Роль и место Авандии в профилактике сахарного диабета 2 типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 14.12.2006 стр. 1878
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Демидова Т.Ю., Ерохина Е.Н., Аметов А.С. Роль и место Авандии в профилактике сахарного диабета 2 типа // РМЖ. 2006. №26. С. 1878

По мнению экспертов ВОЗ, «cахарный диабет является проблемой всех возрастов и всех стран» и занимает 3–е место среди причин смерти после сердечно–сосудистых и онкологических заболеваний.

Сахарный диабет в целом, а особенно сахарный диабет 2 типа, приобрел в последние десятилетия характер эпидемии.
За период с 1995 по 2025 год прогнозируется увеличение числа больных сахарным диабетом в развитых странах мира на 42%, в развивающихся – на 170% [1]. В России в 2000 году регистрировалось 8 млн. больных сахарным диабетом, к 2025 году ожидается увеличение численности больных до 12 млн. человек, причем, учитывая характер течения заболевания, фактическая его распространенность в 2–3 раза превышает регистрируемую [2].
Вместе с распространенностью сахарного диабета возрастают и социально–экономические потери, связанные с развитием тяжелых осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и смертности.
Широко известно, что риск развития ХПН при сахарном диабета возрастает в 15–20 раз, потери зрения – в 10–20 раз, гангрены – в 20 раз. Риск развития ИБС при сахарном диабете 2 типа возрастает в 2–4 раза, а риск развития мозговых инсультов – в 3–4 раза, смертность от ИБС, по данным разных источников – в 3–6 раз, а от цереброваскулярных заболеваний – в 2–3 раза превышает аналогичные показатели в общей популяции [3,4].
Пропорционально росту распространенности сахарного диабета и его осложнений возрастают и расходы на лечение, причем лишь 9% приходится на лечение самого сахарного диабета, 91% от общей доли расходов – на лечение осложнений. Ранняя диагностика сахарного диабета и его осложнений, оптимизация методов лечения и профилактики данной патологии, позволяют существенно снизить расходы на диабетическую помощь. Так, например, по данным Государственного регистра больных сахарным диабетом, в РФ уровень прогнозируемых расходов на лечение осложнений сахарного диабета, при условии снижения уровня HbA1c на 1%, уменьшится с 5601,9 млн. $ в 2003 г. до 5355,2 млн. $ к 2013 году [5]. Различные нарушения регуляции глюкозы (НТГ или НГН) имеет более чем 8% взрослого населения мира, причем ежегодно у 5–10% этих пациентов может развиться сахарный диабет [6].
При наличии нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) более значительная и длительная, чем в норме, постпрандиальная гипергликемия, хотя и не достигающая уровня, характерного для сахарного диабета, является фактором риска развития диабетических осложнений, которые намного опережают момент установления диагноза. В этот период уже выявляются: артериальная гипертензия – у 50% пациентов, ИБС – у 30%, ретинопатия – у 15%, протеинурия – у 10%, ХПН – у 1% и нейропатия у 15%.
Поэтому НТГ не может рассматриваться, как доброкачественное состояние, вследствие повышенного риска развития сахарного диабета и его осложнений, из которых наиболее грозными являются макрососудистые осложнения, определяющие высокую сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность в этой группе пациентов.
Еще в исследовании DCCT была показана связь между сердечно–сосудистой заболеваемостью и гипергликемией. Причем даже пограничное повышение глюкозы плазмы крови вызывало достоверное повышение распространенности сердечно–сосудистой патологии [7].
В исследовании Norfolk cohort of the European Prospective investigation of cancer and nutrition также показана четкая взаимосвязь между смертностью от сердечно–сосудистой патологии у мужчин и степенью нарушения углеводного обмена. Уже при повышении НbA1c более 6% сердечно–сосудистая смертность увеличивалась, и каждый 1% НbA1c повышал ее риск на 28% [8].
С позиций современной диабетологии пациенты с нарушением толератности к глюкозе (НТГ) и нарушением глюкозы натощак (НГН) должны рассматриваться не только как имеющие высокий риск развития сахарного диабета и его осложнений, но и как группа, требующая активного терапевтического вмешательства с целью предотвращения или, по крайней мере, замедления темпов развития данной патологии.
Именно поэтому проблема профилактики сахарного диабета типа 2 занимает ведущее место в научно–исследовательских проектах и программах здравоохранения всех стран мира.
Сахарный диабет 2 типа развивается вследствие взаимодействия генетических, поведенческих и средовых факторов. Генетическая основа данного заболевания недостаточно изучена, и, следовательно, основой профилактики и лечения является модификация негенетических факторов риска (ожирение, низкая физическая активность, курение) и медикаментозное воздействие на патофизиологические механизмы развития сахарного диабета – инсулинорезистентность и нарушение секреции инсулина. Большинство проводимых клинических исследований по профилактике сахарного диабета 2 типа сосредоточено на оптимизации вышеперечисленных способов коррекции нарушений углеводного обмена.
Интервенционные вмешательства с модификацией образа жизни несомненно показывают привлекательность данного метода лечения, позволяющего без дополнительных финансовых затрат и побочных эффектов предотвращать развитие сахарного диабета 2 типа.
Так, в исследовании Da Qing (Китай), у 577 пациентов с НТГ через 6 лет наблюдения частота развития сахарного диабета в группе активного воздействия (сочетание диеты и физических нагрузок) достигла 46% против 67,7% в группе контроля [9].
В Finnish Prevention Study за 3,2 года наблюдения кумулятивная частота развития сахарного диабета в группе вмешательства составила 11% против 23% в группе контроля [10]. Снижение относительного риска развития сахарного диабета в группе вмешательства по этим исследованиям составило 46 и 58% соответственно.
Применение активной модификации образа жизни у пациентов с НТГ было более эффективным, чем изолированное применение медикаментозных препаратов. Например, в исследовании US DPP при использовании комбинации диеты и активизации физической активности в течение 6 лет достигалось снижение относительного риска развития сахарного диабета 2 типа на 58% против 31% в группе, получавшей только метформин в дозе 850 мг в сутки, без изменения образа жизни пациентов.
Последние исследования в данной сфере особое внимание уделяли профилактике не только самого сахарного диабета, но и его сердечно–сосудистых осложнений.
Интерес представляет широко известное исследование STOP–NIDDM, позволяющее оценить эффективность снижения постпрандиальной гипергликемии при применении акарбозы на риск развития сахарного диабета 2 типа и сердечно–сосудистых заболеваний у больных с НТГ. Частота развития сахарного диабета в группе, принимавшей акарбозу, была на 25% ниже. Переход от НТГ к нормальной толерантности к глюкозе увеличился на 30%, что сопровождалось благоприятным воздействием на состояние сердечно–сосудистой системы. Относительный риск развития артериальной гипертензии снизился на 34%, инфаркта миокарда – на 91%, а в целом риск развития любого сердечно–сосудистого события – на 49% [11].
Продолжает данную актуальную тему профилактики сахарного диабета 2 типа и ассоциированных с ним заболеваний исследование DREAM (Diabetes REduction Assesment with ramipril and rosiglitazone Medication).
Целью исследования являлась оценка риска развития сахарного диабета 2 типа у лиц с НТГ и/или НГН при использовании тиазолидиндиона – росиглитазона и ингибитора АПФ – рамиприла.
Росиглитазон – препарат из группы тиазолидиндионов (глитазонов, инсулиносенситайзеров), действие которого направлено на ключевые звенья патогенеза сахарного диабета 2 типа – инсулинорезистентность и функцию b–клеток. Росиглитазон снижает инсулинорезистентность периферических тканей, в большей степени на уровне мышечной и жировой тканей, чем на уровне печени. Механизм действия препарата осуществляется посредством связывания с PPAR–g рецепторами, которые регулируют синтез белков, участвующих в углеводном и липидном обмене. Активация PPAR–g приводит к снижению экспрессии гена лептина, уменьшает уровень фактора некроза опухолей–a (ФНО–a), который повышает инсулинорезистентность и подавляет секрецию инсулина b–клетками. Дополнительными механизмами действия росиглитазона являются: влияние на экспрессию генов–переносчиков глюкозы (в частности, GLUT–4), стимуляция дифференцировки преадипоцитов в адипоциты, которые обладают большей чувствительностью к инсулину. Помимо этого, данный препарат усиливает секрецию адипонектина, обладающего кардиопротективными свойствами, и снижает синтез ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI–1). Важным клиническими эффектом действия росиглитазона является, помимо улучшения гликемического контроля, гиполипидемическое действие: повышение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), снижение уровня триглицеридов (ТГ) и изменение соотношения липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в сторону увеличения числа более крупных, менее атерогенных частиц. На фоне его применения уменьшается выраженность микроальбуминурии, умеренно снижается АД. За счет этого росиглитазон может приостанавливать развитие сердечно–сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа.
Препараты данной группы оказывают также протективное действие в отношении b–клеток, что может быть связано не только со снижением липотоксического действия свободных жирных кислот (СЖК), но и непосредственного воздействия тиазолидиндионов на процессы апоптоза [12,13].
Положительные эффекты тиазолидиндионов на углеводный и липидный метаболизм могут быть использованы не только в терапии сахарного диабета, но и у пациентов с НТГ. Ранее проведенными исследованиями доказано восстановление нормогликемии у данной категории больных на фоне применения тиазолидиндионов. В 5–летнем исследовании (TRIPOD) по использованию троглитазона у женщин с гестационным диабетом достигнуто уменьшение случаев сахарного диабета на 55%. Данные, полученные в краткосрочных исследованиях по терапии росиглитазоном и пиоглитазоном, показали, что эти препараты также уменьшают количество новых случаев сахарного диабета на 75% и данный эффект сохраняется после приема препаратов [14].
Исследование DREAM стартовало в июле 2001 года и являлось международным двойным слепым, плацебо–контролируемым исследованием. Оно проводилось в 191 центре в 21 стране мира. В скрининг было включено 24592 человека старше 30 лет. Критериями включения являлись: НТГ, диагностированное при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе (глюкоза плазмы крови натощак <7,0 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы >7,8<11,1 ммоль/л) и /или НГН, при которой глюкоза плазмы натощак >6,1 ммоль/л и <7,0 ммоль/л, а через 2 часа после нагрузки глюкозой <11,1 ммоль/л.
Не включались в исследование пациенты, имеющие в анамнезе сахарный диабет (за исключением, гестационного), сердечно–сосудистые заболевания (включая сердечную недостаточность и установленную низкую фракцию сердечного выброса), а также имеющие непереносимость ингибиторов АПФ и тиазолидиндионов.
В ходе исследования анализировались: случаи развития сахарного диабета или смерти по любой причине в ходе лечебного периода, а также регресс к нормогликемии натощак и постпрандиально (глюкоза плазмы крови <6,1 ммоль/л натощак и <7,8 ммоль/л через 2 часа после нагрузки глюкозой). Кроме этого, отслеживалось развитие сердечно–сосудистых эпизодов (инфаркт миокарда, инсульт, кардиоваскулярная смерть, операции реваскуляризации, сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, желудочковые аритмии, потребовавшие реанимационных мероприятий), развитие поражения почек (появление и/или прогрессирование микроальбуминурии, протеинурии, снижение клиренса креатинина).
В процессе исследования 5269 пациентов были рандомизированы и распределены на две группы: группа, принимавшая росиглитазон (2635 человек), и группа плацебо (2634 человека). Согласно дизайну исследования в группе росиглитазона, начальная доза препарата составляла 4 мг в сутки и титровалась до 8 мг в сутки через 2 месяца приема. Параллельно проводилась рандомизация в группу по приему рамиприла (в дозе, титруемой в течение исследования с 5 до 15 мг в сутки).
Все участники исследования получали подробные рекомендации по правильному питанию и физической активности. Средний возраст участников исследования 54,7 года. Из них 59,2% исследуемых были женщины, 3028 (57%) имели НТГ, 739 (14%) –изолированное НГН, 1502 (29%) – оба нарушения углеводного обмена. Несмотря на то, что в исследование включались пациенты с относительно невысоким кардиоваскулярным риском, у 44% участников исследования имела место артериальная гипертензия, у 36% – гиперлипидемия, у 27% регистрировались различные отклонения ЭКГ–параметров, средний уровень артериального давления составил 136/83 мм рт.ст. [15]. Клинико–лабораторная характеристика участников исследования представлена в таблице 1. Средний период наблюдения составил 3 года.
Результаты исследования DREAM (табл. 2) продемонстрировали, что развитие сахарного диабета 2 типа может быть приостановлено.
Совокупная заболеваемость сахарным диабетом составила 35,6%, она была достоверно ниже в группе, принимавшей росиглитазон – 10,6% против 25% – в группе плацебо (280 и 658 чел. соответственно).
Данное клиническое исследование показало, что применение росиглитазона в суточной дозе 8 мг вместе с рекомендациями по изменению образа жизни достоверно снижает риск развития сахарного диабета более чем на 60% по сравнению с плацебо у пациентов из группы высокого риска.
Абсолютный риск между группами росиглитазона и плацебо различался в среднем на 14,4%. Это значит, что у каждого 7 участника исследования с НТГ или НГН, которым назначался росиглитазон в течение 3 лет, было предотвращено развитие сахарного диабета.
Лечение росиглитазоном не только уменьшило риск развития сахарного диабета, но и увеличивало число пациентов, восстановивших нормальную толерантность к глюкозе.
Более 50% пациентов из группы росиглитазона имели нормальную толерантность к глюкозе и глюкозу плазмы натощак менее 6,1 ммоль/л, 38,6% – менее 5,6 ммоль/л. В группе плацебо данные показатели составили 30,3 и 20,5% соответственно (рис. 1).
Таким образом, пациенты, принимавшие росиглитазон, имели примерно на 70–80% (p<0,0001) больше вероятности достижения нормогликемии по сравнению с группой плацебо. На фоне приема росиглитазона концентрация глюкозы плазмы крови в среднем по группе была натощак на 0,5 ммоль/л ниже, а через 2 часа после нагрузки глюкозой снизилась на 1,6 ммоль/л больше, чем в группе плацебо (рис. 2).
Результаты по профилактике сахарного диабета, достигнутые в исследовании DREAM, подобны показанным в клинических исследованиях с модификацией образа жизни и выше, чем показатели, представленные ранее с помощью использования метформина и акарбозы.
Уменьшение случаев сахарного диабета 2 типа у пациентов с НТГ и НГН было независимо от пола, возраста и этнической принадлежности участников, а также от исходного веса и характера распределения жировой ткани.
Более того, снижение случаев заболеваемости сахарным диабетом происходило в группе, принимавшей росиглитазон, несмотря на повышение массы тела в среднем на 2,2 кг по сравнению с группой плацебо. Вероятно, это было обусловлено изменением распределения жировой ткани с преимущественным накоплением жира в периферических, а не в висцеральных жировых депо (рис. 3).
Это подтверждается уменьшением в группе росиглитазона отношения ОТ/ОБ без существенного изменения показателя ОТ, а только вследствие повышения ОБ в среднем на 1,8 см (рис. 4).
Одной из целей исследования DREAM была оценка эффективности снижения уровня глюкозы на сердечно–сосудистую заболеваемость.
Действительно, лечение росиглитазоном оказывало благоприятное влияние на риск развития артериальной гипертензии. САД и ДАД были достоверно ниже в группе росиглитазона на 1,7 и 1,4 мм рт.ст. соответственно. Совокупная сердечно–сосудистая заболеваемость в группе росиглитазона и плацебо существенно не различалась. Достоверно выше было лишь количество случаев сердечной недостаточности, которая была зафиксирована у 14 пациентов (0,5%) в группе росиглитазона и лишь у 2 (0,1%) в группе плацебо.
Возможность более частого развития застойной сердечной недостаточности у пациентов, принимающих тиазолидиндионы, активно изучается эндокринологами и кардиологами. Наиболее часто имеют место периферические отеки, одним из основных механизмов развития которых является прямое воздействие препаратов данной группы на собирательные трубочки почек с повышением реабсорбции натрия и воды. Перегрузка жидкостью может вызывать развитие застойной сердечной недостаточности у предрасположенных лиц с уже существующей кардиоваскулярной патологией [17].
Количество участников с развившейся сердечной недостаточностью в данном исследовании недостаточно, чтобы делать выводы о возможной роли росиглитазона в данном процессе.
При анализе причин прекращения лечения отмечено, что наиболее частыми были: отказ пациента от приема препарата – 18,9% в группе росиглитазона и 16,75% исследуемых в группе плацебо; развитие отеков – 4,85% в группе росиглитазона и 1,6% в группе плацебо; по рекомендации врача прекратили участие в исследовании – 1,95% в группе росиглитазона и 1,5% исследуемых в группе плацебо; по причине прибавки веса отказались от приема препарата – 1,9% в группе росиглитазона и 0,6% в группе плацебо; к редким причинам относились гипогликемические состояния (1 человек в группе росиглитазона и 3 пациента – в группе плацебо).
Результаты исследования DREAM свидетельствуют, что прибавление росиглитазона к немедикаментозной терапии нарушений углеводного обмена на стадии преддиабета уменьшает риск развития сахарного диабета в 2–3 раза, причем эффективнее и длительнее, чем предшествовавшие методы по изменению образа жизни. Проблема профилактики сахарного диабета 2 типа остается наиболее актуальной и сложной на современном этапе развития диабетологии.
Доказано, что только комплексное воздействие с использованием методов медикаментозного и немедикаментозного воздействия на основные патофизиологические механизмы развития сахарного диабета обеспечивает выраженные и долгосрочные результаты.
К сожалению, большинство проводимых ранее профилактических программ включало пациентов с высокой комплаентностью, и маловероятно достижение подобных результатов в общей популяции. С помощью только модификации образа жизни возможно отсрочить, но не предотвратить развитие сахарного диабета. Остается также нерешенным вопрос о необходимости назначения медикаментозной терапии у больных с НТГ и НГН, диагностические критерии для подобного вмешательства в настоящее время не определены. Но несмотря на относительную дороговизну профилактических мероприятий (включающих услуги специалистов по лечебной физкультуре, диетологов и возможную медикаментозную терапию), в целом профилактика сахарного диабета экономически более выгодна, чем терапия данного заболевания и его осложнений.
С этой точки зрения исследование DREAM открывает новые возможности для повышения эффективности профилактики развития сахарного диабета 2 типа и его сердечно–сосудистых осложнений у лиц высокого риска.









Литература
1. Zimmet P, McCarty D, De Courten M. the Global epidemiology of NIDDM and the metabolic syndrome. J Diabet Complicat 1997;11:60–68
2. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. Экономические проблемы сахарного диабета в России. Сахарный диабет 2000;№3: с.56–58
3. Neaton JD, Wentworth DN, Cutler J, Stamler J,Kuller L Risk factors for death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Intervention trial Reasearch Group. Ann Epidemiol. 1993; 3 :493–499
4. Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. A prospective study of maturity–onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch Intern Med. 1991; 151: 1141–1147
5. Дедов И.И., Сунцов Ю.И. Государственный регистр больных сахарным диабетом–основная информационная система для расчета экономических затрат государства на сахарный диабет и их прогнозирование. Сахарный диабет 2005;№2: с.2–5
6. Secree R, Shaw J, Zimmet P. Diabetes and impaired glucose tolerance:prevalence and projection Diabetes atlas,2nd end Brussels:International Diabetes Federation,2003:17–71
7. Cleary P, Orhard T, Zinman B et.al Coronary calcification in the diabetes Control and Complication trial(DCCT/EDIC) cohort for the DCCT/EDIC study group program and abstract of the ADA 63 rd Annual Scientific sessions;June 13–17 2003;New Orlean, Louisiana.
8. Khaw KT,Wareham N,Bingham S et al. Assotiation of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults:the European prospective investigationintro cancer in Norfolc. Ann Intern Med 2004:413–420
9. an XR et al. Da Qing Trial Diabetes care;1997;20:537–544
10. Tuomilehto J et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance N Engl.JMedicine 2001;344;1343–1350
11. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A,Laakso M Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus:the STOP–NIDDM randomized trial Lancet;2002;359:2072–2077
12. Клебанова Е.М., Креминская В.М., Балаболкин М.И. Розиглитазон и другие тиазолидиндионы в лечении сахарного диабета типа 2 Фарматека; 2005,№3(99),стр. 14–19.
13. The Diabetes Prevention Program Research Group(2003) Prevention of type 2 diabetes with troglitazon in the Diabetes Prevention Program Diabetes 52:A58
14. Gerstein H.C., Yusuf S, Holman R, Bosh J, Pogue J Rationale,design and recruitment caracteristics of large,simple international trial of diabetes prevention: the DREAM trial Diabetologia 2004;47:1519–1527
15. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial www.thelancet.com(published online September 15,2006)
16. Nestro RW et al.Thiazolidinedione use,fluid,retention,and congestive heart failure:the consensus statement from the AHA and ADA Circulation 2003; 108:2941–2948
17. Semencovich CF TZDs and diabetes: testing the waters Nat Med 2005;11:822–824


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak