значение два фундаментальных нарушения: дисфункция β-клеток поджелудочной железы и различной степени выраженности ИР (нарушенный биологический ответ периферических тканей организма на воздействие инсулина) [2, 19, 31]. ИР как наиболее раннее нарушение намного опережает клиническую манифестацию СД 2-го типа. К факторам, способствующим развитию и поддержанию ИР, относят курение, гиподинамию, избыточное потребление жиров, частые стрессы. Как уже подчеркивалось, ведущую роль в развитии и прогрессировании резистентности тканей к действию инсулина играет жировая ткань абдоминальной области. Обычно ИР остается нераспознанной до выявления СД 2-го типа, поскольку долгое время она компенсируется гиперинсулинемией (ГИ), что поддерживает нормальное содержание глюкозы крови. ИР способствуют прогрессированию атеросклероза. При СД 2-го типа наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину печени, мышечной и жировой тканей. ГИ принято считать маркером ИР и предвестником развития СД 2-го типа [12]. Известно, что начальные нарушения углеводного обмена возникают за 6–10 лет до момента диагностики СД 2-го типа, но, как правило, не диагностируются.
Когда механизм компенсаторной ГИ утрачивается, а инсулиновая секреция становится недостаточной по отношению к ИР, возникает гипергликемия [28]. В условиях ИР жировой ткани из абдоминальных жировых депо в кровоток поступает избыток свободных жирных кислот (СЖК) [37]. Нарастающая гипергликемия, равно как и увеличение уровня СЖК, усугубляют ИР, способствуют истощению ресурсов β-клеток и снижают их способность секретировать необходимое количество инсулина в ответ на физиологические стимулы [21, 22]. В свою очередь избыток СЖК стимулирует печеночный глюконеогенез, подавляет транспорт глюкозы в мышцы. Постпрандиальный период характеризует наибольшая диспропорция между секрецией инсулина и потребностью в нем. Ранним показателем нарушения секреторной функции β-клеточного аппарата служит утрата первой фазы секреции инсулина. Ранняя фаза прандиального ответа инсулина вызывает подавление эндогенной продукции глюкозы печенью, секреции глюкагона и липолиза, повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации ими глюкозы [12, 29].
Результаты знаменитого исследования UKPDS продемонстрировали преимущества интенсивного контроля гликемии, близкого к норме, как надежного метода профилактики хронических осложнений у больных с СД 2-го типа [36]. Через 10 лет после завершения основного этапа этого британского исследования, не имеющего аналогов по длительности наблюдения, риск развития связанных с СД 2-го типа клинических исходов, инфаркта миокарда, микрососудистых осложнений оставался ниже в группе интенсивного лечения по сравнению с группой традиционной терапии (рис. 1).
В настоящее время, согласно Российским рекомендациям, выбор индивидуальных целей лечения СД 2-го типа зависит от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни (ОПЖ), наличия тяжелых осложнений и риска тяжелой гипогликемии (табл. 2) [1].
Медикаментозное снижение гипергликемии достигается назначением препаратов, влияющих на основные патогенетические механизмы этого нарушения. Прогрессирующий характер течения СД 2-го типа проявляется в том, что со временем монотерапия сахароснижающими средствами не способна длительно поддерживать гликемический контроль на надлежащем уровне [5, 14, 27]. Согласно результатам UKPDS, через 3 года после постановки диагноза 45% пациентов с СД 2-го типа нуждаются в комбинированной сахароснижающей терапии, спустя 9 лет эта цифра достигает уже 75% [35].
Постоянно разрабатываются современные средства для лечения СД 2-го типа: так, одним из перспективных направлений является применение фиксированных комбинаций (ФК) в виде усовершенствованных лекарственных форм [24, 26, 28]. Аргументов в пользу применения ФК для улучшения гликемического контроля в лечении СД 2-го типа немало. В первую очередь, применение ФК позволяет добиться целевых показателей гликемии, поскольку разнонаправленное действие составляющих ФК на патофизиологические механизмы СД 2-го типа приводит к усилению сахароснижающего эффекта (рис. 2) [8, 14]. Использование более низких доз лекарственных средств обусловливает уменьшение частоты побочных эффектов каждого из компонентов ФК. Среди важных преимуществ данного подхода следует отметить и потенциальное улучшение приверженности пациентов к лечению. Упрощение схемы фармакотерапии, простой и удобный режим дозирования представляет собой одну из эффективных стратегий лечения СД 2-го типа, т. к. сокращает возможность отклонений от режима приема и соблюдения конкретных дозировок препаратов [10, 13, 16].
Фиксированная комбинация сульфонилмочевины и метформина
Патофизиологически оправданна комбинация препарата сульфонилмочевины (ПСМ) и метформина; подобное сочетание часто применяется в повседневной сахароснижающей терапии (рис. 2) [5, 7, 34]. При выборе между ФК особое внимание обращает на себя препарат Глюкованс [8, 30]. Для практикующего врача важно наличие двух лекарственных форм Глюкованса, содержащих в 1 таблетке глибенкламид и метформин в дозах 2,5 мг + 500 мг или 5 мг + 500 мг; ФК этих препаратов позволяет оптимизировать сахароснижающую терапию. Важно, что каждый из компонентов в составе Глюкованса имеет достаточную доказательную базу [2, 11, 23]; остановимся на них более детально.
В настоящее время глибенкламид можно считать самым изученным из ПСМ. Как показало исследование UKPDS, терапия глибенкламидом доказанно снижает риск развития микрососудистых осложнений СД 2-го типа на 30% (р=0,015); ретинопатии, требующей фотокоагуляции, – на 33% в течение длительного времени и улучшает прогноз пациентов [36]. Среди ПСМ глибенкламид обладает наиболее выраженным сахароснижающим эффектом ввиду наличия не только сульфонилмочевинной, но и бензамидной группировки в химической структуре молекулы препарата [2, 11, 18]. Глибенкламид, взаимодействуя с двумя связывающими участками рецепторов β-клеток, быстро способствует закрытию АТФ-зависимых К+-каналов, стимулирует деполяризацию мембраны, повышение внутриклеточного Са2+ и, следовательно, секрецию эндогенного инсулина, особенно в присутствии глюкозы [2, 28]. Периферическое (экстрапанкреатическое) действие глибенкламида, по-видимому, вторично и обусловлено повышением инсулинемии и снижением глюкозотоксичности, что вызывает угнетение гепатической продукции глюкозы и улучшение утилизации периферическими тканями; собственные экстрапанкретические эффекты убедительно не доказаны [2, 12].
Следует иметь в виду, что Глюкованс – это единственная ФК, содержащая микронизированную форму глибенкламида, которая характеризуется быстрой абсорбцией и полной биодоступностью (100%) по сравнению с немикроионизированной формой [8, 24, 30]. Как результат, профиль действия позволяет добиться более эффективного контроля гликемии после приема пищи при меньшем риске гипогликемий, включая ночные и в позднем постпрандиальный периоде. С учетом вышесказанного включение в состав Глюкованса микронизированной формы глибенкламида с уникальной системой доставки частиц препарата разного размера, способствующей более быстрому поступлению глибенкламида в кровоток, позволяет при его меньших дозах получать не только необходимый сахароснижающий эффект, но и снизить риск гипогликемических эпизодов.
Для метформина терапевтической мишенью является ИР, которая позволяет улучшить чувствительность к инсулину, секреция которого стимулируется под воздействием глибекламида [6, 31]. У большинства больных СД 2-го типа в ночные часы наблюдается избыточная гепатическая продукция глюкозы, которая проявляется повышением уровня глюкозы натощак и ухудшением чувствительности к инсулину в течение дня [12]. В основе антигипергликемического действия метформина лежит снижение продукции глюкозы печенью. Путем подавления глюконеогенеза и, в меньшей степени, гликогенолиза, метформин обеспечивает нормализацию показателей гликемии натощак [31–33]. Известно, что существенный вклад в подъем постпрандиальной гликемии при СД 2-го типа вносит не только нарушенный секреторный потенциал β-клеток, но и избыточная продукция глюкозы печенью. Подавление метформином эндогенной продукции глюкозы в постпрандиальный период необходимо для препятствия избыточному росту гликемии после приема пищи [12, 16, 17]. Кроме того, метформин способствует уменьшению постпрандиальной гликемии, поскольку замедляет всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте. Поэтому ФК глибенкламида с метформином дает возможность врачу успешно контролировать постпрандиальную гликемию, ассоциированную с риском преждевременной смертности от ССЗ [4].
Положительным свойством метформина является влияние на жировой обмен [15, 23]. Повышенная концентрация СЖК определяется у большинства больных СД 2-го типа, метформин обладает способностью снижать на 10–17% продукции СЖК и на 10–30% – их окисление [6, 12]. Благодаря этому первичный антигипергликемический эффект метформина связан также с воздействием на липотоксичность.
Следует отметить, что биодоступность Глюкованса идентична свободной комбинации обоих компонентов. При этом фармакокинетика метформина неизменна, и, как отмечено выше, лишь пик концентрации глибенкламида наступает раньше, что, по сути, является важным преимуществом препарата [8, 24, 30]. Данная лекарственная комбинация имеет достаточную доказательную базу благодаря результатам многоцентровых рандомизированных исследований, проведенных среди пациентов с СД 2-го типа, в которых Глюкованс сравнивали с монотерапией метформином и глибенкламидом [6, 14, 27]. Эффективный гликемический контроль позволяет быстро воздействовать на глюкотоксичность – основной повреждающий фактор для β-клеток.
Возможности применения ФК в повседневном лечении СД 2-го типа
Обсудим основные клинические ситуации, когда для назначения оптимальна ФК ПСМ и метформина (Глюкованс). Согласно современным алгоритмам лечения СД 2-го типа, при постановке диагноза СД 2-го типа комбинированная терапия показана всем пациентам с исходным уровнем HbA1c 7,6–9,0% [1]. Кроме того, назначение Глюкованса показано пациентам с СД 2-го типа, не достигающим индивидуальных целевых показателей на монотерапии метформином или ПСМ. Известно, что Глюкованс как ФК в большей степени, чем монотерапия каждым из ее составляющих компонентов, воздействует на гипергликемию. Возможна и такая клиническая ситуация – перевод на прием Глюкованса пациентов, получавших комбинированную терапию ПСМ/метформин в начальных или средних терапевтических дозах [8, 30].
Проводя сахароснижающую терапию, необходимо помнить о риске гипогликемических состояний, в т. ч. в особых популяциях пациентов (пожилой возраст, хроническая болезнь почек). Опасение гипогликемии, как со стороны врача, так и пациента, является дополнительным препятствием для достижения метаболического контроля [22, 28]. Стабильная компенсация СД может быть достигнута только при использовании эффективной терапии и регулярного самоконтроля гликемии со стороны пациента, которая подразумевает определенную кратность систематических измерений уровней глюкозы крови. Самоконтроль гликемии при СД 2-го типа в дебюте заболевания и при декомпенсации необходимо осуществлять ежедневно несколько раз. В дальнейшем частота самоконтроля гликемии пациентами на пероральной сахароснижающей терапии осуществляется не менее 1-го раза в сутки в разное время с дополнительным одним гликемическим профилем в неделю (измерения не менее 4-х раз в сутки) [1].
Препарат принимают во время еды; начальная доза, как правило, составляет 1 табл. препарата Глюкованс 2,5 мг + 500 мг или 5 мг + 500 мг 1 р./сут. Рекомендуется увеличивать дозу не более чем на 5 мг глибенкламида + 500 мг метформина в сутки каждые 2 или более недель для достижения целевого контроля содержания глюкозы в крови. В случае замены предшествующей свободной комбинации метформина и глибенкламида начальная доза Глюкованса не должна превышать дневную дозу глибенкламида (или эквивалентную дозу другого ПСМ) и метформина, принимаемых пациентом ранее. Оптимальным режимом считается прием препарата 2 р./сут (утром и вечером) во время еды. При этом максимальная суточная доза составляет 4 таблетки препарата Глюкованс 5 мг + 500 мг или 6 таблеток препарата Глюкованс 2,5 мг + 500 мг.
Таким образом, СД 2-го типа представляет серьезную проблему для здоровья населения России. В повседневной практике при применении препарата Глюкованс реализуется основной смысл комбинированной терапии: увеличение сахароснижающей активности за счет воздействия составляющими компонентами на дисфункцию β-клеток и ИР, и, как итог, повышение результативности лечения и приверженности пациентов с СД 2-го типа.
Литература
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, 6-й вып. М., 2013.
2. Никонова Т.Н. Место препаратов сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета 2-го типа // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2013. № 3. С. 28−31.
3. Ajjan R.A., Grant P.J. Cardiovascular disease prevention in patients with type 2 diabetes: The role of oral anti-diabetic agents // Diab. Vasc. Dis. Res. 2006. Vol. 3(3). P. 147–158.
4. Alexopoulos N., Katritsis D., Raggi P. Visceral adipose tissue as a source of inflammation and promoter of atherosclerosis // Atherosclerosis. 2014. Vol. 233(1). P. 104–112.
5. Azoulay A., Schneider-Lindner V., Dell'Aniell S. Combination therapy with sulfonylureas and metformin and the prevention of death in type 2 diabetes: a nested case-control study // Pharmacoepidemiol. and Drug Safety. 2010. Vol. 19(4). P. 335–342.
6. Blonde L., Rosenstock J., Mooradian A.D. et al. Glyburide/metformin combination product is safe and efficacious in patients with type 2 diabetes failing sulphonylurea therapy // Diabet. Obes. Metab. 2002. Vol. 4(6). P. 368–375.
7. Bolen S., Feldman L., Vassy J. et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 147(6). P. 386–399.
8. Bruce S., Park J.S., Fiedorek F.T., Howlett H.C. Beta-cell response to metformin-glibenclamide combination tablets (Glucovance) in patients with type 2 diabetes // Int. J. Clin. Pract. 2006. Vol. 60(7). P. 783–790.
9. Coutinho M., Gerstein H., Wang Y., Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events, a metaregression analysis of published data from 20 studies of 95783 individuals followed for 12,4 years // Diabet. Care. 1999. Vol. 22. P. 233–240.
10. Cheong C., Barner J.C., Lawson K.A., Johnsrud M.T. Patient adherence and reimbursement amount for antidiabetic fixed-dose combination products compared with dual therapy among Texas Medicaid recipients // Clin. Therapeutics. 2008. Vol. 10. P. 1893–1907.
11. Del Prato S., Pulizzi N. The place of sulfonylureas in the therapy for type 2 diabetes mellitus // Metab. Clin. and Experim. 2006. Vol. 55 (Suppl. 1). S. 20–27.
12. Joslin's Diabetes Mellitus, edited by Kahn C. R., Weir G., King G. et al. 14th edition. Boston: Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
13. Donnan P.T., Macdonald T. M., Morris A.D. Adherence to prescribed oral hypoglycaemic medication in population of patients with type 2 diabetes: a retrospective cohort study // Diabet. Med. 2002. Vol. 19. P. 279–284.
14. Garber A., Larsen J., Schneider S.H. et al. Simultaneous glyburide/metformin therapy is superior to component monotherapy as an initial pharmacologic treatment for type 2 diabetes // Diabet. Obes. Metab. 2002. Vol. 4. P. 201–208.
15. Golay A. Metformin and body weight // Int. J. Obes. 2008. Vol. 32. P. 61–72.
16. Grant R.W., Devita N.G., Singer D.E., Meigs J.B. Polypharmacy and medication adherence in patients with type 2 diabetes // Diabet. Care. 2003. Vol. 26. P. 1408–1412.
