string(5) "21687"

Многие пациенты с СД живут полноценной жизнью, сохраняя высокую профессиональную работоспособность. Однако большая социальная значимость СД состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и летальности в связи с поздними сосудистыми осложнениями диабета, в числе которых микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатии. Риск развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда возрастает более чем в 2 раза, патологии почек – в 17 раз, гангрены нижних конечностей – в 20 раз, гипертонической болезни – более чем в 3 раза. Более 40% всех не обусловленных травмой ампутаций нижних конечностей проводится в связи с синдромом диабетической стопы и гангреной нижних конечностей [1]. Диабетическая полинейропатия (ДПН) – одно из наиболее часто встречающихся поздних осложнений СД обоих типов [2]. По данным различных авторов, ее частота колеблется от 15 до 100% и прогрессивно нарастает по мере увеличения длительности и степени тяжести СД [3]. Дистальная полинейропатия и автономная нейропатия являются причинами низкого качества жизни, нарушения трудоспособности и инвалидизации у большого количества больных СД, поэтому крайне важно вовремя диагностировать нейропатию и принять соответствующие меры лечения.
Диабетическая периферическая полинейропатия – это наличие симптомов и признаков дисфункции периферического нерва при отсутствии других причин, в основе которой лежит потеря волокон – сегментарная демиелинизация и аксональная дегенерация.
Следует отметить: эпидемиологические исследования свидетельствуют, что распространенность ДПН незначительна в момент диагностики СД и прогрессивно нарастает по мере увеличения длительности и усиления тяжести заболевания.
На данный момент существуют две взаимодополняющие теории развития диабетической нейропатии: метаболическая и сосудистая. Однако необходимо помнить, что ключевая роль в патогенезе нейропатии принадлежит хронической гипергликемии, которая является пусковым механизмом каскада биохимических реакций, приводящих к дегенерации и демиелинизации нервного волокна. Помимо этого, определенный вклад в развитие ДПН вносит гипогликемия. Данные ряда исследований показывают, что частые эпизоды тяжелой гипогликемии могут быть ассоциированы с демиелинизацией нервного волокна и патологией переднего рога серого вещества спинного мозга [11].
Некоторые ученые предполагают, что на ранних стадиях развития нейропатии преобладают метаболические факторы, они сохраняют перевес и при диффузном повреждении нерва, а на поздних стадиях и при фокальных нейропатиях преобладают сосудистые изменения.
В основе метаболической теории лежит активация полиолового пути обмена глюкозы, ведущего к повышению синтеза сорбитола из глюкозы под действием фермента альдозоредуктазы. Далее под действием сорбитолдегидрогеназы из сорбитола образуется фруктоза. Важно отметить, что в норме только 1–2% глюкозы превращается в сорбитол, а в условиях гипергликемии этот переход увеличивается в 7–10 раз. Рядом исследований показано, что активизация этого пути каким–то образом приводит к снижению интраневрального кровотока, приводя к развитию хронической гипок­сии. Данные литературы свидетельствуют, что активизация полиолового пути также влияет на внутриклеточное образование NO. Как известно, при уменьшении концентрации данного высокоактивного радикала снижается интраневральный кровоток, тем самым приводя к замедлению скорости проведения возбуждения по нервному волокну. Этим механизмом определяются начальные изменения периферической нервной системы в ответ на гипергликемию.
Основная роль при микроциркуляторных нарушениях отводится увеличению образования конечных продуктов гликирования, которое приводит к нарушению структуры базальной мембраны капилляров. В то же время в больших количествах образуются липопротеиды низкой плотности, которые накапливаются в сосудистой стенке; происходит пролиферация гладкомышечных клеток. Под влиянием перекисного окисления липидов образуются свободные радикалы, которые обладают деструктивным действием в отношении эндотелия, а также уменьшают синтез простациклина, обладающего сосудорасширяющими свойствами и являющегося физиологическим ингибитором агрегации тромбоцитов [22].
В последние годы особое место в изучении патогенеза ДПН отводится окислительному стрессу. Хоро­шо известно, что при СД наблюдается повышенная продукция свободных радикалов и сниженная антиоксидантная защита. Окислительный стресс лежит в основе развития микрососудистых осложнений и атеросклероза [11]. Также важная роль в развитии данного осложнения диабета принадлежит жирным кислотам. При СД снижается уровень основных жирных кислот, что приводит к недостаточной и неадекватной регенерации нерва и его различным структурным изменениям, в частности, аксональной атрофии.
В настоящее время однозначных данных о распространенности ДПН нет. Считается, что в среднем более 50% больных СД страдают ДПН, факторами риска развития которой являются длительность заболевания и тип СД, продолжительность периодов выраженной гипергликемии, уровень гликированного гемоглобина, наличие патологии микроциркуляции, а также курение [12]. Риск развития ДПН повышается на 10–15% на каждый ммоль/л подъема уровня гликемии натощак или 1% уровня HbA1c. Распространенность ДПН возрастает с 14% при длительности СД до 5 лет и 44% при длительности заболевания более 30 лет. Однако интересно заметить, что в клинической практике встречаются пациенты без каких–либо признаков ДПН на фоне длительно существующей гипергликемии. В связи с этим возникло предположение о возможности существования генетической предрасположенности к данному осложнению [11]. Клинически ДПН проявляется снижением чувствительности всех модальностей в дистальных отделах ног, ахилловых и коленных рефлексов, появлением слабости мышц голени и стопы, что является причиной развития язвы стопы с возможной последующей ампутацией конечности [7].
Наиболее перспективными направлениями в лечении ДПН следует считать применение средств, действие которых затрагивает и патогенетические механизмы, и клинические проявления поздних осложнений СД. Поскольку подобной направленностью действия обладают нейротропные витамины группы B в высоких дозах, то препаратами выбора можно считать именно их [11]. Драже Мильгамма композитум содержит уникальное липофильное вещество бенфотиамин, обладающее тиаминоподобной активностью и практически 100%–ной биодоступностью.
Бенфотиамин в отличие от водорастворимых форм витамина В1 в 10 раз быстрее накапливается в тканях, и почти 100% дозы переходит в активную форму. Бенфотиамин – это жирорастворимое пролекарство. После всасывания он превращается в биологически активную коферментную форму тиаминдифосфат (ТДФ). В форме кофермента бенфотиамин является незаменимым в углеводном обмене и обеспечивает энергоснабжение нервных клеток. Так как нервные клетки получают энергию преимущественно в результате окисления углеводов, они особенно восприимчивы к нарушениям углеводного обмена. По этой причине бенфотиамин называют «защитником нервов».
В многочисленных клинических исследованиях было установлено, что после приема бенфотиамина концентрации тиамина и ТДФ в крови, эритроцитах и спинномозговой жидкости достигают высоких значений. Высокие концентрации активного вещества, которые необходимы для оказания фармакологического действия, достижимы только при пероральном приеме бенфотиамина.
Сенсационное открытие было сделано в 1952 г. японскими учеными из группы Фудзивары: изучая механизмы проникновения в клетку и биотрансформации тиамина в организме, им удалось синтезировать уникальное липофильное вещество бенфотиамин, которое не разрушается тиаминазами кишечника, полностью всасывается в кровь, длительно циркулирует в организме, что очень важно для пролонгации лечебного эффекта. После приема внутрь бенфотиамин в неизмененном виде достигает верхних отделов тонкой кишки, где происходит его дозопропорциональное всасывание. Под действием фосфатазы слизистой оболочки кишечника отщепляется монофосфатная группа, и липофильные свойства молекулы (благодаря бензольному кольцу) начинают превалировать. Образующийся таким образом S–бензо-илтиамин (S–БТ) может беспрепятственно пассивно диффундировать через клетки слизистой оболочки и попадать неизмененным в кровь.
Всасывание водорастворимых производных тиамина в концентрациях до 2 ммоль происходит с помощью механизмов активного транспорта. Это обусловлено полярными свойствами водорастворимого тиамина, который может проникать через биологические мембраны только в незначительных количествах. Так, ежедневный предел всасывания для водорастворимого тиамина составляет 5–10 мг. Эффективность применения бенфотиамина при ДПН подтверждена в нескольких плацебо–контролируемых двойных слепых исследованиях.
В исследовании Ledermann у 20 пациентов с ДПН применялся бенфотиамин в ежедневной дозе 320 мг (в сочетании с витамином В6 и витамином В12) или плацебо [4]. В качестве изучаемых параметров использовались показатель невропатии по Katzenwadel и измерение вибрационного порога с помощью калиброванного камертона. В ходе терапии уже в течение 3 нед. наступало значительное улучшение показателей нейропатии, которое фиксировалось с помощью шкалы нейропатических нарушений (р<0,01) и вибрационных ощущений (р<0,01). Отмечено уменьшение болевых ощущений (р<0,01) и расстройств чувствительности (р<0,05). Никаких нежелательных эффектов в ходе исследования не наблюдалось. В исследовании Stracke эффективность бенфотиамина подтверждена с помощью оценки объективного параметра – скорости проведения им­пульса по нерву [5]. 24 больных диабетом 1–го и 2–го типов с симптоматической ДПН более 3 мес. принимали различные дозировки бенфотиамина. В течение первых 2 нед. пациенты получали 320 мг бенфотиамина в сутки, далее до 12–й недели – ежедневно по 120 мг. Через 3 мес. скорость проведения по n. peroneus в группе с активным лечением значительно улучшилась (р<0,006), а в группе плацебо, напротив, ухудшилась. В n. medianus было зарегистрировано сходное действие, однако оно не было статистически достоверным. Параллель­но с данными результатами отмечались положительные тенденции при определении вибрационного порога – улучшение примерно на 30%. В противоположность этому вибрационные ощущения в группе плацебо ухудшились почти на 32%. В исследовании BEDIP 40 пациентам с СД 1–го или 2–го типа и наличием полинейропатии назначалось по 400 мг бенфотиамина в сутки или плацебо сроком более 3 нед. [6,7]. В процессе лечения бенфотиамином балльная оценка по нейропатической шкале существенно улучшалась. Отчетливых изменений в вибрационных ощущениях не происходило, однако наблюдалось значительное уменьшение боли. Побоч­ных эффектов, связанных с применением бенфотиамина, зафиксировано не было. Следует отметить, что уровень HbA1c и глюкозы крови оставались постоянными на протяжении всего периода исследования. Это исследование подтвердило результаты двух ранее проведенных рандомизированных слепых плаце­бо–контролируемых исследований и отчетливо продемонстрировало положительную динамику лечения ДПН при курсовом применении бенфотиамина.
В отдельных экспериментальных работах изучалось влияние бенфотиамина на развитие ретинопатии, нефропатии и дисфункции сосудистого эндотелия. У крыс со стрептозотоциновым диабетом число патологических ацеллюлярных капиллярных сегментов не возрастало, и, следовательно, повышенного риска развития ретинопатии выявлено не было. Развитие микроальбуминурии уменьшалось на 70–80%. Бенфотиамин предотвращает также гиперфильтрацию, которая, как известно, является ранним признаком нефропатии [8]. Группа шотландских специалистов под руководством Кэмерона в экспериментах на животных в течение 24 нед. исследовала у крыс с индуцированным диабетом влияние бенфотиамина на нервные волокна и функцию сосудистого эндотелия. Установлено, что бенфотиамин нормализует нейрональные и сосудистые процессы, протекающие при участии NO, что имеет терапевтическое значение при диабетической ангиопатии и нейропатии. Большой интерес в связи с этим вызывают результаты проведенного исследования рабочей группы под руководством Vlassara, которая совместно с сотрудниками Немецкого научно–исследовательского института диабета в Дюссельдорфе и Диабетического центра в Бад–Ойнхаузене (Германия) с помощью лазерной доплеровской флоуметрии установили, что через час после приема пищи, содержащей вредные конечные продукты ускоренного гликирования, микрососудистая функция у больных СД 2–го типа ухудшается. Но при приеме бенфотиамина можно предотвратить сосудистую дисфункцию, проявляющуюся в сужении просвета и ухудшении кровоснабжения. Это имеет большое значение для профилактики и терапии осложнений диабета [9].
Анализ ряда клинических исследований эффективности бенфотиамина при лечении ДПН позволяет сделать вывод о целесообразности его применения у больных СД для профилактики и лечения диабетической нейропатии. Таким образом, терапевтическая эффективность бенфотиамина при ДПН имеет патогенетическое обоснование. Следует отметить, что пероральная терапия Мильгаммой композитум проводится минимум в течение 4–6 нед. по 3 драже в сутки. На начальном этапе лечения ДПН необходимо использовать препарат Мильгамма (по 100 мг тиамина и пиридоксина и 1000 мкг цианокобаламина в каждой ампуле), что оказывает положительное действие на функциональное состояние периферического нерва.
Таким образом, двухэтапный курс терапии препаратами Мильгамма и Мильгамма композитум имеет патогенетическое обоснование: 10–дневный курс внутримышечных инъекций позволяет быстро достигать целевых концентраций в плазме крови и купировать болевые симптомы, а пероральный прием Мильгаммы композитум увеличивает эффективность инъекционного курса и пролонгирует лечебный эффект.

Литература
1. Benbow SJ, Wallymahmed ME, MacFarime IA. Diabetic peripheral neuropathy and quality of life. QJ Med 1998;91:733–37.
2. Reichard P, Nilsson B–Y, Rosengwist V. The effect of long–term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus N Engl J Med 1993;329: 304–09.
3. Young MJ, Boulton AJM, MacLeod AF, et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia 1993;36:1–5.
4. Ledermann H., Wiedey K.D.:Therapiewoche 39 (1989) 1445–1449.
5. Stracke H., Lindemann A., Federlin K.: Exp.Clin.Endocrinol. Diabetes 104(1996) 311–316.
6. Haupt E., Ledermann H., Kopcke W.: Benfotiamin in the treatment of diabetic polyneuropathy – a three–week randomized, controlled pilot study (BEDIP–Study). Int. J. Clin. Pharmacol. and Therap., Vol. 43, 2 (2005) 71–77.
7. Haupt E.: 4th International Symposium on Diabetic Neuropathy, Noordwijkerhout (1997).
8. Babaei–Jadidi R., Karachalias N., Kupich C, Ahmed N., Thornalley P.J.: High–dose thiamine therapy counters dyslipi–daemia in streptozotocin–induced diabetic rats. Diabetologia 47 (2004)2235–46.
9. Stirban A.: Diabetes und Stoffwechsel,.Suppl 1 (2005),32–33.
10. Карпов Ю.А. Артериальная гипертония у больных сахарным диабетом: основные направления лечения. РМЖ 2001;т.9;№24:1132–1135.
11. Анциферов М.Б., Комелягина Е.Ю. Диабетическая периферическая полинейропатия: патофизиология, клинические проявления, принципы лечения. А.С.Аметов. Избранные лекции по эндокринологии, 2009, 58–90.