Применение нейротропных комплексов в лечении поздних осложнений сахарного диабета

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №32 от 27.11.2012 стр. 1585
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Аметов А.С., Солуянова Т.Н. Применение нейротропных комплексов в лечении поздних осложнений сахарного диабета // РМЖ. 2012. №32. С. 1585

Сахарный диабет (СД) по–прежнему является одним из наиболее распространенных заболеваний. Согласно ежегодным отчетам ВОЗ о распространенности хронических заболеваний в мире, СД занимает третье место после сердечно–сосудистой и онкологической патологий. Численность больных СД в настоящее время составляет более 250 млн человек. Практически во всех странах отмечается рост заболеваемости. Менее чем за 20 лет число больных СД в мире увеличилось в 6 раз. Каждую 21 секунду в мире появляется новый пациент с СД. Согласно прогнозам, при сохранении таких темпов роста к 2025 г. численность больных СД на планете будет составлять более 380 млн человек.

Большая социальная значимость СД состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и летальности в связи с поздними сосудистыми осложнениями, в числе которых – микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатии. Риск развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда возрастает более чем в 2 раза, патологии почек – в 17 раз, гангрены нижних конечностей – в 20 раз, гипертонической болезни – более чем в 3 раза. Более 40% всех не обусловленных травмой ампутаций нижних конечностей проводится в связи с синдромом диабетической стопы и гангреной нижних конечностей [5]. Дистальная полинейропатия и автономная нейропатия являются причинами низкого качества жизни, нарушения трудоспособности и инвалидизации у большого числа больных СД, поэтому крайне важно вовремя диагностировать нейропатию и подобрать соответствующее лечение. Устройте свадьбу без проблем.
В настоящее время обсуждается комплекс частично связанных между собой различных патофизиологических и патобиохимических механизмов, которые имеют значение в патогенезе диабетической полинейропатии (ДПН) (рис.1). Они приводят к метаболическим или сосудистым изменениям, которые первоначально проявляются обратимыми функциональными повреждениями нервов, а впоследствии – серьезными морфологическими дефектами вплоть до необратимых изменений.
Не подлежит сомнению, что в патогенезе ДПН первостепенное значение имеет гипергликемия, которая способна повреждать как сами нервы, так и эндоневральные кровеносные сосуды. Повышенное содержание глюкозы выявляется не только в крови, но и в поврежденных органах–мишенях, например в нервных клетках. Т.к. глюкоза способна проникать в нервную клетку независимо от инсулина, она может не в полной мере включаться в процесс гликолиза, следствием чего является активация полиолового пути обмена веществ. В результате повышения активности ключевого фермента альдозоредуктазы образуется повышенное количество сорбитола. Он медленно диффундирует из нервных клеток или окисляется сорбитолдегидрогеназой с образованием фруктозы. Именно внутриклеточное накопление сорбитола является причиной различных повреждений нервов. Так, при активации полиолового пути обмена веществ происходит истощение запасов «вторичного мессенджера» миоинозитола. Кроме того, обсуждается возможность нарушения образования оксида азота (NO) как одного из патогенных последствий накопления сорбитола.
Следующим важным моментом в патогенезе ДПН является накопление в тканях свободных радикалов, значение которых заключается в их повышенной способности к химическим реакциям. Из–за взаимодействия с ненасыщенными соединениями они нарушают структуру ферментных белков, липидов клеточных мембран и ДНК. При экспериментально воспроизведенной ДПН седалищных нервов установлены повышенные концентрации малонового диальдегида, являющегося маркером окислительного стресса. Кроме того, оксидативный стресс рассматривается как причина дегенерации аксонов. Атрофия нервных волокон и дегенерация аксонов при ДПН сопровождаются эндоневральными микрососудистыми изменениями, что составляет основу гипотезы гипоксии–ишемии. Исходные предпосылки заключаются в том, что первоначальное нарушение кровоснабжения происходит в области микрососудистого русла. Оно обусловливает развитие гипоксии и влечет за собой атрофию нервных волокон.
Важную роль в патогенезе ДПН играет неферментное гликозилирование. В процессе реакции Майлларда (Maillard) между молекулами различных сахаров (включая глюкозу) и аминогруппами белков, липидов и ДНК происходит образование обратимых шиффовых оснований. Из них образуются продукты Амадори (Amadori) и, пройдя через комплексную серию реакций химических превращений, получаются конечные продукты ускоренного гликозилирования (AGE–продукты – advanced glycosylation end products). Они могут образовываться на промежуточной ступени реактивных дикарбониловых соединений в процессе окисления углеводов. AGE–продукты – класс чрезвычайно гетерогенных веществ, которые обладают характерной флюоресценцией. In vivo до настоящего времени лишь незначительную часть таких соединений смогли идентифицировать с помощью определения их химической структуры. Некоторые AGE–продукты являются субстанциями, обладающими повышенной способностью к химическим реакциям. С помощью внутримолекулярных и межмолекулярных поперечных связей они вызывают необратимые изменения структур, в т.ч. белков, и приводят к нарушениям их функций. В результате присоединения к рецепторным белкам образуются RAGEs (receptor agglutinat glucosulation) – продукты, которые вызывают ухудшение различных клеточных функций, в том числе экспрессию генов и внутриклеточную сигнальную трансдукцию [8].
Вследствие гликозилирования базальных мембран кровеносных сосудов развиваются функциональные сосудистые нарушения (ретинопатия, нефропатия) [11].
Гликозилирование может происходить на миелиновых оболочках нервов, и, возможно, таким образом способствовать функциональным нарушениям нейронов, которые встречаются при СД. Проницаемость барьера кровь–нерв для гликозилированного альбумина, который образуется у пациентов с ДПН, может быть повышенной. Гликозилированные макромолекулы, повышенные концентрации которых отмечаются в эндоневрии, способны посредством прямого токсического эффекта, осмотических изменений или иммунологических механизмов приводить к возникновению нейропатии. Процессу гликозилирования подвергаются также белки цитоскелета в периферических нервах, что приводит к нарушению аксонального транспорта.
Важная роль в патогенезе ДПН также отводится эндогенному фактору роста нервной ткани (ФРН). Этот нейротрофический белок синтезируется в различных тканях, воспринимается через специфические рецепторы в нервных волокнах и переносится посредством ретроградного транспорта в перикарион нервной клетки. ФРН имеет ключевое значение для роста и функции нейронов.
Наиболее перспективным направлением в лечении ДПН следует считать применение средств, действие которых затрагивает и патогенетические механизмы, и клинические проявления поздних осложнений СД. Поскольку подобной направленностью действия обладают нейротропные витамины группы B, то препаратами выбора можно считать именно их [7]. Но водорастворимые формы витаминов в используемых дозах малоэффективны, т.к. они обладают низкой биодоступностью. Современным нейротропным комплексом, признанным во многих странах мира, является Мильгамма композитум, в состав которого входят 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина.
Японской исследовательской группе из Фудзивары удалось еще в 1952 г. сделать сенсационное открытие. Из содержащегося в чесноке аллицина и тиамина образовывалось термостабильное жирорастворимое производное витамина В1. Важной предпосылкой для терапевтической эффективности вещества при пероральном применении является его биодоступность. Высокие концентрации активного вещества, которые необходимы для оказания фармакологического действия, достижимы при пероральном приеме только липофильного бенфотиамина. Это доказано исследованиями Heinrich, Schreeb, Beuker, Greb [2,3,8]. После приема внутрь бенфотиамин в неизмененном виде достигает верхних отделов тонкой кишки, где происходит его дозопропорциональное всасывание. При этом отщепляется под действием фосфатазы слизистой оболочки кишечника монофосфатная группа, и липофильные свойства молекулы (благодаря бензольному кольцу) начинают превалировать. Образующийся таким образом S–бензоилтиамин (S–БТ) может беспрепятственно пассивно диффундировать через клетки слизистой оболочки и попадать неизмененным в кровь.
Всасывание водорастворимых производных тиамина в концентрациях до 2 ммоль происходит с помощью механизмов активного транспорта. Более высокие дозы всасываются путем пассивной диффузии, тем не менее, этот процесс не является дозозависимым, а подчиняется кинетике насыщения. Это обусловлено полярными свойствами водорастворимого тиамина, который может проникать через биологические мембраны только в незначительных количествах. При этом процентная доля резорбированного вещества тем меньше, чем выше доза. Так, ежедневный предел всасывания для водорастворимого тиамина составляет 5–10 мг. Резорбция водорастворимого тиамина составляет при дозе 1 мг примерно 50%, при 5 мг – 33% и при 20 мг – лишь 25%.
Биологически активным веществом бенфотиамина является тиаминдифосфат (ТДФ), который ранее назывался также тиаминпирофосфатом. ТДФ – это кофермент различных многоферментных комплексов, среди которых наибольшее значение для нервных клеток имеют ферменты, участвующие в углеводном обмене. Тиамин–зависимые ключевые ферменты играют важную роль в окислительных процессах расщепления глюкозы.
Результаты исследования, выполненного Berndt, свидетельствуют о повышенной потребности в тиамине при СД. С помощью определения эритроцитарной транскетолазы (ЭТК) дефицит тиамина был выявлен у 18% больных СД, в то время как у здоровых людей аналогичная ситуация наблюдалась лишь в 1% случаев (р<0,001). В рамках клинического исследования 35 больных СД 1–го и 2–го типов с симптоматической дистальной симметричной полинейропатией в течение 90 сут. получали бенфотиаминсодержащий комбинированный препарат [Wolf, 1995]. На 1–е, 7–е, 45–е и 90–е сут. с помощью определения ЭТК у пациентов оценивался тиаминовый статус. Значения ЭТК более 1,22 [Rieder, 1980] рассматриваются как пограничный уровень недостаточного обеспечения тиамином. При первом измерении не было выявлено никаких признаков тиаминового дефицита. У пациентов, получавших бенфотиамин, уже через неделю был выявлен 8– и 25–кратный уровень содержания тиамина в гемолизате или плазме. Была достигнута оптимизация обеспечения тиамином в течение всего срока исследования, в то время как при назначении плацебо уже на 7–й день наблюдалось ухудшение тиаминового статуса (р<0,05). Фармакодинамический эффект или клиническая эффективность бенфотиамина подтверждались в этом исследовании улучшением скорости проведения по нерву.
Наряду с описанными выше эффектами тиамину и пиридоксину может быть свойственно также антиноцицептивное действие. Такие исследования в большинстве случаев проводились в сочетании с цианокобаламином. Возможными точками приложения действия являлись непосредственно болевые рецепторы, чувствительность которых варьирует в результате влияния различных тканевых гормонов (например, брадикинина) и нейропептидов. Сенсибилизация болевых рецепторов проявляется, например, как воспалительная гипералгезия. И здесь возможна взаимосвязь, т.к. недостаток тиамина и пиридоксина сопровождается симптомами воспаления кожи и слизистых оболочек. Весьма существенно, что эти результаты подтверждались неоднократно, в том числе и при проведении двойного слепого клинического исследования. В качестве модели в большинстве случаев выступал болевой синдром позвоночного столба, при котором комбинация витаминов В1 и В6 демонстрировала временами значительные преимущества как сама по себе [Schwieger, 1988], так и в сочетании с диклофенаком [Koch, 1991].
Следует также подчеркнуть влияние высоких доз нейротропных витаминов группы В на регенерацию поврежденных нервов. При экспериментальном аллергическом неврите нарушен в первую очередь миелиновый обмен. В этом случае происходит активация фосфолипазы А, следствием чего является чрезмерный гидролиз эфиров жирных кислот, а также влияние на жидкую субстанцию миелиновых оболочек. Одновременно происходит активация ацилтрансферазы. Одновременное применение тиамина, пиридоксина и цианокобаламина при использовании данной модели сопровождается более поздним и слабым проявлением неврологической симптоматики.
Результаты последних исследований подтверждают, что тиамин или его фосфаты, а также витамин В6 могут предотвращать образование конечных продуктов ускоренного гликозилирования белков (AGE–продуктов), повышать активность транскетолазы до 400%.
Эффективность бенфотиамина при ДПН подтверждена в нескольких плацебо–контролируемых двойных слепых исследованиях.
В исследовании Ледерманна (Ledermann) у 20 пациентов с ДПН применялся бенфотиамин в ежедневной дозе 320 мг (в сочетании с витамином В6 и В12) или плацебо [6]. В качестве изучаемых параметров использовались субъективные критерии (показатель невропатии по Katzenwadel) и объективные величины (измерение вибрационного порога с помощью калиброванного камертона).
В ходе терапии уже в течение 3 нед. наступало значительное улучшение показателей нейропатии, которое фиксировалось с помощью шкалы нейропатических нарушений (р<0,01) и вибрационных ощущений (р<0,01). Отмечено уменьшение болевых ощущений (р<0,01) и расстройств чувствительности (р<0,05). Предпочтение как врачами, так и пациентами, отдавалось в равной степени терапии с использованием Мильгаммы композитум (р<0,015). При этом никаких нежелательных действий препарата не наблюдалось.
В исследовании Штраке (Stracke) эффективность бенфотиамина подтверждена также с помощью оценки объективного параметра – скорости проведения импульса по нерву [10]. Оценивалось состояние 24 больных СД 1–го и 2–го типов с симптоматической ДПН, которые принимали бенфотиамин более 3 месяцев. В течение первых 2 нед. пациенты получали 320 мг бенфотиамина в сут., затем вплоть до 12 нед. – ежедневно по 120 мг. Через 3 мес. скорость проведения по нерву в N. peroneus в группе с активным лечением значительно улучшилась (р<0,006), а в группе плацебо – напротив, ухудшилась. В N. medianus было зарегистрировано сходное действие, однако оно не было статистически достоверным. Параллельно с данными результатами отмечались положительные тенденции при определении вибрационного порога, которые улучшились примерно на 30%. В противоположность этому вибрационные ощущения в группе плацебо ухудшились примерно на 32%.
В исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of Diabetic Polyneuropathy) 40 пациентам с СД 1–го или 2–го типа и полинейропатией назначалось по 400 мг бенфотиамина в сутки или плацебо сроком более 3 нед. [4,5]. Балльная оценка по показателю нейропатии (по Katzenwadel) изначально была повышена, кроме того, отмечались нарушения вибрационного порога. В процессе лечения бенфотиамином балльная оценка по невропатической шкале существенно улучшалась. Отчетливых изменений в вибрационных ощущениях не происходило, однако наблюдалось значительное уменьшение боли. Побочных эффектов, связанных с применением бенфотиамина, зафиксировано не было. Уровень HbA1c и профиль сахара в крови оставались постоянными на протяжении всего периода исследования. Данное исследование подтвердило результаты двух ранее проведенных рандомизированных контролируемых исследований и отчетливо продемонстрировало дополнительный благоприятный эффект бенфотиамина у пациентов с ДПН.
В экспериментальных исследованиях изучалось влияние бенфотиамина на развитие ретинопатии, нефропатии и дисфункции сосудистого эндотелия. У крыс со стрептозотоциновым диабетом число патологических ацеллюлярных капиллярных сегментов не возрастало, и, следовательно, повышенного риска развития ретинопатии выявлено не было. Развитие микроальбуминурии уменьшалось на 70–80% независимо от дозы. Только бенфотиамин был способен предотвратить гиперфильтрацию, которая является ранним признаком нефропатии [1].
Группа шотландских специалистов под руководством Кэмерона в экспериментах на животных в течение 24 нед. исследовала у крыс с СД влияние бенфотиамина на нервные волокна и функцию сосудистого эндотелия. Установлено, что бенфотиамин был способен сделать обратимым нейрональный и сосудистый дефицит с помощью процессов, проходящих при участии NO, которые могли бы иметь терапевтическое значение при диабетической ангиопатии и нейропатии.
Большой интерес в этой связи вызывают результаты исследования, проведенного Нью–Йоркской рабочей группой под руководством Vlassara, которая в кооперации с сотрудниками Немецкого научно–исследовательского института диабета в Дюссельдорфе и Диабетического центра в Бад–Ойнхаузене с помощью лазерной допплеровской флоуметрии установила, что через час после приема пищи, содержащей вредные конечные продукты ускоренного гликозилирования (AGEs), ми–крососудистая функция у больных СД 2–го типа ухудшается. При заблаговременном приеме бенфотиамина можно полностью избежать индуцированной AGE–продуктами сосудистой дисфункции, выражающейся в сужении просвета и ухудшении кровоснабжения. Это имеет большое значение для профилактики и терапии осложнений СД [9]. Анализ клинических исследований эффективности тиамина при лечении ДПН позволяет рассмотреть вопрос о перспективах дальнейшего изучения возможностей его применения у больных СД.
Таким образом, терапевтическая эффективность бенфотиамина при ДПН имеет патогенетическое обоснование. Введение в/м водорастворимого тиамина (100 мг) в комбинации с другими витаминами группы В (пиридоксин 100 мг, цианокобаламин 1000 мкг) в виде препарата Мильгамма используется на начальном этапе лечения ДПН, когда желательно быстро достичь эффекта, оказывая патогенетическое (тиамин) и дополнительно – неспецифическое положительное (пиридоксин, кобаламин) действие на функциональное состояние периферического нерва. Для длительного и профилактического лечения целесообразно использовать таблетированные формы тиамина. Пероральная терапия препаратом Мильгамма композитум проводится длительно в течение 4–6 нед. по 3 драже в сут., обеспечивая возможность целенаправленного патогенетического воздействия при ДПН.

Рис. 1. Патогенез ДПН

Литература
1. Babaei–Jadidi, R., Karachalias, N., Ahmed, N. et al. Prevention of Incipient Diabetic Nephropathy by High–Dose Thiamine and Benfotiamine // Diabetes. 2003. Vol. 52. P. 2110–2119.
2. Beltramo E., Berrone E., Buttiglieri S., Porta M. Thiamine and benfotiamine prevent increased apoptosis in endothelial cells and pericytes cultured in high glucose // Diabetes Metab. Res. Rev. 2004. Vol. 20. P. 330–336.
3. Benbow S.J., Wallymahmed M.E., MacFarime I.A. Diabetic peripheral neuropathy and quality of life // QJ Med. 1998. Vol. 91. P. 733–737.
4. Brownlee M. PNP // Neuropathien im Dialog. 2003. Vol. 8, 22.
5. Brownlee M. // Nature. 2001. Vol. 414,6865. P. 813–820.
6. Hellweg R., Wohrle M., Hartung H. D. J. // Neurosci. Res. 1990. Vol. 26/2. P. 258–267.
7. Pomero F., Molinar M.A., La Selva M. et al. Benfotiamine is similar to thiamine in correcting endothelial cell defects induced by high glucose // Acta Diabetol. 2001. Vol. 38. P. 135–138.
8. Rashi G. // Kidney Int. 2004. Vol. 66,3. P. 1099–1106.
9. Reiners K.–H. Statement anlasslich des Fachkongresses "Benfotiamin in der Behandlung von systemischen Nervenerkrankungen". – Leipzig, 2003.
10. Schwieger G. , Zollner N. et al. (Hrsg.) // Klinische Bedeutung von Vitamin B1, B6, Bl2 in der Schmerztherapie. – Darmstadt: Steinkopff Verlag, 1988. P. 169–181.
11. Ziegler D., Gries F. A. // Nervenheilkunde. 1993. Vol. 12. P. 405–410.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak