Роль Танакана в лечении поздних осложнений сахарного диабета

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №27 от 17.12.2007 стр. 2088
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Аметов А.С., Карпова Е.В. Роль Танакана в лечении поздних осложнений сахарного диабета // РМЖ. 2007. №27. С. 2088

Сахарный диабет (СД) является наиболее распространенным эндокринным заболеванием, которое в последнее десятилетие стали называть всемирной неинфекционной эпидемией: к 2025 году предполагается, что количество больных СД превысит 300 млн человек. А это значит, что будут расти и поздние осложнения, возникающие в результате метаболических нарушений, вызванных гипергликемией. Длительность и качество жизни больных СД определяются развитием и прогрессированием осложнений диабета. Выделяют микроангиопатии (ретинопатия, нефропатия), возникающие в результате поражения сосудов мелкого калибра – капилляров, артериол и венул, и макроангиопатии (ИБС, ишемическая болезнь мозга, окклюзия периферических сосудов), возникающие в результате поражения сосудов среднего и крупного калибра [22]. Считается, что «начинается диабет как болезнь обмена, а заканчивается – как сосудистая патология» [1]. Отдельно следует рассматривать диабетическую невропатию – поражение центральной и/или периферической нервной системы. Это осложнение лишь частично связано с развитием микроангиопатии и поражением мелких сосудов, кровоснабжающих нервные волокна.

Диабетическая полиневропатия (ДПН), самая частая форма диабетической невропатии, формируется в результате поражения эндоневральных сосудов, что подтверждается наличием взаимосвязи между толщиной базальной мембраны этих сосудов и плотностью нервных волокон в периферическом нерве при СД [11].
На данный момент существуют две взаимодополняющие теории развития диабетической невропатии: метаболическая и сосудистая (рис. 1).
В основе метаболической теории лежит активация полиолового пути, ведущего к повышению синтеза сорбитола из глюкозы под действием фермента альдозоредуктазы. Далее под действием сорбитолдегидрогеназы из сорбитола образуется фруктоза. В норме только 1–2% глюкозы превращается в сорбитол, а в условиях гипергликемии этот переход увеличивается в 7–10 раз. Рядом исследований показано, что активизация этого пути каким–то образом приводит к снижению интраневрального кровотока, приводя к развитию хронической гипоксии. Данные литературы свидетельствуют, что активизация полиолового пути также влияет на внутриклеточное образование NO. Как известно, при уменьшении концентрации данного высокоактивного радикала снижается интраневральный кровоток, тем самым приводя к замедлению скорости проведения возбуждения по нервному волокну. Этим механизмом определяются начальные изменения периферической нервной системы в ответ на гипергликемию (рис. 2).
Основная роль при микроциркуляторных нарушениях отводится увеличению образования конечных продуктов гликирования, которое приводит к нарушению структуры базальной мембраны капилляров. В то же время в больших количествах образуются липопротеиды низкой плотности, которые накапливаются в сосудистой стенке, происходит пролиферация гладкомышечных клеток. Под влиянием перекисного окисления липидов образуются свободные радикалы, которые обладают деструктивным действием в отношении эндотелия, а также уменьшают синтез простациклина, обладающего сосудорасширяющими свойствами и являющегося физиологическим ингибитором агрегации тромбоцитов [22].
Более 50% больных СД страдают ДПН, факторами риска развития которой являются длительность заболевания и тип СД, продолжительность периодов выраженной гипергликемии, уровень гликированного гемоглобина, наличие патологии микроциркуляции, а также курение [12]. Клинически ДПН проявляется снижением чувствительности всех модальностей в дистальных отделах ног, ахилловых и коленных рефлексов, появлению слабости мышц голени и стопы, что является причиной развития язвы стопы с возможной последующей ампутацией конечности [7]. По данным ряда исследований, от 50 до 70% от общего количества всех выполненных ампутаций нижних конечностей приходится на долю больных СД.
Диабетическая ретинопатия (ДР) представляет собой микрососудистое осложнение СД с поражением сосудов сетчатки с развитием микроаневризм, кровоизлияний, экссудативных изменений, макулопатией и пролиферацией новообразованных сосудов на глазном дне. Все вышеперечисленные изменения в конечном итоге приводят к частичной или полной потере зрения. Диабетическое поражение сосудов сетчатки и сетчатой оболочки долгое время остается не диагностируемым осложнением. И только когда изменения распространяются на область макулы или происходят обширные кровоизлияния, у больных появляются жалобы. Не­свое­вре­менное выявление ДР является наиболее частой причиной возникновения слепоты в возрастной группе 20–64 лет. По данным Висконсинского исследования, 99% больных СД 1 типа и 60% – СД 2 типа через 20 лет от начала заболевания страдают ретинопатией. Среди факторов, вызывающих развитие и прогрессирование ДР, наиболее важными признаются: метаболические, гемодинамические и гемореологические. Следует подчеркнуть, что эти факторы тесно связаны между собой.
Метаболические факторы. Ключевую роль в развитии ДР играют хроническая гипергликемия и связанные с ней биохимические нарушения:
• усиление полиолового (сорбитолового) пути обмена глюкозы при высокой активности фермента альдозоредуктазы;
• аутоокисление глюкозы, липидов и белков, приводящее к увеличению количества свободных радикалов;
• неферментативное гликозилирование белков, приводящее к необратимым структурно–функциональным изменениям в стенке сосудов;
• глюкозотоксичность – длительное воздействие гипергликемии на различные структуры клетки [4].
Гемодинамические факторы:
• ускорение кровотока, возникающее уже на ранних стадиях диабета. Установлено, что повышение скорости кровотока в сосудах сетчатки связано непосредственно с глюкозой, а не с осмотическими нарушениями. Как гипергликемия (при сахаре крови выше 17,0 ммоль/л), так и гипогликемия могут усиливать скорость кровотока в сосудах сетчатки;
• внутрикапиллярная гипертензия;
• нарушение ауторегуляции тонуса сосудов.
Этот механизм позволяет сосудам менять свой диаметр в зависимости от изменений перфузионного давления, обеспечивая постоянство кровотока в сосудах сетчатки. Считается, что актин и миозин в перицитах посткапиллярных венул сетчатки являются именно теми веществами, которые и обеспечивают ауторегуляцию кровотока. Потеря перицитов под влиянием хронической гипергликемии приводит к нарушению данного механизма, в результате чего колебания АД непосредственно передаются на сосуды сетчатки. Также большую роль в процессе ауторегуляции исполняют эндотелин–1, вазоконстриктор сильного действия, продуцируемый эндотелиальными клетками сосудов сетчатки.
• артериальная гипертония тоже приводит к нарушению ауторегуляции тонуса сосудов сетчатки.
Гемореологические факторы. Метаболические и гемодинамические факторы обусловливают развитие гемореологических нарушений, способствующих прогрессированию ДР [22].
Изменения в сетчатке начинаются с образования микроаневризм, затем по мере прогрессирования процесса возникают интраретинальные геморрагии, зоны капиллярной окклюзии и участки экссудата (непролиферативная стадия), в дальнейшем появляются новообразованные сосуды и пролиферация ткани (пролиферативная стадия) [13].
В формировании диабетической энцефалопатии основная роль принадлежит тканевой гипоксии со снижением диффузии кислорода из–за гипергликемии, изменений реологии крови и утолщения сосудистой стенки.
Влияние гипергликемии отражено в исследованиях DCCT и UKPDS, которые показали четкую корреляцию между гипергликемией и микроциркуляторными позд­ними диабетическими осложнениями при СД.
Таким образом, в основе развития поздних осложнений диабета лежит активация полиолового (сорбитолового) и гексозаминового путей метаболизма глюкозы, образование конечных продуктов избыточного гликирования белков, повышения содержания различных изоформ протеинкиназы С. Метаболические нарушения связывают с гиперпродукцией свободного радикала супероксида в клеточных митохондриях, которая приводит к нарушению утилизации глюкозы по гексозоаминовому пути, реализуемому через систему активации специальных полимераз [14]. Из этого следует, что в основе формирования осложнений диабета лежит оксидантный стресс, развивающийся при нарушении равновесия между свободными радикалами и активностью антиоксидантных ферментов, сниженной при СД [8]. Свобод­ные радикалы являются высокореактивными соединениями, которые изменяют структуру белков, вызывают перекисное окисление липидов, воздействуют на нуклеиновые кислоты, провоцируя развитие мутаций. Оксидантный стресс снижает сосудорасширяющую способность эндотелия, изменяет реологические свойства крови с развитием гемостаза и тромбоза, происходит активация экспрессии молекулярных клеток адгезии, регулирующих взаимодействие между эндотелиальными клетками и лейкоцитами, увеличивает перекисное окисление липидов. Доказательством того, что все эти повреждающие действия непосредственно связаны с оксидантным стрессом, является положительное влияние антиоксидантной терапии для предотвращения патологического действия гипергликемии [22].
Сниженная активность антиоксидантных ферментов определяется генетическими факторами, что подтверждается в научных работах по изучению полиморфизма генов антиоксидантной системы организма [5]. Этим можно объяснить различную чувствительность к гипер­гликемии и ее повреждающему воздействию у разных больных.
Учитывая патогенетические механизмы развития поздних осложнений диабета, в качестве терапии необходимо использовать препараты с широким спектром активности, и в том числе уменьшающие выраженность оксидантного стресса. Ярким представителем данной группы лекартсвенных средств является Танакан.
Танакан представляет собой стандартизированный и титрованный экстракт из натурального растительного сырья. В своей действующей основе препарат содержит флавоноидные гликозиды, терпеновые вещества, гинголиды А, В, С проантоцианиды, органические кислоты. Активные вещества препарата Танакан нормализуют тонус сосудов микроциркуляторного русла, улучшают реологические свойства крови, препятствуют тромбообразованию и выделению медиаторов, повышающих тонус гладкомышечной мускулатуры. Помимо выраженного антиоксидантного эффекта, Танакан улучшает утилизацию кислорода и глюкозы в клетки. Также важной особенностью препарата является его высокая биодоступность, что показано в работе, выполненной на здоровых добровольцах [6]. В многочисленных проведенных исследованиях показана функция Танакана как ловушки основных видов свободных радикалов (супероксида и гидроксила). Танакан «очищал» экспериментальную среду от обоих свободных радикалов. Его эффективность при поражениях нервной системы у больных СД обусловлена улучшением кровотока в микроциркуляторном русле, уменьшением апоптоза нервных клеток и предотвращением окислительного поражения митохондрий. Помимо этого, препарат способен уменьшать выраженность перекисного окисления липидов.
Клинические работы по использованию Танакана при сосудистых нарушениях, проведенные в Германии и Франции, показали его эффективность в дозе от 120 до 360 мг в сутки [2,3]. Российские исследования подтвердили, что Танакан оказывает положительный эф­фект при сосудистых поражениях головного мозга, уменьшая выраженность когнитивных нарушений [15]. Цель данного исследования заключалась в оценке эффективности и переносимости препарата Танакан у больных СД 2 типа с дистальной симметричной сенсорно–моторной полиневропатией и диабетической ретинопатией.
Проведено открытое многоцентрового исследование, в котором обследовано 58 больных СД 2 типа (13 мужчин и 45 женщин) в возрасте от 39 до 75 лет (средний возраст 61,1±9,0 лет), с длительностью СД от 1 года до 24 лет (в среднем 14,7±7,8 лет), длительностью ДПН от 1 года до 15 лет (5,0±3,1 лет) и ДР от 1 года до 14 лет (4,3±3,2 лет). Индекс массы тела в группе составил 24,4±4,3 кг/см2, уровень гликогемоглобина (HbA1с) – 8,56±0,18% (меньше 10% индивидуально). 32 больных получали таблетированные формы сахароснижающих препаратов (гликлазид, глибенкламид, гликвидон) и 26 больных – комбинированную терапию (инсулин и пероральные сахароснижающие препараты). В течение исследования сахароснижающую терапию у больных не изменяли. Пациенты получали Танакан в дозе 120 мг в сутки (40 мг 3 раза в сутки) в течение 2 мес. Об­сле­до­ва­ние больных проводилось до начала, на 21–й и 60–й день лечения Танаканом. У всех больных определяли уро­вень гликозилированного гемоглобина, интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сыворотке крови и мембранах эритроцитов.
Для оценки выраженности ДПН анализировали жалобы пациентов по шкале TSS и неврологическую симптоматику по шкале NISLL.
Электромиографическое исследование (ЭМГ) проводили до начала лечения и на 60–й день при кожной температуре не ниже 30°С. Анализировали скорость распространения возбуждения (СРВ), резидуальную латенцию (РЛ) и амплитуду М–ответа при стимуляции моторных волокон срединного и малоберцового нервов, амплитуду потенциала, СРВ при стимуляции сенсорных волокон срединного и икроножного нервов.
Состояние микроциркуляции ногтевого ложа безымянного пальца исследовали в положении сидя, с руками, расположенными на уровне сердца, при комнатной температуре 21–23°С. До обследования больные находились в покое около 20 минут и в день обследования не курили, не пили кофе и не применяли гипотензивных препаратов. Определение скорости капиллярного кровотока проводилось не менее чем в 6 различных капиллярах, в течение 10 с.
Обследование пациентов на выраженность ДР включало определение остроты зрения, биомикроскопию, офтальмоскопию. В группу сравнения вошли 50 больных СД, которые получали только сахароснижающую терапию.
Проведенное исследование показало, что существенного влияния на углеводный обмен лечение Танаканом не оказало. До лечения уровень HBA1c составлял 8,56±0,18%, а после лечения – 8,34±0,19%. Уровни холестерина снижались достоверно (5,61±0,10 до и 4,89±0,07 ммоль/л после лечения, p<0,01) и ?–липопротеидов (5,65±0,16 до и 5,35±0,10 ммоль/л после лечения, p<0,05). Уровень триглицеридов на фоне лечения не изменился (2,24±0,10 до и 2,00±0,05 ммоль/л после лечения). Неожиданным оказался эффект Танакана на липидный обмен, что ранее не описывалось в литературе при обследовании больных с СД, хотя показано улучшение показателей липидного обмена при лечении Танаканом пациентов с облитерирующим эндартериитом [16]. Улучшение биохимических показателей липидного обмена в данном исследовании сочеталось с уменьшением числа липидных включений в капиллярном кровотоке. Здесь следует отметить, что некоторые антиоксиданты (например, ?–токоферол) уменьшают уровень атерогенных липопротеинов.
Уровень МДА в плазме до лечения составлял 1,25±0,03 нмоль/мл, 0,98±0,01 – на 21–й день и 0,71±0,02 на 60–й день лечения (р<0,01). В мембранах эритроцитов уровень МДА до лечения составлял 2,15±0,02 нмоль/мл, на 21–й день – 1,78±0,02 и на 60–й день лечения – 1,20±0,02 (p<0,01). В контрольной группе из 10 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту, уровень МДА в плазме составлял 0,30±0,05, а в мембранах эритроцитов – 0,95±0,12 нмоль/мл. При CД одним из основных механизмов действия оксидантного стресса на нервные ткани является образование продуктов перекисного окисления липидов. У обследованной группы больных выявлено исходное увеличение ПОЛ в сыворотке и мембранах эритроцитов. Назна­че­ние Танакана привело к достоверному снижению содержания МДА как в сыворотке, так и мембранах эритроцитов, что подтвердило значительный антиоксидантный эффект Танакана [9]. В более ранних работах уменьшение выраженности ПОЛ при лечении Танаканом было показано и у больных с сахарным диабетом 1 типа [17].
Компьютерная капилляроскопия ногтевого ложа показала, что исходно у больных СД 2 типа имеются выраженные нарушения микроциркуляции в виде извитости капилляров, укорочения капиллярных петель, обедненности капиллярного рисунка, замедленности кровотока, увеличения зоны перикапиллярного отека, наличия сладж–феноменов, увеличения числа липидных включений.
Исследование состояния микроциркуляции ногтевого ложа при лечении Танаканом выявило значительное улучшение практически всех показателей состояния микроциркуляторного русла: уменьшение периваскулярного отека, сладж–феномена и количества липидных включений, увеличение скорости кровотока. Исследо­ва­ние микроциркуляции у человека в динамике под действием различных лекарственных веществ возможно при морфологических исследованиях биоптатов кожи, при помощи лазерной допплеровской анемометрии и компьютерной капилляроскопии [18,19]. Но возникает вопрос, можно ли при трактовке полученных результатов переносить данные, полученные при исследовании капилляров ногтевого ложа, на эндоневральный кровоток. Рас­сматривая микроциркуляцию в различных органах и тканях как единую систему, одинаково реагирующую на патогенные воздействия, можно считать, что изучение состояния микроциркуляции в конкретной области дает представление о ее состоянии в целом [1]. В определенной мере это подтверждается и в данном исследовании улучшением состояния капилляров сетчатки с увеличением объема зрения. Нарушение микроциркуляции во многом связано с действием фактора активации тромбоцитов (ФАТ). ФАТ вызывает агрегацию тромбоцитов, формирование тромбов и стимулирует образование свободных радикалов. Показано, что Танакан угнетает эти действия ФАТ, ингибируя агрегацию тромбоцитов и блокируя связь ФАТ с тромбоцитами [8]. В эксперименте показано, что препарат стимулирует продукцию простациклина и эндотелий–зависимого релаксирующего фактора, угнетает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, улучшает эластичность мембран эритроцитов, повышая их способность к деформации, уменьшает проницаемость сосудистой стенки [9]. Субъективные ощущения больных, обусловленные ДПН, такие как боль, жжение, парестезии, онемение, по шкале TSS (значение до начала лечения – 5,89±0,84 баллов) достоверно снижались уже к 21–му дню лечения (3,78±1,03 баллов) и еще больше – к 60–му дню (1,64±0,29 баллов, р<0,01) (рис. 3). Динамика объективных симптомов по шкале NISLL в виде уменьшения нарушений чувствительности и появления сухожильных рефлексов была достоверной к 60–му дню лечения (в начале лечения – 7,76±2,16 баллов, на 21–й день – 6,79±1,98 баллов, на 60–й день – 5,68±1,51 баллов, р<0,05) (рис. 4).
Таким образом, на фоне лечения Танаканом отмечено как уменьшение субъективных проявлений ДПН, так и улучшение неврологической симптоматики. Последнее является особенно важным, так как, например, основным недостатком исследования ALADIN [20] было применение только шкалы TSS, оценивающей субъективные ощущения больных. Вместе с тем известно, что большинство ощущений при ДПН плацебозависимо, поэтому необходимо для подтверждения эффекта препарата получить улучшение по плацебонезависимой шкале NISLL.
ЭМГ–показатели в общей группе достоверно не изменялись, кроме резидуальной латенции n. medianus (2,95±0,18 мс до лечения и 2,71±0,14 мс – после него, р<0,01). Только в группах больных, имевших исходное патологическое снижение (амплитуда М–ответа и ПД, СРВ) или увеличение (РЛ) ЭМГ–показателей функции нерва, был выявлен достоверный положительный эффект лечения Танаканом в отношении как двигательных, так и чувствительных нервов.
Отмечено улучшение всех показателей – амплитуды М–ответа и потенциала действия чувствительного нерва, резидуальной латенции и СРВ. Крайне важно, что отмечено не только улучшение СРВ, что может отражать не процесс ремиелинизации, а улучшение функции К+–Nа+–АТФазы, но также увеличение амплитуды, что свидетельствует о воздействии на активность новых мышечных волокон в результате процессов реиннервации [1].
При исследовании состояния глазного дна ДР не выявлена у 14 больных, непролиферативная ДР (ДР1) – у 17, препролиферативная ДР (ДР2) – у 24 и пролиферативная ДР – у 3 больных. При офтальмоскопическом исследовании глазного дна было выявлено расширенность и извитость вен (ДР1), наличие интраретинальных геморрагий и эксудатов (ДР2), новообразованные сосуды, пролиферативная ткань в случаях пролиферативной ДР. К концу лечения отмечалось частичное рассасывание интраретинальных кровоизлияний (51,16% больных), исчезновение мелких экссудатов (37,5%), уменьшение отека сетчатки (23,8%). Поло­жи­тельная динамика наблюдалась у 66,7% больных. Ни у одного больного не произошло ухудшения состояния глазного дна. При осмотре через 6 месяцев у всех больных сохранялись отмеченные при приеме Танакана положительные сдвиги. В группе сравнения картина глазного дна была нестабильной, наблюдалось прогрессирование ретинопатии: у 26,9% больных увеличился отек сетчатки и количество интраретинальных геморрагий, у 7,3% больных с ДР1 появилась неоваскуляризация диска зрительного нерва, а у 25,4% больных с ДР2 потребовалась лазерная коагуляция сетчатки. Острота зрения увеличилась на 0,1–0,2 только у 5 (8,6%) больных, а у остальных осталась без изменений. Вместе с тем компьютерная периметрия показала, что на фоне лечения произошло расширения поля зрения (правый глаз до лечения – 74,9±2,43%, после – 82,2±1,88%; р<0,05; левый глаз до лечения – 75,12±2,56%, после – 81,90±1,87%; p<0,05) за счет уменьшения относительных и абсолютных скотом (правый глаз до лечения 5,94±1,48%, после – 4,10±0,69%; левый глаз 4,32±1,00% до лечения, 3,89±0,79% – после, p<0,05). При проведении общей и локальной электроретинографии (ЭРГ) на фоне лечения выявлена тенденция к нормализации всех показателей, но достоверным было только увеличение волны А (3,69±0,2 – до лечения, 6,02±0,81 – после лечения, n=48) при локальной ЭРГ. Без сомнения, Танакан оказал положительный эффект на состояние глазного дна, что привело к увеличению объема зрения и уменьшению числа относительных и абсолютных скотом. Известно, что Танакан уменьшает содержание свободных радикалов в сетчатке, что и было продемонстрировано методом ЭПР после ишемии–реперфузии [21]. Дозо­зависи­мое действие препарата на содержание свободных радикалов в сетчатке, возможно, обусловлено как эффектом ловушки, так и угнетением продукции свободных радикалов [10]. В сетчатке содержится очень большое количество полиненасыщенных жирных кислот, поэтому она чувствительна к липидной пероксидации. Танакан защищает сетчатку от поражения, вызванного перекисным окислением липидов [20]. При исследовании электрофизиологической активности изолированной сетчатки крыс было показано, что применение препарата может предотвращать нарушения функции клеточных мембран сетчатки, которые наблюдаются при СД [14,15]. Клинические результаты нескольких двойных слепых плацебо–контролируемых исследований при диабетической ретинопатии также подтвердили фармакологический эффект Танакана в виде улучшения состояния сетчатки и увеличения остроты зрения [14]. Следует отметить, что в этих исследованиях влияния Танакана на состояние сетчатки и остроту зрения курс лечения был длительный – до 6 месяцев.
Прием Танакана не вызвал отрицательных побочных эффектов ни у одного больного, за исключением пациентки с хроническим колитом в анамнезе, у которой в начале лечения участился стул, но в дальнейшем в процессе лечения нормализовался. К побочным эффектам при приеме Танакана относятся диспептические явления, головная боль, головокружения, аллергические реакции, которые наблюдаются менее чем у 1% больных, и отмена препарата всегда приводит к их исчезновению [4].
Проведенное исследование показало, что Танакан, снижая выраженность оксидантного стресса, улучшает микроциркуляцию, функцию периферических нервов и сетчатки, приводит к значительному клиническому улучшению. Учитывая практическое отсутствие побочных эффектов, Танакан можно рекомендовать как препарат выбора для лечения больных СД с поздними осложнениями, особенно у больных старшего возраста с сердечно–сосудистыми и когнитивными нарушениями.









Литература
1. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии // М.: Медицина – 1989.
2. Захаров В.В. Применение танакана в нейрогериатрической практике // Невролог. журн. – 1997 – №5 – С. 42–49.
3. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Применение танакана при нарушениях мозгового и периферического кровообращения // Русск. мед. журн. – 2001 – Т.9,№5 – С.3–9.
4. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия // Москва 2006
5. Dyck PJ, Dyck PJB. Diabetic polyneuropathy. //In: Diabetic Neuropathy. Eds: Peter J. Dyck и Peter K. Thomas, 2–nd ed., Philadelphia: W.B.Saunders, 1999. Pp 255–278.
6. Baynes J.W., Thorpe S.R. Oxidative stress in diabetes // Antioxidants in diabetes management // Ed.: L.Packer, N.Y. M.Dekker Inc, 2000 – P. 77–92.
7. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population–based case control study // Acta diabetologica – 2003 – Vol.40 – P.375–379.
8. Wojcicki J., Gawronska S.B., Bieganowski W. et al. Comparative pharmacokinetics and bioavailability of flavonoid glycosides of Ginkgo biloba after a single oral administration of three formulations to healthy volunteers // Mater. Med.Pol. – 1995 – Vol. 27 – P. 141–146.
9. Delaflotte S., Auguet M., Defeudis F.V. et al. Endothelium–dependant relaxations of rabbit isolated aorta produced by carbochol and by Ginkgo biloba extract // Biomed.Boichim.Acta – 1984 – Vol. 43 – P. 8–9.
10. Droy–Lefaixt L.M.,Cluzel J., Menerath J.M. et al. Antioxidant effect of a Ginkgo biloba extract (EGb 761) on the retina // Int. J. Tissue React – 1995 – Vol. 17 – P. 93–100.
11.Giannini C., Dyck P.J. // Diabetic Neuropathy / Eds P.J. Dyck, P.K.Thomas. – 2–nd Ed. – Philadelphia, 1999. – P. 279–295.
12. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. / Acta Diabetol. – 2003. – Vol. 40. – P. 375–379.
13. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаз. – М., 1990.
14. Brownlye M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature – 2001 – Vol. 414 – P. 813–820.
15. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Применение танакана при нарушениях мозгового и периферического кровообращения // Русск. мед. журн. – 2001 – Т.9,№5 – С.3–9.
16. Наумов С.С. Результаты применения Танакана у больных хронической артериальной недостаточностью сосудов нижних конечностей в условиях поликлиники // В сб. «Танакан: опыт применения в медицинской практике в странах СНГ – М., 2001 – С.73–74.
17. Строков И.А., Смирнова В.Ю., Мясоедов С.П. Роль окислительного стресса в развитии поражения периферического нерва при сахарном диабете // Актуальные вопросы железнодорожной медицины – 1997 – М. – С. 404–406.
18. Салтыков Б.Б., Пауков В.С. Диабетическая микроангиопатия. М.: Медицина, 2002.
19. Bollinger A., Fagrell B. Clinical capillaroscopy. Hogrefe & Huber Publishers, 1990.
20. Braquet P., Hosford D. Ethnopharmacology and the development of natural PAF antagonists as therapeutic agents // J. Ethnopharmacol. – 1991 – Vol. 32 – P. 135–139.
21. Szabo M.E., Droy–Lefaix M.T., Doly M. EGb 761 and the recovery of ion imbalance in ischemic reperfused diabetic rat retina // Ophphalmic Res – 1995 – Vol 27 – №2 – P.102–109.
22. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М.: Универсум Паблишинг, 2003.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak