Роль Глюкофажа в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 28.06.2010 стр. 892
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Кононенко И.В., Смирнова О.М. Роль Глюкофажа в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа // РМЖ. 2010. №14. С. 892

Сахарный диабет 2 типа – хроническое заболевание обмена веществ, характеризующееся стойкой гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции и действия инсулина. Это тяжелое, хроническое и постоянно прогрессирующее заболевание. Неблагоприятный прогноз у больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) определяется развитием макро– и микрососудистых осложнений. Причиной макрососудистых осложнений является атеросклеротическое поражение основных артериальных бассейнов, приводящее к развитию ишемической болезни сердца и ее осложнений, цереброваскулярной болезни и облитерирующего поражения артерий нижних конечностей. В основе микрососудистых осложнений лежит специфическое для СД поражение микроциркуляторного русла, связанное с утолщением базальных мембран капилляров. Клинические проявления микроангиопатии – диабетическая нефропатия и ретинопатия. СД – самая частая причина слепоты у взрослых. Целью лечения сахарного диабета является нормализация уровня гликемии и снижение риска развития макро– и микрососудистых осложнений. Важнейшие факторы риска, оказывающие влияние на развитие сердеч­но–сосудистых осложнений у больных СД 2 типа – состояние углеводного обмена, уровень артериального давления и липидный спектр плазмы крови. В таблице 1 представлены целевые значения основных показателей, достижение которых обеспечивает эффективность лечения больных СД 2 типа.

Сахарный диабет 2 типа – хроническое заболевание обмена веществ, характеризующееся стойкой гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции и действия инсулина. Это тяжелое, хроническое и постоянно прогрессирующее заболевание. Неблагоприятный прогноз у больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) определяется развитием макро– и микрососудистых осложнений. Причиной макрососудистых осложнений является атеросклеротическое поражение основных артериальных бассейнов, приводящее к развитию ишемической болезни сердца и ее осложнений, цереброваскулярной болезни и облитерирующего поражения артерий нижних конечностей. В основе микрососудистых осложнений лежит специфическое для СД поражение микроциркуляторного русла, связанное с утолщением базальных мембран капилляров. Клинические проявления микроангиопатии – диабетическая нефропатия и ретинопатия. СД – самая частая причина слепоты у взрослых. Целью лечения сахарного диабета является нормализация уровня гликемии и снижение риска развития макро– и микрососудистых осложнений. Важнейшие факторы риска, оказывающие влияние на развитие сердеч­но–сосудистых осложнений у больных СД 2 типа – состояние углеводного обмена, уровень артериального давления и липидный спектр плазмы крови. В таблице 1 представлены целевые значения основных показателей, достижение которых обеспечивает эффективность лечения больных СД 2 типа.
В середине 60–х годов XX века возникла основная концепция механизма развития СД 2 типа [1,2]: ожирение (в особенности висцеральный тип ожирения) сопровождается инсулинорезистентностью > длительно существующая инсулинорезистентность вызывает компенсаторную гиперинсулинемию > гиперфункция b–клеток приводит со временем к нарушению секреции инсулина, к развитию относительного, а затем абсолютного дефицита инсулина и развитию гипергликемии. Инсулино­ре­зистентность (ИР) и дисфункция b–клеток – главные эндокринные дефекты в развитии СД 2 типа. Само по себе наличие инсулинорезистентности не способно привести к развитию СД 2 типа. Необходимым условием для развития и прогрессирования СД 2 типа является наличие выраженной дисфункции b–клеток поджелудочной железы.
Очевидно, что оба эти процесса нельзя рассматривать в отрыве один от другого. ИР присутствует у большинства больных с ожирением и может ускорять прогрессирование диабета у людей с дисфункцией b–клеток. Результаты проведенных исследований по изучению возможности профилактики СД 2 типа позволили сделать вывод, что нефармакологические мероприятия и фармакологические средства в основном влияют на ИР. Снижение уровня ИР приводит к поддержанию и защите функции b–клеток [3].
Под инсулинорезистентностью понимают нарушение биологического действия инсулина при его достаточной концентрации в крови. Эти изменения касаются как метаболических процессов (обмена углеводов, жиров и белков), так и митотических процессов (нарушение роста, дифференцировки клеток, синтеза ДНК, регуляции транскрипции генов). Механизмы различных биологических эффектов инсулина разветвляются на биохимических стадиях, следующих после связывания инсулина с рецептором. Тирозинкиназа инсулинового рецептора фосфорилирует много субстратов и каждый фосфорилированный белок запускает разные биологические процессы [4].
При СД 2 типа наблюдается резистентность мышечной, жировой ткани, а также ткани печени к действию инсулина.
ИР мышечной ткани определяется генетической предрасположенностью и может быть выявлена задолго до клинической манифестации СД 2 типа. Нарушение инсулинообусловленного усвоения глюкозы в мышечной ткани связано с дефектами транспорта и фосфорилирования глюкозы и, как следствие, с нарушением синтеза гликогена [5].
10–20% глюкозы усваивается жировой тканью. Блокада глюкозных транспортеров GLUT4, специфичных для жировой ткани, вызывает ИР всего организма, в то время как блокада глюкозных транспортеров GLUT4 в скелетных мышцах приводит к усилению усвоения глюкозы жировой тканью [6]. ИР и ожирение в большинстве случаев сопровождают друг друга. Что изначально генетически предопределено – ожирение или снижение чувствительности тканей к инсулину – остается предметом дискуссий.
Жировая ткань состоит из адипоцитов, преадипоцитов, нервов, макрофагов, фибробластов, сосудов. Адипоцит может максимально запасать 0,8 μg липидов в клетке. Увели­чение размера адипоцита сопровождается инсулинорезистентностью, снижением внутри него метаболизма глюкозы и триглицеридов. Вследствие отсутствия адекватного ангиогенеза при гипертрофии адипоцитов отмечается уменьшение перфузии жировой ткани. Отсутствие адекватного кровотока в гипертрофированной жировой ткани приводит к гипоксии последней, что тормозит процессы дифференцировки адипоцитов, экспрессии адипонектина, способствует формированию свободных радикалов, воспалению и гибели клеток. При этом вокруг адипоцитов усиливается миграция макрофагов [7]. Оксидативный стресс в жировых клетках вследствие снижения перфузии и относительной гипоксии приводит к состоянию хронического воспаления. Локально отмечается увеличение концентрации медиаторов воспаления и цитокинов, накопление триглицеридов. Эпикардиальный, внутримышечный и висцеральный абдоминальный жир метаболически более активен и менее чувствителен к влиянию инсулина. В висцеральной жировой ткани отмечено усиление синтеза фактора некроза опухоли–альфа (TNF– α), который снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование белков – субстратов инсулинового рецептора. Неспособность инсулина, вследствие инсулинорезистентности жировой ткани, подавлять окисление липидов приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК). Повышение уровня СЖК вызывает ингибирование процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы, снижает окисление глюкозы и синтез гликогена в мышцах [8]. Перемещаясь из адипоцитов в склетные мышцы, СЖК участвуют в формировании свободных радикалов во время окислительного фосфорилирования, приводят к внутриклеточному накоплению токсических метаболитов жирового обмена (диацилглицерола, ацетил–коэнзима А, керамидов), что вызывает оксидативное повреждение и нарушает передачу сигнала через инсулиновый рецептор. Высказано предположение, что окисление липидов может наблюдаться генерализовано и регионарно, например, в миокардиоцитах, в скелетных мышцах, в печени. Избыток СЖК в печени приводит к синтезу атерогенных липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП). Последние исследования показали способность СЖК вызывать дисфункцию b–клеток и окислительный стресс в них.
В печени СЖК препятствуют разрушению инсулина, в результате чего периферические ткани, мозг, сосуды подвергаются гиперинсулинемии, что усугубляет инсулинорезистентность и вызывает активацию симпатической нервной системы [9]. В головном мозге СЖК вовлечены в механизмы центральной регуляции синтезы глюкозы.
В настоящее время жировая ткань рассматривается как эндокринный орган, обеспечивающий поступление в кровоток большого количества гормонально активных веществ (лептина, адипонектина, резистина, апелина, эндоканнабиноидов), свободных жирных кислот и цитокиновов (TNF– α, IL–6).
Продукция жировой тканью канабиноидов уменьшает экспрессию адипонектина, снижает выделение энергии в жировой ткани и окисление жиров, усиливает синтез последних. Было показано, что инсулин ингибирует синтез эндоканабиоидов и резистентность жировой ткани к инсулину может быть причиной увеличения уровня эндоканабиноидов, что, в свою очередь, влияет на регуляцию углеводного обмена, аппетит, энергетический обмен.
Возможно, что ИР жировой ткани является ранним и необратимым дефектом и может объяснять причинную взаимосвязь между нарушением функции адипоцита и ИР мышечной ткани и гепатоцитов. Происхождения этого взаимодействия имеет генетическую основу и закладывается в период эмбриогенеза, задолго до развития метаболических нарушений [10]. Внутриутробное питание и гормональные факторы, низкий вес новорожденного определяют риск развития метаболических и сердечно–сосудистых заболеваний у взрослого. Исследования показали, что снижение веса приводит к нормализации ИР скелетных мышц, печени, АД, дислипидемиии и гипергликемии, но не изменяет ИР жировой ткани и гипоперфузию в ней. Нарушение транслокации глюкозного транспортера GLUT4 в миоцитах является обратимым процессом, но не изменяется в жировой ткани. Резистентность жировой ткани к катехоламинам также остается неизменной при снижении веса.
Инсулин способен проникать через гематоэнцефалический барьер [11]. Рецепторы к инсулину обнаружены в центральной нервной системе (ЦНС) в гипоталамусе. Инсулин оказывает влияние на аппетит и потребление пищи, напрямую подавляя транскрипцию mRNA нейропептида Y, усиливая экспрессию проопиомеланокортина в аркуатных ядрах гипоталамуса. Также было обнаружено, что введение инсулина в область третьего желудочка приводит к подавлению продукции глюкозы печенью. По–видимому, механизм действия инсулина опосредован через центральные АТФ–зависимые К+–каналы и активацию автономной нервной системы. О значимой роли рецепторов к инсулину в центральной нервной системе свидетельствует тот факт, что у мышей с нарушением передачи инсулинового сигнала в ЦНС наблюдалась более выраженная гипергликемия, чем у мышей, имеющих нарушения инсулинового сигнала на периферии. В связи с этим высказывается предположение, что, как и нарушения метаболизма глюкозы, так и ожирение могут быть следствием нарушений передачи инсулинового сигнала в гипоталамусе.
Печень играет главную роль в регуляции гомеостаза глюкозы, в обмене жирных кислот и аминокислот [12]. Это основой источник эндогенной продукции глюкозы, основное место, где происходит этерификация и окисление жирных кислот. Здесь же происходит разрушение инсулина. ИР ткани печени приводит к увеличению продукции глюкозы печенью преимущественно – за счет глюконеогенеза, в меньшей степени за счет распада гликогена. Процессы гликогенолиза и глюконеогенеза напрямую зависят от концентрации инсулина в крови и эффективности его действия. При возникновении относительной или абсолютной недостаточности инсулина, а также при развитии ИР они становятся активны, что приводит к резкому увеличению выработки глюкозы печенью и формированию гипергликемии. В эксперименте у мышей, лишенных рецепторов к инсулину в печени наблюдалась стойкая гипергликемия натощак и после еды, периферическая ИР. Отсут­ствие же рецепторов к инсулину в жировой и мышечной ткани не приводила в каждом случае к развитию гипергликемии.
Таким образом, ИР жировой, мышечной ткани и клеток печени является основной генетически обусловленной составляющей патогенеза СД 2 типа и тесно связана с другими факторами риска сердечно–сосудистых заболеваний, такими как ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия.
Вот уже более полувека в клинической практике для лечения сахарного диабета используется препарат из класса бигуанидов – метформин. Основной механизм действия метформина направлен на уменьшение инсулинорезистентности печеночной ткани и снижение избыточной продукции глюкозы печенью. Метформин подавляет глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени, снижает гликогенолиз. Прием 1000–2550 мг метформина в сутки в течение нескольких месяцев [13,14] снижал базальный уровень продукции глюкозы печенью на 9–30% по сравнению с исходными данными и плацебо, что тесно коррелировало со снижением уровня глюкозы плазмы натощак. В присутствии инсулина метформин также увеличивает периферическую утилизацию глюкозы мышцами, активируя тирозинкиназу инсулинового рецептора и транслокацию ГЛЮТ4 и ГЛЮТ1 в мышечной и жировой тканях. Метфор­мин улучшает анаэробное окисление глюкозы, что сопровождается повышением постпрандиального уровня молочной кислоты, усиливает синтез гликогена в скелетных мышцах. Метформин повышает утилизацию глюкозы кишечником (усиливая анаэробный гликолиз), что проявляется в снижении уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника.
Длительное применение метформина положительно влияет на липидный обмен: приводит к снижению уровня триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови [15].
Механизм действия метформина – антигипергликемический, а не гипогликемический. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже ее нормального уровня – вот почему при монотерапии метформином отсутствуют гипогликемические состояния. Препарат не изменяет уровня секреции инсулина и не оказывает сахароснижающего эффекта при абсолютном дефиците инсулина.
Метформин обладает умеренно выраженным анорексигенным эффектом, что, возможно, связано с центральным действием препарата на уровне гипоталамических нейронов [16]. У больных, получающих метформин, наблюдается стабилизация или снижение массы тела, преимущественно за счет уменьшения висцеральной жировой ткани [17]. Препарат уменьшает гиперинсулинемию у больных, страдающих ожирением. Доказано положительное влияние метформина и на фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена–1.
Метформин является препаратом, прием которого достоверно снижает общую частоту макро– и микрососудистых осложнений СД 2 типа, что отражается на продолжительности жизни больных. Результаты проспективного исследования, проведенного в Великобритании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), показали, что применение метформина (Глюкофажа) с момента установления диагноза снижает на 42% смертность от причин, связанных с сахарным диабетом, общую смертность на 36%, а частоту диабетических осложнений на 32% [18,19]. С 2005 г. в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Fede­ration – IDF) метформин является препаратом первого выбора для лечения сахарного диабета 2 типа [20]. С 2006 года в рамках согласованного алгоритма Американской (ADA) и Европейской диабетологической ассоциаций (EASD) назначение метформина показано сразу же при постановке диагноза СД 2 типа одновременно с изменением образа жизни (рис. 1) [21].
В UKPDS исследовании при изучении эффективности метформина в лечении СД 2 типа использовался препарат Глюкофаж. Средняя суточная доза препарата для большинства пациентов составляла 2000 мг. Именно при такой дозировке препарата наблюдалось максимальное снижение уровня HbA1c (на 2%), причем количество побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта было не выше, чем при дозе 500 мг/сут. [22].
Механизмы обнаруженного в исследованиях UKPDS благоприятного влияния Глюкофажа на сердечно–сосудистые показатели до сих пор изучаются. Исследования in vitro показали, что Глюкофаж нарушает адгезию моноцитов, их трансформацию в макрофаги и способность захватывать липиды. Такая активность в условиях in vivo может оказывать антиатерогенное действие. Глюкофаж ослабляет гликозилирование белков. Диаминовый компонент Глюкофажа связывает и нейтрализует активные вещества, образующиеся на промежуточных этапах процессов гликозилирования белков. Изучается влияние препарата на микроциркуляцию, в том числе на увеличение количества капилляров в ишемизированной ткани и усиление кровотока (табл. 2) [23].
В ретроспективном популяционном исследовании применение метформина (изолированно или в сочетании с препаратами сульфонилмочевины) сопровождалось снижением риска смерти по сравнению с применением препаратов сульфонилмочевины [24]. В течение среднего срока наблюдения 5,1 лет смертность среди больных, получавших препараты сульфонилмочевины, метформин или их комбинацию и не получавших инсулин, составила 24,7, 13,8 и 13,6% соответственно.
Результаты UKPDS исследования показали, что Глюкофаж обладает антигипергликемическим действием, аналогичным по эффективности действию производных сульфонилмочевины, не вызывая при этом увеличения массы тела. Монотерапия Глюкофажем позволила снизить уровень HbA1c в среднем на 1,4% в течении 29 недель [25].
При сравнении эффективности пиоглитазона и метформина у 205 больных с недавно диагностированным СД 2 типа было показано, что оба препарата при монотерапии в течение 32 недель одинаково эффективно снижали уровень глюкозы (по уровню глюкозы натощак и HbA1c) [26]. Действие пиоглитазона осуществлялось в основном за счет усиления чувствительности периферических тканей к инсулину, в то время как метформина – за счет снижения продукции глюкозы печенью. На фоне терапии пиоглитазоном отмечалось более значимое увеличение общей чувствительности тканей к инсулину. Применение пиоглитазона сопровождалось небольшим увеличением массы тела, а применение метформина – небольшим снижением. При применении метформина чаще наблюдалась диарея, а при применении пиоглитазона – отек нижних конечностей.
Побочные действия со стороны желудочно–кишечного тракта нередко являются основным препятствием в назначении Глюкофажа. В рандомизированных исследованиях около 30–40% больных при назначении метформина отмечают те или иные нежелательные явления со стороны ЖКТ: диарею, метеоризм, боли в животе [27,28]. Однако несмотря на это, лечение метформином было прервано только в 5% случаев [29]. Нежела­тельных эффекты со стороны ЖКТ удается избежать путем снижения начальной дозы препарата (500 мг/сут. в течение недели), медленными темпами дальнейшей ее титрации. Недавно в целях уменьшения нежелательных эффектов со стороны ЖКТ была разработана новая таблетированная форма метформина – метформин с пролонгированным высвобождением (Глюкофаж Лонг®). Применение новой формы препарата позволит улучшить переносимость метформина [30].
При отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне терапии пероральными сахароснижающими препаратами пациентам с СД 2 типа показана инсулинотерапия. Однако даже на фоне инсулинотерпии у больных с избыточной массой тела или ожирением достижение компенсации СД остается трудной задачей. Одной из причин этого является сохраняющаяся инсулинорезистентность и прибавка массы тела на фоне инсулинотерапии. В подобных случаях комбинированная терапия Глюкофажем и инсулином может значительно улучшить компенсацию углеводного обмена. Резуль­таты исследования показали, что при достижении практически одинакового уровня HbA1c (7,5% в группе инсулин + метформина и 7,9% в группе инсулин + плацебо) у больных, получавших плацебо, отмечались более высокие дозы инсулина (84 ед. и 67 ед. в сутки соответственно) и прибавка массы тела, в то время как на фоне приема метформина прибавки массы тела не установлено [31].
Проведенное пилотное исследование показало, что метформин не оказывает отрицательного влияния на состояние печени при неалкогольном стеатогепатите [32]. Больные с неалкогольным стеатогепатитом, не страдающие СД 2 типа, но имеющие периферическую инсулинорезистентность, были разделены на 2 группы путем рандомизации. Всем больным в качестве лечебного питания была рекомендована диета, богатая овощами, фруктами, с низким содержанием насыщенных жирных кислот и холестерина, снижение веса и дозированная физическая нагрузка. Больным первой группы был назначен метформин 1000 мг/сут. в течение 12 мес. Результаты гистологического анализа ткани печени не выявили различий в группах больных неалкогольным стеатогепатитом получавших метформин и без него. При этом в обеих группах отмечалось достоверное значимое снижение уровня печеночных трансаминаз (ALT, AST) и улучшение состояния клеток печени.
Строгие критерии ограничения применения метформина при СД 2 типа основываются на полученных в 1970–х годах сведениях о смертности от лактат–ацидоза, связанного с применением фенформина. Соответ­ствующие данные для метформина крайне редки [33]. Как известно, действие метформина связано с усилением усвоения глюкозы периферическими тканями. При этом он снижает активность ферментов пируватдегидрогеназного комплекса, направляя тем самым окисление глюкозы по анаэробному пути до образования молочной кислоты. При нормальной функции почек из­быток молочной кислоты легко удаляется с мочой. При снижении фильтрационной способности почек и метформин, и молочная кислота могут задерживаться в организме. Развитие молочнокислого ацидоза представляет серьезную угрозу для жизни. Однако увеличивает ли именно метформин риск молочнокислого ацидоза, является спорным вопросом. Кохрановский анализ 200 исследований показал, что применение метформина не приводит к увеличению случаев лак­тат–ацидоза [34]. Было установлено, что в группе больных СД 2 типа, получавших метформин, случаи лактат–ацидоза составили 5,1 на 100 тыс. больных, в то время как в группе не получающих метформин – 5,8 на 100 тыс. Bodmer с соавт. [35], проанализировав терапию 50 048 больных СД 2 типа, зафиксировали, что в группе получающих метформин случаи лактат–ацидоза составили 3,3 на 100 тыс. больных, в группе же получавших препараты сульфонилмочевины – 4,8 на 100 000 больных. При этом во всех случаях развития лак­тат–ацидоза у больных наблюдались состояния, сопровождающиеся высоким риском развития лактат–ацидоза. Факторами риска развития лактат–ацидоза являются состояния, которые способствуют либо усилению продукции молочной кислоты, либо снижают ее выведение: застойная сердечная недостаточнось, заболевания печени, шок, употребление алкоголя, со­стояния, сопровождающиеся гипоксией (дыхательная и сердечная недостаточность, анемия), почечная недостаточность, сепсис. Учитывая, что Глюкофаж выделяется почками, при назначении препарата и в дальнейшем в ходе лечения необходимо оценивать фильтрационную способность почек. Противопока­занием для использования метформина является уровень креатинина более 132 мкмоль/л у мужчин и 123 мкмоль/л у женщин или клиренс креатинина <60 мл/мин. Особого внимания требуют пожилые пациенты, которые часто имеют пониженную функцию почек и сопутствующие заболевания сердечно–соудистой системы, органов дыхания, анемию. Пожилым больным не рекомендуется назначать максимальные терапевтические дозы препарата.
Гл

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak