Проявления, диагностика илечение акромегалии. Подавление роста соматотропиномы аналогами соматостатина

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №1 от 26.02.2016 стр. 13-18
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Древаль А.В., Покрамович Ю.Г. Проявления, диагностика илечение акромегалии. Подавление роста соматотропиномы аналогами соматостатина // РМЖ. 2016. №1. С. 13-18

В статье рассмотрены проявления, диагностика илечение акромегалии и вопросы подавление роста соматотропиномы аналогами соматостатина

Для цитирования. Древаль А.В., Покрамович Ю.Г. Проявления, диагностика и лечение акромегалии. Подавление роста соматотропиномы аналогами со- матостатина // РМЖ. 2016. No 1. С. 13–18. 

     Повышенная секреция соматотропного гормона гипофиза (СТГ) у взрослых проявляется синдромом, который характерным образом изменяет внешность больного и называется акромегалией [1].
     Акромегалия возникает по следующим причинам [1]:
●Аденома гипофиза (90% случаев), причем макроаденома чаще, чем микроаденома. Признаки локальной инвазии наблюдаются часто, но карцинома бывает редко.
●Гиперсекреция соматотропин-рилизинг гормона (СТГ-РГ):
–гипоталамическая гиперсекреция;
–эктопическая секреция СТГ-РГ, например нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы, легких или другой локализации.
●Эктопическая секреция СТГ. Встречается очень редко: существует одно описание гиперсекреции СТГ островковой опухолью поджелудочной железы и одно — лимфоретикулеза.
●Генетические аномалии. Наметился определенный прогресс в генетических исследованиях причин СТГ-секретирующих опухолей гипофиза — мутацию Gsα выявляют в 40% опухолей. Она ведет к аномалии G-белка, который обычно подавляет активность гуанозинтрифосфатазы (ГТФазы) соматотрофов.
     Другими причинами повышенного уровня СТГ [1] могут быть:
– беременность;
– боль;
– героиновая наркомания;
– длительное голодание;
– истощение;
– высокий рост у подростков;
– пубертатный период;
– сахарный диабет;
– сердечная недостаточность;
– стресс;
– тяжелые болезни;
– хроническая печеночная недостаточность;
– хроническая почечная недостаточность.
     СТГ стимулирует в печени синтез инсулино-подобного ростового фактора 1 (ИРФ-1), повышение содержания которого в ответ на гиперсекрецию СТГ определяет в первую очередь клинические проявления гиперпродукции СТГ у взрослых (акромегалии), хотя СТГ сам по себе тоже стимулирует рост тканей. С другой стороны, ИРФ-1 может синтезироваться автономно опухолевыми клетками, что будет проявляться теми же симптомами, что и гиперсекреция СТГ гипофизом.
     Следует заметить, что в схеме истории болезни не предусмотрен раздел «Лицо», но при акромегалии оно столь характерно меняется, что эндокринологу целесообразно эти симптомы рассматривать отдельно.
     Клиническая симптоматика акромегалии крайне разнообразна (табл. 1, 2).
     При гиперсекреции СТГ возможно снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Существенно больше биохимических параметров повышается (табл. 3).
     Для акромегалии характерно увеличение внутренних органов, чем и обусловлен ряд изменений, выявляемых инструментально (табл. 4).

13-1.jpg
13-2.jpg13-3.jpg

 Гормональное обследование и диагностические тесты

     При характерных внешних проявлениях болезни установление предварительного диагноза акромегалии (гиперсекреции СТГ) не представляет особого труда, но его следует верифицировать специальными лабораторными исследованиями.
     Тощаковое исследование СТГ для диагностики его гиперсекреции недостаточно надежно из-за большой его вариабельности. Вместе с тем уровень СТГ у нелеченных больных в случайно взятой в течение дня пробе крови <1 нг/мл исключает акромегалию. 
     Более надежным является исследование натощак ИРФ-1, секреция которого достаточно стабильна [2, 3]. Уровень ИРФ-1 сопоставляют с возрастной нормой, но следует заметить, что у некоторых больных содержание СТГ может быть повышенным, а ИРФ-1 — нормальным (резистентность к действию СТГ). Так что нормальный уровень ИРФ-1 не исключает акромегалии, и при наличии ее явных клинических признаков в этом случае настоятельно рекомендуют проведение перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ).
     Наиболее надежным диагностическим тестом на сегодня считают ПТТГ, который проводится с 75 г глюкозы. Методика проведения ПТТГ для диагностика акромегалии отличается от методики диагностики скрытого сахарного диабета (СД):
– в случае диагностики СД исследуется только глюкоза в крови натощак и через 2 ч после приема 75 г глюкозы;
– для диагностики гиперпродукции СТГ в ПТТГ исследуют только СТГ (но не содержание глюкозы в крови), и уровень СТГ определяют натощак, до теста и затем каждые 30 мин в течение 2 ч. 
     Вместе с тем при обследовании на акромегалию в ПТТГ желательно исследовать и уровень глюкозы в крови натощак и через 2 ч, чтобы не пропустить скрытых нарушений углеводного обмена (СД или нарушенной толерантности к глюкозе, которые при акромегалии выявляют в несколько раз чаще, чем среди общей популяции).
     При диагностике акромегалии в ПТТГ оценивают минимальный уровень СТГ (надир), который не обязательно наблюдается в конце теста, а может быть и в промежуточной точке. В точке минимального значения уровень СТГ у здорового человека <1 нг/мл и часто вообще близок к нулю. У больных акромегалией уровень СТГ в ПТТГ не только не снижается <1 нг/мл, но даже может повышаться [9]. Ложноположительные результаты возникают при хронической почечной или печеночной недостаточности, истощении, героиновой наркомании, у подростков (за счет физиологической гиперпродукции).
     При макроаденоме гипофиза необходимо исследование других тропных гормонов гипофиза для исключения гипопитуитаризма.
     Акромегалия может сочетаться с другими эндокринными синдромами и болезнями (МЭН-1, в частности), что требует специального обследования в этих направлениях.

 Лечение
     В эпидемиологических исследованиях показано, что целевое значение СТГ должно составлять <2,5нг/мл, т. к. при таком уровне СТГ смертность среди больных акромегалией снижается до среднепопуляционного уровня [2, 3, 7].
     В некоторых исследованиях было показано, что нормализация уровня ИРФ-1 также сопровождается снижением смертности, но отсутствие для ИРФ-1 эпидемиологических данных не позволяет принять исследование содержания ИРФ-1 как основной тест для оценки эффективности лечения. Относительно смертности больных акромегалией отмечена корреляция между уровнем СТГ <1 нг/мл в ПТТГ и СТГ натощак <2,5 нг/л.
     Риск рецидива акромегалии повышается, когда надир в ПТТГ выше целевого значения (1 нг/мл), а уровень ИРФ-1 – нормальный.
     Цели лечения акромегалии включают [2 ,3, 7]:
1. Достижение гормонального контроля:
–  при терапии аналогами соматостатина длительного действия базальный уровень СТГ ≤ 2,5 нг/мл;
–  после хирургического лечения надир СТГ в ПГТТ <1 нг/мл, а уровень ИРФ-1 – нормален.
2.Уменьшение объема опухоли.
3. Контроль за развившимися осложнениями и устранение обратимых симптомов заболевания.
4. Снижение риска преждевременной смертности.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения акромегалии:
•Аналоги соматостатина подавляют секрецию СТГ у 60% больных акромегалией, а приблизительно у 40% больных достигаются целевые значения СТГ <1 нг/мл. В настоящее время производят пролонгированные аналоги соматостатина, которые вводят 1 р./мес. или реже. У больных акромегалией, у которых нет признаков компрессии опухолью гипофиза, а также у пациентов с повышенным уровнем СТГ после операции или радиотерапии пролонгированные аналоги соматостатина могут быть основным методом лечения [2–7, 9].
•Агонисты допамина могут снижать уровни СТГ и ИРФ-1, но очень редко их нормализуют (<10%). В последнее время было показано, что каберголин эффективнее бромокриптина, с его помощью удается нормализовать содержание ИРФ-1 у 30% больных [2, 3].
•Антагонист рецепторов СТГ (пегвисомант) нормализует уровень ИРФ-1 более чем у 90% больных, но концентрация СТГ при этом может повышаться. В широкой клинической практике его пока не используют, в России он не разрешен к применению.
     Транссфеноидальную хирургию рассматривают как лечение первого выбора [3]. Излечение наблюдается в 40–90% случаев при микроаденоме и в 10–50% — при макроаденоме, и на этот процент значительно влияет опыт хирурга.
     Радиотерапию используют в качестве резервного лечения при неуспехе хирургического лечения.
     Так как после облучения уровень СТГ снижается медленно – в течение нескольких лет, то пока уровень СТГ не достигнет целевых значений, назначают пролонгированные аналоги соматостатина.

 Представляем клинический случай.
     Пациентка Е., 1960 г. р., жительница Московской области, обратилась в КДО МОНИКИ в феврале 2005 г. (в возрасте 45 лет) с жалобами на головную боль, изменение внешности: увеличение носа, губ, отечность под глазами, увеличение размера обуви с 38 до 40, избыточную потливость, мышечную слабость.
     Из анамнеза известно: в 1990 г. выявлен диффузно-узловой эутиреоидный зоб. Проведена левосторонняя гемиструмэктомия с резекцией нижнего полюса правой доли, по данным гистологического исследования: макро-микрофолликулярный коллоидный зоб, множественные кисты с фиброзными стенками. Наблюдалась у эндокринолога по месту жительства. В 1991 г. впервые появились сильные головные боли, изменение внешности: увеличение размеров губ, носа, отечность лица (рис. 1). По этому поводу к врачам не обращалась, не обследовалась.

13-5.jpg

     В 2005 г. эндокринолог по месту жительства заподозрил акромегалию, выполнена краниография: турецкое седло увеличено в размерах; гормоны крови: СТГ – 34,8 мМе/л (норма – 0,16–13), ИРФ-1 – 790 нг/мл (норма – 101–267).
     Больная была направлена в КДО МОНИКИ для дальнейшего обследования.
     Лабораторное обследование проведено в феврале 2005 г. Результат перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) представлен в таблице 5. 

13-4.jpg

     ПГТТ для исследования подавления СТГ: ИРФ-1 – 796 нг/мл (норма – 101–267), пролактин – 197 мкЕд/мл (норма – 180–500), ТТГ – 0,34 мкЕд/мл (норма – 0,2–4,0), Т4 св. – 12,3пмоль/л (норма – 11–22) , ЛГ – 2,3 Ед/л (норма – 6–73), ФСГ – 3,1 Ед/л (норма – 4,5–22,5), кортизол свободный (суточная моча) – 112/132 нмоль/л (норма – 80–240).
МРТ головного мозга: эндо-, инфра-, супралатероселлярная макроаденома гипофиза 20*26*31 мм (суммарный объем – 7,72 см3) (рис. 2).

13-6.jpg

     Инструментальное обследование: периметрия – нарушения полей зрения нет; УЗИ щитовидной железы – множественные узлы культи правой доли щитовидной железы; сцинтиграфия щитовидной железы – определяется правая доля щитовидной железы, достоверных данных за наличие «горячих узлов» не получено; цитологическое исследование пунктата узлов щитовидной железы – коллоидный зоб. ЭГДС: недостаточность кардии, эзофагит I степени, аксиальная грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, хронический гастродуоденит, деформация дуоденальной луковицы. Фиброколоноскопия (ФКС) – долихоколон.
     Установлен диагноз: акромегалия средней степени тяжести, активная фаза. Эндо-, инфра-, латероселлярная макроаденома гипофиза (соматотропинома). Частичный гипопитуитаризм: вторичный гипотиреоз, вторичный гипогонадизм. Рецидив узлового нетоксического зоба I степени (по ВОЗ). Нарушенная гликемия натощак.
     От предложенного нейрохирургического лечения отказалась, были назначены аналоги соматостатина длительного действия (Октреотид-депо, производитель «Фарм-Синтез», Россия), которые получала с августа 2005 по февраль 2006 г. в дозе 20 мг 1 раз в 28 дней. На фоне лечения: СТГ базальный – 24 мМЕ/л (-31% от исходного), ИРФ-1 – 453 нг/мл (101–267) (–47% от исходного) (рис.3,4); ТТГ, Т4 св. – без динамики. Также отмечалось клиническое улучшение в виде снижения частоты и интенсивности головных болей, уменьшения потливости и отечности лица. Выполнена МРТ головного мозга: эндо-, инфра-, супралатероселлярная макроаденома гипофиза 17*19*28 мм (суммарный объем – 4,33 см3, уменьшение на 44% от исходного объема).
     У пациентки, несмотря на отсутствие полной «биохимической» ремиссии заболевания, отмечена выраженная положительная динамика размеров опухоли, сопровождавшаяся регрессией клинических симптомов (рис. 5, 6).

13-7.jpg13-8.jpg

     Рекомендовано продолжить медикаментозную терапию Октреотидом-депо, доза увеличена до 40 мг 1 раз в 28 дней.
     В сентябре 2009 г. (через 24 мес. терапии): СТГ базальный – 10,0 мМЕ/л (<6,8), ИРФ-1 – 473 нг/мл (101–267). МРТ головного мозга (рис. 7): эндо-, инфра-, супралатероселлярная макроаденома гипофиза 12*20*24*мм (суммарный объем – 2,75 см3 (–65% от исходного объема)). Продолжена терапия Октреотидом-депо в дозе 40 мг 1 раз в 28 дней.
     В сентябре 2010 г. (через 36 мес. терапии аналогами соматостатина): СТГ базальный – 6,6 мМЕ/мл (<6,7), ИРФ-1 – 648нг/мл (101–267), ТТГ – 0,03 мкЕд/мл (0,2–4,0), Т4 св. – 14пмоль/л (11–20). МРТ головного мозга (рис. 8): эндо-, инфра-, латероселлярная макроаденома гипофиза 11*18*22*мм (суммарный объем – 2,08 см3 (-73% от исходного объема)).
     В сентябре 2013 г. пациентке проведено эндоназальное транссфеноидальное удаление эндолатеро(S)селлярной опухоли гипофиза (рис. 9). В первые дни после операции: СТГ – 4,82 нг/мл (норма <2,5), ИРФ-1 – 666 нг/мл (101–267). Через 5мес. от момента проведения операции: базальный СТГ – 5,31нг/мл (<2,5), ИРФ-1 – 615 нг/мл (71–263), СТГ надир в ходе ОГТТ – 3,2 нг/мл (<1).

13-9.jpg13-10.jpg

     Оперативное вмешательство проведено нерадикально, больная была направлена на стереотаксическую радиохирургию. До момента проведения лучевой терапии на область гипофиза и после нее, до развития эффекта от проведенного лечения, больной рекомендовано продолжить терапию Октреотидом-депо в дозе 40 мг 1 раз в 28 дней.
      Данный клинический случай демонстрирует выраженный туморосупрессивный эффект аналогов соматостатина длительного действия даже без достижения полного «биохимического» контроля над акромегалией.
Литература
1. Древаль А.В. Эндокринология. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. С.117–129.
2. Katznelson L., Atkinson J., Cook D. et al. AACE acromegaly guidelines task forse, AACE Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly // Endocr. Pract. 2011. Vol. 17 (4). Р. 636–646.
3. Melmed S., Casanueva F., Klibanski A. et al. A consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly complications // Pituitary. 2013. Vol. 16 (3). Р. 294–302.
4. Пронин В.С., Молитвословова Н.Н. Акромегалия. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение / под ред. акад. РАН и РАМН И.И. Дедова, чл.-корр. Г.А. Мельниченко. М., 2009. 295 с.
5. Melmed S., Colao A., Barkan A. et al. Acromegaly cpnsensus group. Guideline for acromegaly management: An update // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94 (5). Р. 1509–1517.
6. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М., 2012. 80 с.
7. Дедов И.И., Молитвословова Н.Н., Рожинская Л.Я. Федеральные клинические рекомендации по клинике, диагностике, дифференциальной диагностике и методам лечения акромегалии // Проблемы эндокринологии. 2013. Т. 59. № 6. С. 6–14.
8. Древаль А.В., Покрамович Ю.Г. Эффективность аналога соматостатина длительного действия Октреотида-депо в лечении больных с активной фазой акромегалии // Проблемы эндокринологии. 2014. № 3. С. 10–14.
9. Древаль А.В., Иловайская И.А., Покрамович Ю.Г. Изменение объема соматотропиномы у больных, получающих лечение Октреотидом-депо // Проблемы эндокринологии. 2014. Т. 60. №4. С. 12–16.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak