Применение α–липоевой кислоты для лечения диабетической полиневропатии. Последние клинические и патогенетические данные

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 28.06.2010 стр. 870
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Применение α–липоевой кислоты для лечения диабетической полиневропатии. Последние клинические и патогенетические данные // РМЖ. 2010. №14. С. 870

Патогенетическая терапия диабетической невропатии: результаты последних исследований

Патогенетическая терапия диабетической невропатии: результаты последних исследований
Диабет является глобальной эпидемией, имеющей ощутимые последствия для людей, социальной сферы и экономики. В настоящее время во всем мире диабетом страдают уже около 250 млн. человек, в 2005 году их число предположительно достигнет 380 млн. – 7,1% взрослого населения планеты.
Оптимальный контроль уровня глюкозы по–прежнему является ключевым фактором в предотвращении осложненний диабета, которые снижают качество жизни, приводят к инвалидизации и ранней смерти. Синдром диабетической стопы с возникновением язв представляет собой наиболее тяжелое и дорогостоящее осложнение. По эпидемиологическим данным каждый год ампутациям конечностей подвергается около 1 млн. пациентов с диабетом. Это означает, что каждые 30 с где–нибудь в мире диабет отнимает у человека ногу. Примерно 85% этих ампутаций можно было бы избежать [1].
Наряду с вызванными диабетом сосудистыми нарушениями большую роль в развитии связанных с диабетом заболеваний ног играет невропатия. Однако для лечения диабетической невропатии в настоящее время применяются преимущественно симптоматические препараты, хотя и ослабляющие боли, но не влияющие на течение болезни. А ведь именно последнее и должно быть целью лечения невропатии.
Единственной альтернативой симптоматической терапии является a–липоевая кислота (тиоктовая кислота, АЛК), применение которой является обоснованным с патогенетической точки зрения. a–Ли­поевая кислота является мощным «очистителем» от свободных радикалов и частью собственной антиоксидантной защитной системы организма. Именно окислительный стресс играет центральную роль в патогенезе диабетических осложнений.
Проведенные исследования показывают, что внутривенное введение 600 мг тиоктовой кислоты ежедневно в течение 3 недель эффективно уменьшает невропатические симптомы: не только боль, но также парестезии и онемение. Дополнительно тиоктовая кислота улучшает невропатический дефицит, который, как известно, является фактором риска формирования диабетической стопы и повышающим риск ампутации.
Высокая эффективность и хорошая переносимость тиоктовой кислоты при диабетической полиневропатии уже давно подтверждены клиническими рандомизированными, плацебо–контролируемыми исследованиями ALADIN–1 и SYDNEY–1. Полученные данные подтверждены также и мета–анализом. После окончания внутривенной терапии симптоматический эффект сохраняется в течение длительного периода. Эффект при невропатическом дефиците исчезает быстрее, о чем свидетельствуют данные исследования SYDNEY–1 Follow Up. Поэтому длительная пероральная терапия является непременным условием успешного лечения невропатического дефицита.
В рамках исследования SYDNEY–2 было установлено, что прием per os 600 мг препарата в виде формулы с высокой степенью резорбции HR (High Release) является самым эффективным и хорошо переносимым вариантом. Недавно опубликованные данные исследования NATHAN продемонстрировали, что долговременная пероральная терапия препаратом Thioctacid® 600 HR в самом деле способна уменьшить невропатический дефицит. Таким образом, отныне у врачей есть эффективный фармакологический способ, позволяющий снизить факторы риска в развитии диабетической стопы.
По сравнению с другими (в большинстве случаев симптоматическими вариантами) лечения тиоктовая кислота является препаратом с наилучшим соотношением пользы/риска и пользы/затрат. Новейшее исследование AND подтверждает это также и с точки зрения повседневной клинической практики. Кроме того, тиоктовая кислота является наиболее выгодным по стоимости вариантом лечения.
Однако эти клинические данные применимы только к HR–формуле, которые в рамках фармакологических исследований показали более высокую и надежную биодоступность, чем обычные формы. Клинические исследования подтверждают, что HR–формула является более эффективным средством лечения симптомов и неврологического дефицита, чем другие препараты a–липоевой кислоты. Поэтому клинические данные Thioctacid® HR не могут быть применимы к другим препаратам.
С социально–экономической точки зрения Thiocta­cid® в настоящее время является наиболее выгодной формой лечения невропатии. Это подтверждается также и исследованием AND. Thioctacid® HR / Thioc­tacid® T являются средствами первого выбора, так как:
1) Thioctacid® T отличается наилучшей местной переносимостью [2];
2) Thioctacid® HR подтвердил высокую биодоступность и продемонстрировал более высокую клиническую эффективность, по сравнению с другими формами a–липоевой кислоты и
3) только Thioctacid® продемонстрировал клиническую эффективность в двойных слепых плацебо–контролируемых исследованиях.
Внутривенная терапия тиоктовой кислотой: подтвержденная эффективность и безопасность
Четыре плацебо–контролируемых исследования, а также мета–анализ показали, что внутривенное введение Thioctacid® T i.v. является безопасным и эффективным методом лечения симптомной диабетической невропатии. Отмечено улучшение основной симптоматики – болей, парестезии, жжения и онемения.
Уже в первые недели лечения Thioctacid® T продемонстрировал свою высокую эффективность.
Исследование ALADIN–1 [3], результаты которого были опубликованы в 1995 году, стало первым двойным слепым плацебо–контролируемым исследованием, подтвердившим эффективность лечения трометамоловой солью a–липоевой кислоты (Thioctacid® T). В проводимом в 38 лечебных центрах исследовании приняли участие 328 больных диабетом 2 типа с симптомами дистальной невропатии. Произвольно разделенные на четыре группы, пациенты принимали 100 мг, 600 мг или 1200 мг Thioctacid® T или плацебо в виде ежедневных 30–минутных инфузий 5 дней в неделю (с понедельника по пятницу). Интенсивность и частота невропатических симптомов, таких как боли, жжение, парестезии и онемение, документировались в виде диагностической шкалы (Total Symptom Score = TSS = шкала общей симптоматики, диапазон от 0 до 14,54 пунктов) до и после 3–недельной терапии.
ALADIN–1: самое высокое
соотношение поль­зы/риска при дозе 600 мг
Оценивались данные 260 пациентов, от 63 до 66 участников в каждой лечебной группе. Во всех группах, включая группу плацебо, отмечено существенное улучшение TSS. Тиоктовая кислота в дозах 600 и 1200 мг оказалась наиболее эффективной в сравнении с плацебо. Данное исследование продемонстрировало значительное улучшение не только симптомов, но также и уменьшение невропатического дефицита – при оценке по шкале NDS (Neuropathy Disability Score), которая включает в себя наряду с анализом болевой чувствительности также определение вибрационной и температурной чувствительности, а также проверку рефлексов. В получавшей 1200 мг группе отмечено существенное отличие от плацебо. Особый интерес представляет влияние препарата на такой параметр, как онемение, т.к. нарушение чувствительности является важным фактором риска ампутации нижних конечностей при диабете.
По результатам исследования ALADIN–1, доза 600 мг была признана наилучшей по соотношению польза/ риск: частота побочных эффектов соответствовала уровню плацебо, а эффективность почти соответствовала дозе 1200 мг. Но при этой более высокой дозе чаще наблюдались такие нежелательные реакции, как тошнота, рвота и головные боли.
SYDNEY: подтверждение в строгих условиях
В рамках последующего исследования SYDNEY–1 [4] ставилась цель оценить эффективность 3–недельного курса внутривенной терапии 600 мг при строгих условиях проведения исследования:
– исследование проводилось в одном специализированном клиническом центре;
– пациенты были госпитализированы;
– предусматривался период «run–in», все пациенты получали плацебо в течение первой недели перед рандомизацией;
– только один исследователь проводил оценку первичного параметра исследования TSS – проводилось «считывание и контроль качества» конечных невропатических точек;
– проводился независимый слепой анализ результатов.
Также в данных условиях внутривенная терапия 600 мг тиоктовой кислоты 5 дней в неделю показала значительно лучшие по сравнению с плацебо результаты: TSS при лечении тиоктовой кислотой улучшилось на 5,77 пунктов, при плацебо только на 1,83 пунктов (p<0,001) (рис. 1).
По каждому из четырех симптомов (стреляющие боли, жжение, онемение и парестезии) в группе испытуемых было достигнуто улучшение (рис. 2). Улучшение было выявлено и по шкале NIS (Neuropathy Impairment Score = шкала невропатического ухудшения) (рис. 3), и по показателям скорости проведения по нервам, и по общей оценке врачом и пациентом.
Так, 80% пациентов и две трети неврологов оценили эффективность тиоктовой кислоты как очень хорошую/хорошую, в то время как аналогичную оценку инфузиям плацебо дали только 8,3% пациентов и 1,7% врачей.
Результаты исследования SYDNEY показали: терапия с использованием тиоктовой кислоты 600 мг/сут. в течение 5 дней в неделю улучшает симптомы, связанные с диабетической невропатией и невропатический дефицит в клинически значимом масштабе.
Мета–анализ – максимальная
достоверность для тиоктовой кислоты
Мета–анализы считаются наиболее достоверным инструментом подтверждения эффективности и безо­пасности исследуемого препарата. Подобный мета–ана­лиз был составлен на основе 4 различных рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых исследований. Кроме ALADIN–1 и SYDNEY, этим критериям отвечали также ALADIN–3 и NATHAN–2. В целом мета–анализ охватил 1258 пациентов с симптоматической периферической невропатией, из которых 716 получали тиоктовую кислоту и 542 плацебо (рис. 4) [5].
Мета–анализ подтверждает значительное превосходство 3–недельной внутривенной терапии Thioctacid® T по сравнению с плацебо: различия в пользу тиоктовой кислоты составили:
– 24% по шкале TSS (Total Symptom Score = общая шкала симптомов),
– 16% по шкале NIS–LL (Neuropathy Impairment Score – нижние конечности),
– доля респондентов среди получавших Thioctacid® составила 52,7%, среди получавших плацебо – 36,9% (p<0,05).
При этом изо дня в день наблюдалось улучшение симптоматики (TSS) у пациентов, получавших инфузию тиоктовой кислоты – статистически значимая разница между группами Thioctacid® и плацебо наблюдалась уже через 5 дней лечения.
Среди индивидуальных компонентов TSS у пациентов, получавших тиоктовую кислоту, по сравнению с получавшими плацебо, наблюдалось значительное уменьшение болей, жжения и онемения. Результаты по шкале NIS–LL были столь же значимыми, что и отдельные компоненты NIS – например, болевая чувствительность (тест «Pin–Prick»), тактильная чувствительность и ахиллов рефлекс.
Результаты этого мета–анализа доказывают очень высокую безопасность и эффективность препарата Thioctacid® T (600 мг внутривенно в течение 3 недель). Полученные данные подтверждают, что тиоктовая кислота в клинически значимом масштабе улучшает как невропатические симптомы, так и невропатический дефицит у пациентов с диабетической симптоматической невропатией.
Долговременное воздействие
на симптомы, кратковременное –
на неврологический дефицит
В рамках исследования SYDNEY 1 Follow up пациенты, прошедшие 3–недельную инфузионную терапию 600 мг Thioctacid® T, дополнительно обследовались через месяц и через 6 месяцев после окончания лечения [6]. У 103 пациентов были повторно проведены исследования TSS (Total Symptom Score) на наличиe 4 ведущих симптомов – колющих болей, жжения, а также парестезий и онемения. У 66 пациентов были проведены исследования NIS на наличие функционального дефицита.
Результат: даже через 6 месяцев после окончания инфузионной терапии наблюдалось значительное различие в симптоматике в пользу принимавшей тиоктовую кислоту группы по сравнению с плацебо. Что касается NIS (то есть функционального дефицита), то через месяц после окончания лечения различия между обеими группами все еще были значительными. Однако через 6 месяцев различий уже не наблюдалось (рис. 5).
Результат наблюдения: 3–недельная инфузионная терапия препаратом Thioctacid® T 600 мг оказывает долговременный эффект на неврологические симптомы, но не на неврологический дефицит.
Тем самым эти исследования доказывают, что для лечения неврологического дефицита, являющегося следствием диабетической невропатии, требуется длительная терапия тиоктовой кислотой. Невропатический дефицит является основной целью при лечении диабетической невропатии, так как именно он приводит к ампутации нижних конечностей при диабете.
Исследование SYDNEY–2:
доза 600 мг эффективна
и при пероральном приеме
В рамках исследования SYDNEY 2 [7] определялась оптимальная пероральная доза при лечении тиоктовой кислотой. Неожиданный результат: дозировка 600 мг/сут. Thioctacid® HR (High Release) при пероральном приеме оказалась столь же эффективной при лечении симптоматическойй диабетической невропатии, как и более высокие дозировки – 1200 и 1800 мг.
Единственный плюс более высоких доз: при приеме 1800 мг/сут. тиоктовой кислоты положительное влияние на невропатические симптомы наступает быстрее. Впро­чем, при увеличении дозы повышается риск нежелательных реакций, прежде всего гастроинтестинальных побочных действий. Поэтому авторы исследования делают вывод: per os доза 600 мг Thioctacid® HR – наилучшее соотношение «польза/риск».
В рандомизированном двойном слепом исследовании участвовал 181 пациент c диабетом и симптоматической полиневропатией. В 4 терапевтических группах пациенты получали 600, 1200, 1800 мг Thioctacid® HR 1 раз в сутки или плацебо. Исследование длилось 5 не­дель. Основным параметром исследования являлась шкала TSS, включающая 4 ведущих симптома – колющая боль, жжение, покалывание и онемение.
Наименьшая доза демонстрирует
лучшее соотношение «польза/риск»
Общая симтоматика (TSS) при ежедневном пероральном приеме 600 мг препарата Thioctacid® HR снизилась на 4,8 балла, что соответствует улучшению на 51%. Эффективность не зависела от дозы: при 1200 мг показатели TSS снизились на 4,5 балла, а при 1800 мг – на 4,7 балла (48 и 52% соответственно). Для группы плацебо снижение составило 2,9 балла (32%) (рис. 6).
Если оценить снижение симптомов TSS, как минимум, на 50% в качестве клинически значимого эффекта и ответа на терапию, то доля респондентов на дозировку 600 мг составила 62%, на более высокие дозировки – 50 и 56%, а на плацебо – менее 26%. В первую очередь отмечалось снижение таких симптомов, как колющие боли и жжение. Улучшились также показатели по шкале NSC (Neuropathy Symptoms and Change = шкала нейропатических симптомов и изменений) и общая оценка пациентами эффективности. Также уменьшились показатели NIS (Neuropathy Impairment Score) в баллах (рис. 7).
При более высокой дозе
эффект наступает быстрее
При дозе 1800 мг клинически значимый эффект лечения наступал уже через неделю, при дозе 600 мг – через две недели. Поэтому в отдельных случаях, когда требуется быстрый результат, терапию можно начинать и с более высоких доз. При этом суточную дозу следует давать не в один прием, как это было в рамках исследования, а для улучшения переносимости делить на несколько приемов (см. исследование ORPIL).
В исследовании SYDNEY–2 применялась таблетирванная форма HR (High Release) тиоктовой кислоты. Эта формула с высокой степенью резорбции была разработана специально для снижения относительно высокой вариабельности уровня действующего вещества в плазме после перорального приема. И, действительно, коэффициент вариации после перорального приема раствора формулы HR снизился с прежних 60 до 22 %.
Это исследование подтверждает также, что вариабельность абсорбции имеет большее, чем предполагалось ранее, влияние на эффективность. Перед началом исследования авторы исходили из того, что клинический эффект при 600 мг будет ниже, чем при более высоких дозах. Однако исследование показало, что тиоктовая кислота HR при суточных дозах 600 мг обеспечивает оптимальный клинический эффект при диабетической невропатии.
Исследование NATHAN 1: Долговременное влияние на функции нерва
Может ли долговременный пероральный прием 600 мг Thioctacid® HR остановить прогрессирование диабетической невропатии? Этому вопросу посвящено исследование NATHAN 1 [8].
Результат: в процессе лечения действительно происходит снижение показателей NIS и NISLL, отражающих неврологический дефицит. Это может иметь значение для предупреждения синдрома диабетической стопы.
В рамках исследования ALADIN II [9] при пероральном приеме 600 и 1200 мг тиоктовой кислоты в течение 2 лет было достигнуто клинически значимое улучшение функциональных параметров. Например, существенно повысилась скорость проведения по чувствительному икроножному нерву в группе принимающих Thioctacid® HR по сравнению с плацебо.
Можно ли повлиять
на естественное течение болезни?
Последующее исследование NATHAN 1 было направлено на изучение профилактического эффекта. Оно должно было показать, способна ли тиоктовая кислота остановить прогрессирование диабетической невропатии.
В исследовании приняли участие 460 пациентов с диабетом и дистальной симметричной полиневропатией от легкой до умеренной степени. В рамках рандомизированного двойного слепого исследования они в течение 4 лет принимали или 600 мг Thioctacid® HR, или плацебо. Первичным параметром исследования являлась разработанная «Mayo Clinic» шкала NIS(LL)+7 тестов. Она включает в себя шкалу невропатических симптомов нижних конечностей NIS–LL (Neuropathy Impairment Score – Lower Limbs), 5 электрофизиологических параметров, а также измерение частоты сердечных сокращений и оценку вибрационной чувствительности.
В 80–е годы прошлого века в исследовании Rochester с помощью NIS(LL)+7 было определено естественное прогрессирование диабетической невропатии. Оказалось, что в течение 4 лет следует ожидать ухудшения на два балла. Аналогичная прогрессия была положена в основу исследования NATHAN 1. Однако в рамках исследования ухудшение показателей NIS(LL)+7 в группе плацебо составило только 0,3 пункта. Это может объясняться более хорошим на сегодняшний день лечением диабета по сравнению с 80–ми годами.
Значимое различие
на невропатический дефицит
Вывод: для того, чтобы продемонстрировать в рамках исследования NATHAN 1 статистически значимый эффект недостаточно было остановить развитие болезни с помощью тиоктовой кислоты. Необходимо было добиться клинически значимого улучшения функций периферического нерва. Но это является очень сложной задачей, особенно среди пациентов, изначально имеющих лишь незначительный функциональный дефицит.
В исследовании NATHAN–1 показатели NIS(LL)+7 в ходе 4–летнего приема 600 мг Thioctacid® HR улучшились на 0,45 балла, однако в сравнении с ухудшением на 0,43 балла в группе плацебо статической значимости достигнуто не было (p=0,105). Но причина – дизайн исследования.
Статистически значимые различия по сравнению с плацебо были, однако, выявлены для неврологического дефицита. Например, по шкалам NIS и NIS(LL) (p=0,028 и p=0,051), а также по шкале NIS(LL) в отношении мышечной слабости, значительно уменьшающейся при приеме тиоктовой кислоты и ухудшающейся при приеме плацебо (p = 0,045).
По шкале NSC выявлено значимое различие в выраженности мышечной слабости: при приеме тиоктовой кислоты этот показатель улучшился на 0,05 балла, а в группе плацебо ухудшился на 0,04 (p = 0,008) балла.
Мышечная слабость является существенным показателем качества жизни пожилых людей. Актуальные данные показывают, что мышечная слабость увеличивается у пациентов с симптоматической диабетической невропатией по мере прогрессирования болезни [10].
Показатели вариабельности ритма сердца и скорости нервной проводимости улучшились у всех пациентов в группе тиоктовой кислоты, причем для ряда параметров были получены клинически значимые данные. Уровень нежелательных эффектов при приеме 600 мг Thioctacid® HR, как и в прежних исследованиях, соответствовал уровню для плацебо.
Подтверждение эффективности
в замедлении прогрессирования болезни
В целом исследование NATHAN 1 показывает, что тиоктовая кислота в дозе 600 мг при длительной терапии способна значимо уменьшать неврологический дефицит. Эти результаты подтверждают также выводы, сделанные в рамках ранее проведенных двойных слепых плацебо–контролируемых исследований (ме­та–анализ 4 исследований с использованием внутривенных инфузий, а также SYDNEY–2 и ORPIL для таблетированной формы).
Эти исследования оказались крайне важными для понимания того факта, что Thioctacid® является единственным препаратом, способным позитивно воздействовать на неврологический дефицит в краткосрочном и долгосрочном плане, а вместе с этим – и на течение диабетической невропатии.
«Критическая биодоступность»:
формула HR с высокой степенью резорбции превосходит обычные формы
a–Липоевая кислота (тиоктовая кислота) считается препаратом с «критической биодоступностью». При его пероральном приеме внутри– и межиндивидуальные различия по уровню в плазме могут существенно колебаться. Поэтому эффективность препарата в значительной степени зависит от технологии. Thiocta­cid® HR (High Release) с высокой степенью резорбции значительно превосходит обычные препараты по надежности, биодоступности, а потому и по эффективности.
При внутривенной инфузии биодоступность a–ли­поевой кислоты является максимальной. Но и при пероральном приеме тиоктовая кислота уменьшает симптоматику и неврологический дефицит у пациентов, страдающих симптоматической диабетической полиневропатией. Это подтвердили различные исследования, в том числе SYDNEY–2, NATHAN 1 и ALADIN–2.
α–Липоевая кислота является
действующим веществом с критической
биодоступностью
Проф. Хенниг Блуме, Оберурзель (Германия) сравнил различные свойства a–липоевой кислоты, с одной стороны, делающие препарат приемлемым для пероральной терапии, а с другой стороны, способствующие его классификации, как «действующего вещества с критической биодоступностью» (табл. 1).
Благодаря хорошему профилю переносимости и высокому терапевтическому индексу эта «критическая биодоступность» не является опасной для пациентов. Однако в отдельных случаях это приводит к тому, что при пероральной терапии a–липоевой кислотой терапевтически эффективный уровень не достигается и ответ пациента на лечение отсутствует. Но причиной подобного отсутствия ответа является форма препарата, а не действующее вещество.
Формула HR демонстрирует
низкую вариабельность
Компания «Meda Pharma» разработала специальную пероральную форму тиоктовой кислоты с низкой вариабельностью. Если сравнить кинетику после однократного приема 600 мг этой HR– формулы (High Release) и 600 мг обычной оральной формы, то различия окажутся очень выраженными: в то время, как межиндивидуальная вариабельность обычной таблетированной формы по сравнению с аналогичной дозой в виде питьевого раствора (в качестве золотого стандарта) у здоровых добровольцев составляет 59%, у таблеток HR с высокой степенью резорбции она равна всего 22%. Это означает относительное снижение вариабельности на 58% [11] (рис. 8).
Надежная биодоступность Thioctacid® HR предот­вращает классификацию пациентов, как «не отвечающих на лечение», только из–за проблем с абсорбцией обычной формы. Благодаря поддержанию более единообразного уровня в плазме клиническая эффективность формулы HR в среднестатической группе пациентов является особенно высокой.
Неэффективность – только вопрос технологии
Соответствующие клинические доказательства представлены двумя исследованиями. Podachina et al. [12] сравнили действие Thioctacid® 600 HR с двумя другими формами a–липоевой кислоты.
Thioctacid® продемонстрировал более выраженное действие на невропатические симптомы, чем взятые для сравнения препараты.
В немецком исследовании Fu ß et al. [13] пациенты с симптоматической диабетической невропатией, не отвечающие на терапию обычными формами a–липоевой кислоты, были переведены на Thioctacid® HR. В результате было показано уменьшение невропатических симптомов и неврологического дефицита.
Эти исследования подтверждают, что отсутствие ответа на обычные формы a–липоевой кислоты в известной степени объясняется недостаточной абсорбцией. Подоб­ного отсутствия реакции на терапию можно избежать, если с самого начала применять для лечения пациента формулу с высокой степенью резорбции Thioctacid® HR.
В проведенных в ряде стран исследованиях in vitro было доказано, что доступные и применяемые там препараты a–липоевой кислоты не соответствуют спецификации Thioctacid® HR. Поэтому полученные с Thioctacid® HR фармакологические и клинические данные на эти продукты не распространяются.
Социально–экономические аспекты: исследование AND подтверждает
наилучшее соотношение стоимость/польза
По сравнению с другими общеизвестными симптоматическими препаратами для лечения диабетической невропатии, например, габапентином, тиоктовая кислота имеет ряд преимуществ: она лучше переносится пациентом, меньше стоит и отличается большим терапевтическим потенциалом, поскольку улучшает не только симптомы , но также и неврологический дефицит. Все эти преимущества были подтверждены в рамках исследования «Real World Studie» с Thioctacid® 600 HR в немецких диабетических клиниках [14].
Хотя 8 двойных слепых плацебо–контролируемых исследований показали, что тиоктацид является бе­зопасным и эффективным препаратом для лечения симптоматической диабетической полиневропатии, пациенты для подобных исследований отбираются с высокой избирательностью.
Насколько результаты исследований
применимы к обычным пациентам?
Исследование AND должно было показать, насколько результаты контролируемых исследований с Thioctacid® применимы к пациентам с диабетом второго типа с симптоматической полиневропатией, обычно посещающим клиники практикующих врачей.
Наименование AND означает «Arbeitskreis Nieder­gelas–sener Diabetologen» = Рабочая группа практикующих диабетологов. В ретроспективном исследовании приняли участие 443 пациента с болевой диабетической полиневропатией. Они получали лечение препаратом Thioctacid® 600 HR (600 мг/сутки, орально). 333 пациента (75%) ответили на лечение в течение 3 первых недель в виде уменьшения неврологических симптомов и невропатического дефицита. О побочных действиях со­об­щили только 3% получавших Thioctacid® больных. В основном они жаловались на тошноту и чувство переполнения желудка после приема пищи (рис. 9).
После окончания лечения тиоктовой кислотой 293 пациента были переведены на чисто симптоматическое лечение габапентином. 150 пациентов непосредственно после прекращения приема тиоктовой кислоты лечения в дальнейшем не получали. Исследовались последствия перехода на симптоматическую терапию с точки зрения клинической симптоматики, переносимости и стоимости лечения.
Быстрое возвращение
невропатических симптомов
В группе из 150 пациентов, не получавших после приема Thioctacid® 600 HR лечения, у 75% из них в течение первых двух недель было отмечено восстановление невропатической симптоматики. Это подтверждает предположение, что терапия тиоктовой кислотой должна проводиться длительно – в том числе и в периоды отсутствия симптоматики.
Среди пациентов, перешедших на габапентин, 131 че­ловек (45%) был вынужден прекратить лечение в связи с непереносимыми побочными действиями. Основными жалобами были головокружение, сонливость и неустойчивость на ногах, пошатывание.
В группе хорошо переносивших габапентин положительный ответ на лечение наблюдался только у 45%. Получаемая в этой группе средняя суточная доза составляла 1200 мг. Другие 55% получавших габапентин пациентов не ответили на лечение, даже на дозу 2400 мг/сут. (рис. 10).
Две трети (68%) среди не ответивших на лечение габапентином страдали от парестезий и онемения, то есть симптомов, против которых габапентин не эффективен.
Не ответившие на лечение габапентином пациенты были переведены на альтернативные формы терапии, в частности, на другие противосудорожные средства, как прегабалина или карбамазепина, трицикличный антидепрессант амитриптилин, опиаты – трамадол или морфин. Часто применялись комбинации названных действующих веществ.
По результатам прямого сравнения затрат лечение тиоктацидом 600 HR при стоимости € 0,95 или $1,15 в сутки оказалось самым дешевым вариантом терапии (табл. 2).
Дополнительно к стоимости медикаментов после перехода на симптоматические препараты увеличилось также и количество визитов к врачу: с 3,8 раза в квартал при назначении тиоктовой кислоты до 7,9 раза в квартал после перехода на габапентин и другие анальгетики.
Thioctacid® в быту: недорого,
безопасно и эффективно
В рамках настоящего исследования среди не проходивших отбор амбулаторных пациентов было подтверждено, что патогенетически обусловленная терапия препаратом Thioctacid® 600 HR является недорогой, безопасной и эффективной опцией лечения диабетической полиневропатии. Тем самым результаты рандомизированных контролируемых исследований с этим действующим веществом применимы в повседневной практике. Переход на альтернативные симптоматические формы лечения, например, габапентин, был связан с частыми побочными действиям, повышенными расходами на лекарство и более частыми визитами в клинику. В настоящее время препарат Thioctacid® имеет наилучшее соотношение стоимость/польза.

Рис. 1 α–Липоевая кислота клинически значимо уменьшает все ведущие симтомы по шкале TSS Рис. 2. α–Липоевая кислота уменьшает все ведущие невропатические симптомы Рис. 3. Улучшение клинических признаков невропатии по шкале NIS Рис. 4. Общие результаты рандомизированного исследования терапии α–липоевой кислотой с плацебо–контролем Рис. 5. Исследования SYDNEY 1 Follow up: α–липоевая кислота оказывает длительное воздействие, в основном на невропатические симптомы Рис. 6. Наименьшая доза α–липоевой кислоты (Thioctacid® R 600 мг) была одновременно и самой эффективной с точки зрения уменьшения невропатических симптомов (ТSS) Рис. 7. Наименьшая доза α–липоевой кислоты (Thioctacid® R 600 мг) была одновременно и самой эффективной с точки зрения снижения неврологического дефицита (NIS) Рис. 8. Thioctacid® HR снижает высокую межиндивидуальную вариабельность абсорбции на 58%, обеспечивая оптимальную абсорбцию у каждого пациента Таблица 1. Свойства α–липоевой кислоты Рис. 9. Исследование AND: α–липоевая кислота отличается высокой безопасностью и очень хорошим ответом Таблица 2. Сравнительная стоимость препаратов Рис. 10. Исследование AND: габапентин не в состоянии заменить α–липоевая кислоту из–за высокой доли нон–респондеров и частого прекращения лечения

Литература
1. International Working Group on the Diabetic Food (www.iwgdf.org).
2. Rosak C, Ziegler D, Mehnert H, Schmidt KH, Reichel G, Tetzloff W, Hermann R, Ruus P, Tritschler HJ, Ulrich H. Local tolearbility of intravenously administered alpha–lipoic acid. MMW, 1994, 136, 10:142–146.
3. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Meissenr HPLObisch M, Schutte K et al the ALADIN Study Group. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha–lipoic acid. A 3–week multicentre randomised controlled trial (ALADIN study) Diabetologia 1995; 38:1425–1433.
4. Ametov A, Barinov A, O’brien P, Dyck PJ, herman R, lLitchy WJ et al, the SYDNEY Trial Study Group. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha–lipoic acid: The SYDNEY Trial. Diabetes Care 2003; 26:770–776.
5. Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P Low P.A.. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the anti–oxidant alpha–lipoic acid: a meta–analysis. Diabetic Medicine 2004, 21:114–121.
6. Manuscript in preparation.
7. Ziegler D, Ametov A, Barinov A et al. Oral Treatment With Alpha–Lipoic Acid Improves Symptomatic Diabetic Polyneuropathy – The SYDNEY 2 Trial. Diabetes Care 2006, 29:2365–2370.
8. Ziegler D, Low PA, Boulton AJM et al. Effect of a 4–year Antioxidant Treatment with alpha–Lipoic Acid in Diabetic Polyneuropathy: The NATHAN 1 Trial. Abstract Number: 0007–OR, vorgestellt beim 67th ADA Kongress in Chicago, 22. bis 26. Juni 2007.
9. Reljanovic M, Reichel G, Rett K et al. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha–lipoic acid): a two year multicenter randomized double–blind placebo–controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Free Radic Res 1999; 31,(3): 171–9.
10. Andreassen CS, Jakobsen J, Andersen H. Muscle Weakness – A Progressive Late Complication in Diabetic Distal Symmetric Polyneuropathy. Diabetes 2006, 55:806–812.
11. MMW Spezial, Munch. med. Wschr. 1999, 141: page 2.
12. Podachina SV et al. P43, Oral presentation neurodiab 2007.
13. Fu

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak