В 2010 г. число больных СД во всем мире, по данным Международной федерации диабета (IDF), составляло 285 млн человек, причем 85–90% из них страдают именно СД 2 типа. Прогнозы IDF в отношении темпов увеличения распространенности СД в мире неутешительны – к 2030 г. общее число больных СД, по приблизительным оценкам, увеличится в 1,5 раза и составит 438 млн человек [1].
Актуальность проблемы СД 2 типа обусловлена не только ростом его распространенности, но и теми серьезными осложнениями, которые развиваются на фоне этого заболевания. Доказано, что СД 2 типа связан со значительным риском развития в первую очередь сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ): ишемической болезни сердца, инсульта, артериальной гипертензии, облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Риск развития инфаркта и инсульта у больных с СД 2 типа в 2–4 раза, а ампутации нижних конечностей – в 10–15 раз выше в сравнении с пациентами без СД. В 75% случаев именно ССЗ являются причиной смерти у больных СД 2 типа. Установлена также взаимосвязь между СД 2 типа и риском возникновения хронической болезни почек и слепоты [2].
Поскольку основным патофизиологическим нарушением при СД, приводящим к развитию осложнений, является хроническая гипергликемия, лечение СД, направленное на контроль гликемии, как показали крупные международные исследования, значительно снижает риск развития микро– и макроваскулярных осложнений у пациентов как с СД 1 типа, так и с СД 2 типа [3,4].
В течение многих лет традиционными и общепринятыми показателями компенсации углеводного обмена, на которые ориентировались врачи при выборе тактики лечения, являлись глюкоза плазмы натощак (ГПН) и гликозилированный гемоглобин (HbA1c).
Важность контроля HbA1c была подтверждена еще в исследовании DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) у пациентов с СД 1 типа. Результаты исследования показали, что постоянный контроль гликемии (средний уровень HbA1c ~7% в течение 6,5 года) приводил к снижению риска развития микроальбуминурии на 39%, протеинурии – на 54%, нейропатии – на 60%, ретинопатии – на 76% (рис. 1) [4].
Крупномасштабное проспективное исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) продемонстрировало, что снижение HbA1c на 1% приводит к уменьшению риска развития любых связанных с СД 2 типа осложнений на 21%, включая снижение риска инфаркта миокарда на 14%, инсульта – на 12% и микроваскулярных осложнений – на 37% (р <0,0001) [3].
Однако существует ряд факторов, ограничивающих применение контроля HbA1c в клинической практике, – некоторые состояния, при которых измерение HbA1c может давать ложные результаты – как завышенные, так и заниженные (табл. 1) [5–9].
Кроме этого, HbA1c не отражает вариабельность уровня гликемии в течение суток. У пациентов с одинаковыми значениями HbA1c колебания гликемии в течение суток, как показывают результаты длительного мониторирования уровня глюкозы, могут сильно варьировать – от гипогликемии до гипергликемии. Вариабельность гликемии, в первую очередь, является предиктором тяжелых гипогликемий, особенно у пациентов с СД на инсулинотерапии [10]. Как правило, гипогликемия представляет собой серьезное осложнение интенсивного лечения СД 2 типа.
Так, например, недавний мета–анализ 13 исследований с включением более 34 000 пациентов показал, что интенсивная терапия СД 2 типа увеличивает риск возникновения гипогликемии более чем в 2 раза в сравнении со стандартной терапией [11]. При этом данные исследования VADT (the Veteran Affairs Diabetes Trial) свидетельствуют о том, что гипогликемия является даже более значимым фактором риска развития ССЗ, чем значения HbA1c, ЛПВП, наличие ССЗ в анамнезе, возраст пациента [12].
Подтверждением существенного вклада гипогликемии в риск развития ССЗ могут быть результаты эксперимента, продемонстрировавшего, что гипогликемия сопровождается развитием ишемии миокарда: при проведении CGMS (Continuous Glucose Monitoring System) и суточного мониторирования ЭКГ на фоне подтвержденных гипогликемических состояний, включая и бессимптомные, были отмечены развитие эпизодов стенокардии и появление нарушений ЭКГ, характерных для ишемии [13].
Кроме этого, гипогликемия играет серьезную роль в формировании приверженности пациентов к лечению – страх перед гипогликемией очень часто приводит к отказу больного от рекомендованного лечения и, как следствие, к отсутствию адекватного гликемического контроля [14].
Согласно данным литературы, вариабельность гликемии также может иметь значение для развития окислительного стресса и, как результат, прогрессирования осложнений СД, что было продемонстрировано in vitro, в экспериментах на животных и в исследованиях у пациентов с СД 2 типа. Были получены также интересные данные о том, что вариабельность гликемии связана с увеличением смертности у пациентов без СД, но находящихся в тяжелом состоянии из–за других заболеваний [10].
В настоящее время все больше внимания начинают уделять внимание контролю постпрандиальной гликемии (ППГ), что обусловлено накоплением убедительных доказательств, полученных в исследованиях, ее роли в гликемическом контроле и в развитии поздних осложнений СД.
Данные ряда эпидемиологических исследований показывают, что часто у больных с СД 2 типа и НbA1c <7,0% определяются высокие уровни постпрандиальной гликемии [15]. Так, например, в исследовании Национального регистра здоровья США NHANES III (The Third National Health and Nutrition Examination Survey) было обнаружено, что у 40% больных с СД 2 типа, получающих пероральные сахароснижающие препараты и имеющих хороший гликемический контроль (НbA1c <7,0%), определяются уровни ППГ более 11,1 ммоль/л при значениях ГПН менее 6,7 ммоль/л. Более того, в этом же исследовании было показано, что все пациенты с НbA1c от 7,0 до 7,9% имеют значения ППГ более 11,1 ммоль/л [16].
Какое же значение имеет ППГ для пациентов с СД 2 типа? Как было установлено, именно ППГ является независимым и более значимым фактором риска ССЗ, чем ГПН. В исследовании DECODE (The Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) с анализом данных 25 000 больных СД было установлено, что ППГ является более мощным предиктором развития ССЗ и смертности вследствие любых причин (рис. 2) [17].
Обнаружено, что ППГ запускает целый каскад метаболических нарушений, включая окислительный стресс, нарушение реактивности сосудов, гиперкоагуляцию и эндотелиальную дисфункцию, которые приводят к прогрессированию атеросклероза и развитию макроваскулярных осложнений СД 2 типа [18–20].
Кроме этого, была выявлена тесная взаимосвязь между ППГ и риском развития ретинопатии, увеличением толщины интимы сонной артерии, увеличением риска развития рака поджелудочной железы, а также нарушением когнитивной функции у пожилых пациентов с СД 2 типа [21–23].
Стоит также отметить, что вклад ППГ в значение HbA1c возрастает по мере улучшения гликемического контроля и приближения HbA1c к нормальным значениям [24].
Учитывая все вышесказанное, необходимо отметить, что эффективное управление СД 2 типа невозможно без всестороннего гликемического контроля, который подразумевает контроль трех показателей уровня гликемии – ГПН, ППГ и HbA1c (так называемую глюкозную триаду). При выборе тактики лечения пациента с СД 2 типа врач должен ориентироваться на все три показателя, именно такой подход обеспечит эффективность и безопасность рекомендованного лечения и позволит пациенту избежать тяжелых осложнений СД 2 типа.
В настоящее время для лечения СД 2 типа существует несколько классов пероральных сахароснижающих препаратов с различными механизмами действия, безопасностью и эффективностью: производные сульфонилмочевины и меглитиниды, стимулирующие секрецию инсулина; метформин, подавляющий процессы синтеза глюкозы печенью; тиазолидиндионы, повышающие чувствительность к инсулину в периферических тканях; ингибиторы α–глюкозидазы, уменьшающие всасывание глюкозы в тонком кишечнике; препараты с инкретиновым эффектом, восстанавливающие физиологическую секрецию инсулина. Однако, несмотря на широкий выбор лекарственных препаратов, большинство пациентов во всем мире не достигают целевых значений гликемии.
Существует несколько барьеров для достижения оптимального гликемического контроля у пациентов с СД 2 типа. Одним из них является естественное прогрессирующее течение СД 2 типа, которое характеризуется нарастающей дисфункцией β–клеток и снижением секреции инсулина. Эти патофизиологические нарушения требуют постоянной интенсификации сахароснижающей терапии для поддержания оптимального гликемического контроля. Другим барьером для достижения контроля гликемии являются такие осложнения лечения, как гипогликемии, увеличение массы тела при длительном приеме, неудовлетворительная переносимость и, как следствие, низкая приверженность пациентов к рекомендованному лечению.
Появление нового класса лекарственных препаратов инкретинового ряда стало настоящим прорывом в современной диабетологии, потому что именно на данный класс препаратов во всем мире возлагают большие надежды, связанные с преодолением барьеров при достижении адекватного гликемического контроля – дисфункцией β–клеток и осложнениями лечения.
Препараты с инкретиновым эффектом – это новый класс сахароснижающих препаратов, основным механизмом действия которых являются глюкозозависимые повышение секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. Благодаря механизму действия препараты этой группы позволяют безопасно контролировать все показатели глюкозной триады – HbA1c, ГПН и ППГ, что, безусловно, является их преимуществом и для врача, и для пациента, поскольку только всесторонний гликемический контроль, как было сказано выше, позволяет значительно снизить риск развития тяжелых осложнений СД 2 типа – в первую очередь ССЗ. Другим преимуществом препаратов данной группы является их хороший профиль безопасности: для них характерны низкий риск развития гипогликемии и отсутствие негативного влияния на массу тела [25].
Так что же это такое – инкретиновый эффект? Инкретины – это биологически активные вещества, гормоны, вырабатывающиеся в клетках кишечника в ответ на прием пищи и ответственные за 50–70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых лиц. Именно этот вклад инкретинов в секрецию инсулина и называют инкретиновым эффектом (рис. 3) [26].
Наиболее значимую роль в секреции инсулина и обмене углеводов играют глюкагоноподобный пептид–1 (ГПП–1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП).
ГИП секретируется К–клетками двенадцатиперстной и тощей кишки в ответ на прием пищи, богатой углеводами и жирами. Кроме этого, ГИП участвует в метаболизме липидов в адипоцитах и обладает пролиферативным эффектом на β–клетки. ГПП–1 секретируется L–клетками подвздошной и толстой кишки. ГПП–1 обладает разными эффектами на обмен углеводов, включая глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, глюкозозависимое подавление секреции глюкагона, снижение аппетита и скорости опорожнения желудка и, возможно, улучшение чувствительности к инсулину. Помимо этого, ГПП–1 увеличивает транскрипцию гена инсулина и принимает участие во всех этапах биосинтеза инсулина [27–29]. Исследования на животных продемонстрировали, что под действием ГПП–1 происходят увеличение массы β–клеток и подавление процессов их апоптоза [30].
Инкретины быстро разрушаются под действием фермента дипептидилпептидазы–4 (ДПП–4), которая обнаружена не только в эндотелии сосудов слизистой оболочки кишечника, но и широко представлена во многих тканях организма человека, включая легкие, головной мозг, почки, надпочечники, поджелудочную железу, кишечник и лимфоциты. ГПП–1 разрушается практически сразу после секреции. Период полужизни для ГПП–1 составляет менее 2 мин., для ГИП – 5–6 мин. [27–29].
Однако установлено, что у пациентов с СД 2 типа инкретиновый эффект снижен, что может быть обусловлено нарушением процессов секреции инкретинов, их ускоренным метаболизмом или нечувствительностью клеточных рецепторов к их действию. Интересным является тот факт, что у пациентов с СД 2 типа снижается в первую очередь концентрация ГПП–1 при сохранении биологической активности этого инкретина, тогда как уровни ГИП остаются в пределах нормальных значений или близких к нормальным, но он утрачивает все эффекты на секрецию инсулина (рис. 4) [31,32].
Именно эти данные позволили разработать и внедрить в клиническую практику класс препаратов, сахароснижающий механизм которых основан на эффектах ГПП–1. В клинической практике применяются препараты, являющиеся агонистами или миметиками ГПП–1, то есть обладающие эффектами ГПП–1 на секрецию инсулина и глюкагона, но устойчивые при этом к действию фермента ДПП–4, и ингибиторы ДПП–4, на фоне применения которых происходят увеличение концентрации естественного ГПП–1 в 1,5–3 раза и, как следствие, глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона.
В настоящее время для врачей и пациентов в России доступны два агониста ГПП–1, устойчивых к действию ДПП–4, – лираглютид, экзенатид и несколько ингибиторов ДПП–4 – саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин.
Внедрение в клиническую практику новых классов сахароснижающих препаратов, обеспечивающих всесторонний гликемический контроль, является перспективным подходом к лечению СД 2 типа.
Литература
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 4th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2009. http://www.idf.org/diabetesatlas, accessed July 6th 2011.
2. US Department of Health and Human Services, National Diabetes Information Clearinghouse. National Diabetes Statistics, 2007. NIH Publication No. 08–3892. http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/statistics/DM_Statistics.pdf. Last updated: June 2008. Accessed October 19, 2010.
3. Stratton I.M., Adler A.I., Neil A.W. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. // BMJ. 2000; 321:405–412.
4. The DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long–term complications in insulin–dependent diabetes mellitus. // N Engl J Med. 1993; 329: 977–986.
5. Koskinen L.K. et al. Does uremia interfere with HbA1c results in the FPLC method with Mono S cation exchanger? // Clin Chem Acta. 1998 May 8; 273(1): 69–79.
6. Wang X. et al. Hemoglobin A1c levels in non–diabetic patients with end–stage renal disease (ESRD) receiving hemodialysis. // J Endocrinol Invest. 2004 Sep; 27(8): 733–5.
7. Coban E. et al. Effect of iron deficiency anemia on the levels of hemoglobin A1c in nondiabetic patients. // Acta Haematol. 2004 112(3): 126–8.
8. Camargo J.L. et al. Conditions associated with very low values of glycohaemoglobin measured by an HPLC method. // J Clin Pathol 2004 Apr; 57(4): 346–9.
9. Tseng C.L. et al. Seasonal patterns in monthly hemoglobin A1c values. // Am J Epidemiol. 2005 Mar 15; 161(6): 565–74.
10. Siegelaar S.E., Holleman F., Hoekstra J.B., DeVries J.H. Glucose variability; does it matter? // Endocr Rev. 2010 Apr;31(2):171–82. Epub 2009 Dec 4.
11. Boussageon R., Bejan–Angoulvant T., Saadatian–Elahi M. et al. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta–analysis of randomised controlled trials. // BMJ. 2011 Jul 26; 343:d4169.
12. Skyler S., Bergenstal R., Bonow R. et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE and VA. // Diabetes Trials Diabetes Care. 2009; 32(1):187–192.
13. Desousza L.C. et al. Accotiation of Hypoglycemia and Cardiac Ischemia. // Diabetes Care. 2003; 26: 1458–8.
14. Marrett E. et al. Patient–reported outcomes in a survey of patients treated with oral antihyperglycaemic medications: associations with hypoglycaemia and weight gain. // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2009; 11: 1138–1144.
15. Gerich J.E. Clinical significance, pathogenesis, and management of postprandial hyperglycemia. // Arch. Intern. Med. 163, 1306–1316 (2003).
16. Saydah S., Loria C., Eberhardt M., Brancati F. Subclinical states of glucose intolerance and risk of death in the US. // Diabetes Care. 2001; 24:447–453.
17. The DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. // Lancet. 1999; 354: 617–621.
18. Ceriello A., Bortolotti N., Motz E. et al. Meal induced oxidative stress and low density lipoprotein oxidation in diabetes: the possible role of hyperglycaemia. // Metabolism. 1999; 48:1503–08.
19. Kawano H., Motoyama T., Hirashima O., et al. Hyperglycaemia rapidly suppresses flow mediated endothelium dependant vasodilation of brachial artery. // J Am Coll Cardiol. 1999;34:146–54.
20. Ceriello A. Coagulation activation in diabetes mellitus: the role of hyperglycaemia and therapeutic prospects. // Diabetologia. 1993; 36:1119–25.
21. Larsson S.C., Bergkvist L., Wolk A. Consumption of sugar and sugar–sweetened foods and the risk of pancreatic cancer in a prospective study. // Am J Clin Nutr 2006; 84(5):1171–1176.
22. Abbatecola A.M., Rizzo M.R., Barbieri M. et al. Postprandial plasma glucose excursions and cognitive functioning in aged type 2 diabetics. // Neurology 2006; 67(2):235–240.
23. Hanefeld M., Koehler C., Schaper F. et al. Postprandial plasma glucose is an independent risk factor for increased carotid intima–media thickness in non–diabetic individuals. // Atherosclerosis. 1999;144(1):229–235.
24. Monnier L., Lapinski H., Collette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of Type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA1C. // Diabetes Care. 26, 881–885 (2003).
25. Deacon C.F. Dipeptidyl peptidase–4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review. // Diabetes, Obesity and Metabolosm. 2011;13:7–18.
26. Nauck M.A., Homberger E., Siegel E.G. et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculatedfrom venous insulin and C–peptide responses. // J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63:492–498.
27. Baggio L.L., Drucker D.J. Biology of incretins: GLP–1 and GIP. // Gastroenterology. 2007; 132:2131–2157.
28. Holst J.J. The physiology of glucagon–like peptide 1. // Physiol Rev. 2007; 87:1409–1439.
29. Holst J.J, Vilsboll T., Deacon C.F. The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus. // Mol Cell Endocrinol. 2009; 297:127–136.
30. Drucker D.J. Glucagon–like peptides: regulators of cell proliferation, differentiation, and apoptosis. // Mol Endocrinol. 2003;17:161–171.
31. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2diabetes: systematic review and meta–analysis. // JAMA. 2007; 298(2):194–206.
32. Toft–Nielsen M.B., Damholt M.B., Madsbad S. et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon–like peptide–1 in type 2 diabetic patients. // J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86(8):3717–3723.
