28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
Роль инсулинорезистентности в формировании метаболического синдрома и пути ее коррекции
string(5) "19496"
Для цитирования: Дзидзария М.И. Роль инсулинорезистентности в формировании метаболического синдрома и пути ее коррекции. РМЖ. 2007;11:948.

Проблема метаболического синдрома (МС) все чаще привлекает внимание клиницистов различных специальностей. Это обусловлено прежде всего высокой распространенностью, многокомпонентностью данного синдрома и большим риском развития сердечно–сосудистых катастроф.

По данным различных авторов, частота встречаемости МС составляет от 15 до 25% среди населения, причем пик развития заболевания приходится на молодой и средний возраст (25–40 лет) [1].
Риск развития сердечно–сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа в 3 раза выше, чем в общей популяции [2]. 67% больных СД умирают от сердечно–сосудистых причин. Главными причинами, приводящими к смерти при СД 2 типа, являются такие сердечно–сосудистые осложнения, как инфаркт миокарда и нарушения мозгового кровообращения [3]. Что касается пациентов с МС, то они должны рассматриваться как больные с сердечно–сосудистой патологией на фоне нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) или развившегося СД 2 типа – т.е. состояния, при котором эффект имеющихся факторов риска у конкретного больного не просто суммируется, а умножается [4]. В связи с этим несомненно, что такие люди подлежат наиболее агрессивному профилактическому и лечебному воздействию и что целевые уровни всех имеющихся факторов риска у них должны быть ниже, чем у других людей.
На протяжении последних 15 лет проблема МС активно обсуждается, причем с каждым годом актуальность ее возрастает. Это связано с увеличением причинно–следственных связей и составляющих МС. Если еще до недавнего времени МС включал в себя сочетание ожирения, артериальной гипертонии (АГ), дислипидемии, подагры и углеводных нарушений, то на сегодняшний день количество составляющим МС практически удвоилось и включает около 10 заболеваний и нарушений:
• Абдоминальное ожирение;
• Инсулинорезистентность (ИР);
• Нарушение толерантности к глюкозе/СД 2 типа;
• Атерогенную дислипидемию, характеризующуюся повышением уровня триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);
• Артериальную гипертензию;
• Гиперкоагуляцию;
• Гиперлептинемию;
• Активность неспецифического воспаления, характеризующегося повышением уровней С–реактивного белка (СРБ), интерлейкина–6 (ИЛ–6), фактора некроза опухоли (ФНО);
• Повышение экскреции альбумина с мочой (МАУ);
• Гиперурикемию;
• Синдром поликистозных яичников (СПЯ) и эректильную дисфункцию [5,6].
Однако по сей день отсутствуют общепризнанные критерии МС, что вероятно обусловлено отсутствием единого взгляда на патофизиологическую основу заболевания. По рекомендации IDF (International Diabetes Federation) от апреля 2005 г. обязательным критерием МС является абдоминальное ожирение: окружность талии у мужчин более 94 см, у женщин более 80 см (у людей европеоидной расы) в сочетании, как минимум, с двумя из следующих симптомов:
1. Повышение ТГ более 1,7 ммоль/л.
2. Снижение ЛПВП менее 1,03 ммоль/л у мужчин и менее 1,29 ммоль/л у женщин.
3. Повышение систолического АД (САД) более 130 мм рт.ст., или диастолического (ДАД) более 85 мм рт.ст.
4. Повышение глюкозы венозной плазмы натощак более 5,6 ммоль/л или ранее установленный диагноз СД 2 типа.
В развитии МС ведущую роль играет инсулинорезистентность (ИР). ИР является генетически детерминированным фактором приложения внешних воздействий, таких как качество питания, низкая активность, злоупотребление алкоголем, возраст, пол (риск развития МС выше у женщин в постменопаузальном периоде), психоэмоциональные факторы, лекарственные препараты (глюкокортикоиды, никотиновая кислота, половые гормоны) [7].
ИР является краеугольным камнем в формировании каскада метаболических расстройств при МС. Она играет основополагающую роль в формировании АГ, дислипидемии и нарушениях жирового обмена [8].
В условиях ИР b–клетки поджелудочной железы компенсаторно повышают секрецию инсулина для поддержания эугликемии. При истощении ресурса b–клеток манифестируют нарушения гликемического профиля. В дальнейшем поддержанию гипергликемии способствует усиление продукции глюкозы печенью и тканевая ИР. Снижение чувствительности к инсулину приводит к нарушению поступления и утилизации глюкозы в мышечной ткани, а также к развитию резистентности к антилиполитическому действию инсулина в жировой ткани. Активация липолиза в висцеральных адипоцитах приводит к освобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК), которые оказывают «липотоксический» эффект, с одной стороны. С другой – СЖК являются субстратом для формирования атерогенной фракции холестерина (ЛПНП). Одновременно с этим происходит снижение концентрации ЛПВП. Данные дислипидемические изменения лежат в основе прогрессирования атеросклероза при МС. Возникающая для преодоления порога сниженной чувствительности к инсулину гиперинсулинемия (ГИ), стимулирует атеросклеротические и пролиферативные изменения посредством воздействия на рецепторы к инсулиноподобному фактору роста 1 (ИФР–1).
Механизм развития АГ при МС также тесно связан с ИР. В основе развития АГ при МС лежат следующие механизмы:
– активация симпатоадреналовой и ренин–ангиотензин–альдостероновой систем;
– увеличение реабсорбции Na+ и объема внутрисосудистой жидкости;
– изменение электролитного состава клеток гладкой мускулатуры сосудов: увеличение содержания внутриклеточного Ca++ и Na+ и снижение К+;
– дисфункция эндотелия.
Некоторые авторы полагают, что именно нарушение функции эндотелия играет основную роль в патогенезе АГ в рамках МС. В условиях выраженной ИР происходит снижение реакции на вазодилатацию и усиление на вазоконстрикцию, что способствует прогрессированию кардиоваскулярных осложнений. Снижение вазодилатирующего ответа также обусловлено непосредственно гипергликемией, которая, повышая формирование свободных радикалов, вызывает инактивацию NO. При этом повышается выработка вазоконстрикторных простагландинов, гликозилированных белков, молекул адгезии эндотелия и факторов роста тромбоцитов, что в сумме повышает тонус сосудов и усиливает их проницаемость, а также пролиферацию и перестройку их структуры [9].
ИР наряду с гиперинсулинемией (ГИ) и дислипидемией способствует развитию нарушений фибринолитической активности крови – за счет повышения уровня фибриногена и снижения фибринолиза.
Таким образом, не вызывает сомнения тот факт, что именно ИР является основным звеном, на которое должно быть направлено лечение МС. Основополагающим фактором в лечении МС, безусловно, является изменение образа жизни, включая изменения режима и рациона питания, активности, отказ от курения, диету с низким содержанием соли.
Основой успешного лечения МС является формирование стойкой мотивации и приверженности выполнению рекомендаций пациентами, что может быть обеспечено только тесным постоянным контактом пациента с лечащим врачом. В этом смысле представляют интерес некоторые международные исследования (US DPP, STOP–NIDDM, DPS), согласно результатам которых активная модификация образа жизни у пациентов с ожирением и нарушениями углеводного обмена зачастую эффективнее, чем лекарственная монотерапия. К примеру, в исследовании US DPP в группе пациентов, применявших гипокалорийную диету и физическую активность, достигалось снижение относительного риска развития СД 2 типа на 58% по сравнению с группой монотерапии метформином 850 мг/сут., где риск развития СД 2 типа снижался всего на 31%.
Несмотря на огромные усилия, прилагаемые врачом и пациентом, в борьбе за модификацию образа жизни и достигнутые результаты, в реальной практике часто возникает необходимость присоединения медикаментозной поддержки, направленной в первую очередь на борьбу с ИР, как основному патогенетическому звену в формировании МС. В этом случае препаратом выбора, рекомендованным IDF, являются бигуаниды, единственным представителем которых, разрешенным к применению на сегодняшний день, является метформин. Эффективность метформина доказана еще в исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), в котором при применении метформина риск развития инфаркта миокарда снижался на 39%, инсульта на 41% и общей смертности на 42%. Аналогичные данные были получены чуть позже в исследовании PRESTO (Prevention of REStenosis with Tranilar and Outcomes). Одним из наглядных исследований по применению метформина является рандомизированное плацебо–контролируемое исследование BIGPRO (BIGuanides and Prevention of the Risk of Obesity) с участием 324 больных с абдоминальным ожирением, в котором продемонстрировано, что применение метформина в дозе 1700 мг/сут. сопровождалось более выраженным по сравнению с плацебо снижением массы тела, инсулина плазмы, липидного профиля, АД и показателей фибринолиза [10].
Основными механизмами действия метформина в преодолении ИР является подавление глюконеогенеза в печени, улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину путем повышения аффинности инсулиновых рецепторов, снижение абсорбции глюкозы в тонком кишечнике, анорексигенный эффект. Дополнительным действием, оказываемым метформином, является подавление окисления СЖК и липидов, что положительно сказывается на изменении липидного профиля пациентов. Установлено, что метформин оказывает благоприятное действие на фибринолиз, АД, эндотелий–зависимую вазодилатацию и вес [11].
Противопоказаниями к назначению метформина являются гипоксические состояния любого генеза: анемия, сепсис, шок, дыхательная недостаточность II–III ст., ХСН III–IV ФК по NYHA, хронический алкоголизм, печеночная и почечная недостаточность. Показанием для временной отмены метформина служат оперативные вмешательства, сопровождающиеся общей анестезией (в случае плановой операции метформин должен быть отменен не менее чем за 72 часа), введение йодконтрастных веществ из–за риска развития ОПН (не менее чем за 48 часов до исследования), инфаркт миокарда, лихорадка.
Другой относительно новой группой препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, являются тиазолидиндионы или «тканевые сенситайзеры». В России зарегистрировано 2 представителя этого класса – росиглитазон и пиоглитазон. Механизм действия тиазолидиндионов связан со стимуляцией PPARg рецепторов, расположенных в ядрах клеток жировой и мышечной тканей, а также в ядрах клеток сердечной мышцы, печени и почек. Росиглитазон (Роглит и др.) снижает ИР периферических тканей в большей степени на уровне мышечной и жировой, чем на уровне печени. Уникальностью препарата является его участие в восстановлении функции b–клеток поджелудочной железы, что позволяет продлить их функционирование.
Согласно экспериментальным и клиническим данным активация PPARg приводит к изменению транскрипции генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов. Результатом является повышение активности переносчиков глюкозы (GLUT–1 и GLUT–4), снижение экспрессии гена лептина, уменьшение уровня ФНО–a, который, в свою очередь, усугубляет ИР и подавляет секрецию инсулина b–клетками, что в совокупности приводит к снижению ИР.
Помимо улучшения гликемического контроля, росиглитазон (Роглит и др.) оказывает положительное гиполипидемическое действие, происходит повышение уровня ЛПВП, снижение концентрации ТГ. На фоне приема росиглитазона отмечается тенденция к нормализации АД, улучшение показателей гемостаза, за счет снижения синтеза ингибитора активатора плазминогена–1, снижение МАУ и уровня СРБ, за счет снижения экспрессии цитокинов. В ходе некоторых исследований отмечена особенность росиглитазона в виде снижения продукции лептина – белка, контролирующего массу тела путем модуляции приема пищи и расхода энергии, действующего через рецепторы гипоталамуса и повышения уровня адипонектина (специфического белка жировой ткани, уровень которого снижен у тучных людей), обладающего кардиопротективными свойствами.
Вопрос о необходимости применения препаратов из группы «тканевых сенситайзеров» у пациентов с НТГ в качестве профилактики СД 2 типа остается открытым. Общепринятых рекомендаций по применению тиазолидиндионов при МС у лиц с НТГ нет, что, вероятно, обусловлено данными, полученными в ходе клинических исследований, об отсутствии снижения риска развития ССЗ. Считается обоснованным назначение препаратов этой группы только для нормализации гликемии, при необходимости. Однако учитывая тот факт, что основной точкой приложения является именно ИР, препараты этой группы должны использоваться для предупреждения усугубления углеводных нарушений у пациентов с НТГ.
В исследовании TRIPOD длительностью наблюдения 5 лет, в котором участвовали женщины с НТГ и гестационным сахарным диабетом в анамнезе, использовался препарат троглитазон из группы тиазолидиндионов. Полученные результаты свидетельствуют об уменьшении новых случаев СД 2 типа на 56%, причем превентивный эффект препарата продолжался в течение 8 месяцев после его отмены.
В ходе международного исследования DREAM (Diabetes Reduction Assesment with ramipril and rosiglitasone Medication), включающего 5269 пациентов (длительность наблюдения – 3 года), проводилась регистрация развития СД 2 типа, смертельных исходов, развития сердечно–сосудистых событий, а также анализировались показатели гликемии. Результаты продемонстрировали, что заболеваемость СД в группе росиглитазона в суточной дозе 8 мг наряду с изменением образа жизни была достоверно ниже – 10,6% по сравнению с группой плацебо, где этот показатель равнялся 25%. Причем уменьшение случаев возникновения СД не зависело от возраста, пола и этнической принадлежности. В ходе исследования у части пациентов (38,%) на фоне приема росиглитазона было отмечено восстановление толерантности к глюкозе.
В качестве побочных явлений препаратов отмечена прибавка веса, отечный синдром, анемия, гепатотоксичность (кроме росиглитазона).
Противопоказаниями к назначению «тканевых сенситайзеров» является нарушение функции печени, почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность III–IV ФК по NYHA, беременность.
На сегодняшний день на российском рынке представлен препарат росиглитазона – Роглит (Gedeon Richter) в различных дозировках (2,4 и 8 мг), что обеспечивает удобство его применения.
Росиглитазон эффективен как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Наиболее оправданной при МС является комбинация росиглитазона с метформином.
Таким образом, больным с проявлениями МС должно проводиться комплексное лечение, направленное в первую очередь на борьбу с ИР и профилактику сердечно–сосудистых заболеваний, включающее модификацию образа жизни, снижение веса, коррекцию углеводных и липидных нарушений, нормализацию АД.
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что наличие у пациента МС, помимо немедикаментозных воздействий, предусматривает применение препаратов, влияющих на различные звенья в патогенезе МС (гипотензивные, сахароснижающие препараты, липидонормализующая терапия, препараты для лечения ожирения). Поэтому наличие в арсенале врача препаратов с разносторонним действием, оказывающих положительное влияние на различные патогенетические звенья, таких как метформин и тиазолидиндионы, зачастую позволяет избежать полипрагмазии и обеспечить большую приверженность лечению со стороны пациентов.