17. Hermann L.S., Schersten B., Bitzen P.O. et al. Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations. A double-blind controlled study // Diabet. Care. 1994. Vol. 17. P. 1100–1009.
18. Hirst J.A., Farmer A.J., Dyar A. et al. Estimating the effect of sulfonylurea on HbA1c in diabetes: a systematic review and meta-analysis // Diabetol. 2013. Vol. 56(5). P. 973–984.
19. International Diabetes Federation. Worldwide definition of the metabolic syndrome. Available at: http://www.idf.org/webdata/ docs/ IDF_Metasyndrome_definition.pdf. Accessed August 24, 2005
20. International Diabetes Federation. Available at: http://www.idf.org/diabetesatlas
21. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and ß-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes // Diabetol. 2003. Vol. 46(1). P. 3–19.
22. Kimmel B., Inzucchi E.M. Oral Agents for Type 2 Diabetes. An Update // Clin. Diabetes. 2005. Vol. 23(2). P. 64–76.
23. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R, Metformin: An Update // Ann. Intern. Med. 2002. Vol. 137. P. 25–33.
24. Marre M., Howlett H., Lehert P., Allavoine T. Improved glycaemic control with metformin-glibenclamide combined tablet therapy (Glucovance) in Type 2 diabetic patients inadequately controlled on metformin // Diabet. Med. 2002. Vol. 19(8). P. 673–680.
25. Massi-Benedetti M. The Cost of Diabetes in Europe – Type II: the CODE-2 Study // Diabetol. 2002. Vol. 45(7). S. 1–4.
26. Melikian C., White T.J., Vanderplas A. et al. Adherence to oral antidiabetic therapy in a managed care organization: a comparison of monotherapy, combination therapy, and fixed-dose combination therapy // Clin. Therapeutics. 2002. Vol. 24(3). P. 460–467.
27. Monami M., Lamanna C., Marchionni N., Mannucci E. Comparison of different drugs as add-on treatments to metformin in type 2 diabetes: a meta-analysis // Diabet. Res. Clin. Pract. 2008. Vol. 79(2). P. 196.
28. Nyenwe E.A., Jerkins T.W., Umpierrez G.E., Ki A.E. Management of type 2 diabetes: evolving strategies for the treatment of patients with type 2 diabetes // Metab. Clin. and Experim. 2011. Vol. 60. P. 1–23.
29. Shim W.S., Kim S.K., Kim H.J. Decremental of postprandial insulin secretion determines the progressive nature of type-2 diabetes // Eur. J. Endocrinol. 2006. Vol. 155(4). P. 615–622.
30. Scheen A.J. Medication of the month. Glucovance in type 2 diabetes, a fixed combination of metformin-glibenclamide for the treatment of a bipolar metabolic disease // Rev. Med. Liege. 2003. Vol. 58(6). P. 448–452.
31. Scarpello J.H.B., Howlett H.C.S. Metformin therapy and clinical uses // Vasc. Dis. Res. 2008. Vol. 5. P. 157–167.
32. Viollet B., Guigas B., Garcia N. S. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview // Clin. Sci (Lond). 2012. Vol. 122(6). P. 253–270.
33. Viollet B., Foretz M. Revisiting the mechanisms of metformin action in the liver // Ann. Endocrinol. 2013. Vol. 74(2). P. 123–129.
34. Tielmans A., Laloi-Michelin M., Coupaye M. et al. Drug treatment of type 2 diabetes // Presse Med. 2007. Vol. 36(2 Pt 2). P. 269–278.
35. Turner R.C. Cull C.A., Frighi V., Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: Progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49) // JAMA. 1999. Vol. 281(21). P. 2005–2012.
36. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes. (UKPDS 33) // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 837–853.
37. Wang Y., Rimm E.B., Stampfer M.J. et al. Comparison of abdominal adiposity and overall obesity in predicting risk of type 2 diabetes among men // Am. J. Clin. Nutr. 2005. Vol. 81. P. 555–563.