Литература
1. Zimmet P., Shaw J., Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. Diabetic medicine 2003; 20(9):693–702.
2. American Diabetes Association; National Heart, Lung and Blood Institute; Juvenile Diabetes Foundation International; National Institute of Diabetes and Digestive and kidney Disease; American Heart Association. Diabetes mellitus: a major risk factor for cardiovascular disease. Circulation 1999; 100: 1132–3.
3. Bartnik M., Ryden L, Ferrari R., et al. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. Eur Heart J 2004;25:1880–1890.
4. Coleman RL, Stevens RJ, Matthews DR, Holman RR. A cardiovascular risk calculator for type 2 diabetes. Diabetes 54 suppl.1:A172,2005.
5. Corona G., Mannucci E., Schulman C., Petrone L., Mansani R., Cilotti A., balercia G., Chiarini V., Forti G., Maggi M., Psychobiologic Correlates of the Metabolic Syndrome and Associated Sexual Dysfunction. Eur. Urol. 2006 Mar.
6. Carmina E. Metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome. Minerva Gonecol. 2006 Apr; 58(2):109–14.
7. Kahn S. E. The relative contributions of insulin resistans and beta–cell dysfunction to the patophysiology of Type 2 diabetes.// Diabetologia.–2005. –Vol. 48, №1. –Р.3–19.
8. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X): an expanded definition. Annual Review of Medicine 1993; 44:121–131.
9. Harrison D.G. Endothelial function and oxidant stress. Clin. Cardial.,1997; 20:11–17.
10. Charles M.A., Morang M., Grandmottel and al. Treatment with metformin of non–diabetic men withhypertension. Hypertriglyceridemia and central fat distribution: the BIGPRO 1.2 trial. Diabetes Metab Res Rev 2000; 16:2–7.
11. Abassi F., Chu J.W., McLaughlin T. Et al. Effect of metformin treatment on multipl cardiovascular disease risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus.// Metabolism.–2004.–Vol. 53, №2.–Р.159–164.
Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Новости/Конференции
Все новости
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Все мероприятия

Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.

Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.

На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.

Читать дальше