Роль инсулиновой терапии в компенсации сахарного диабета

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,603*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №27 от 17.12.2007 стр. 2072
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Балаболкин М.И., Петунина Н.А., Тельнова М.Э., Клебанова Е.М., Антонова К.В. Роль инсулиновой терапии в компенсации сахарного диабета // РМЖ. 2007. №27. С. 2072

Несмотря на определенные успехи клинической и экспериментальной диабетологии, распространенность и заболеваемость сахарным диабетом продолжает увеличиваться. Так, эксперты ВОЗ (1999) на основании увеличения численности больных сахарным диабетом в мире за последние 20 лет и использования специальных математических программ расчитали, что к 2010 г. в мире будет насчитываться более чем 230 млн, а к 2025 г. – 300 млн больных сахарным диабетом, из которых более 90% приходится на больных диабетом 2 типа. Однако реальная распространенность и заболеваемость сахарным диабетом намного опередила эти прогнозы. Как указывает Z.T. Bloomgarden [1], в США в 2003 г. зарегистрировано 13,8 млн больных, страдающих сахарным диабетом; 5 млн человек имеют недиагностированные формы диабета, а у 41 млн жителей США диагностируется предиабет. Пересмотренные через несколько лет на основании реальной заболеваемости сахарным диабетом Международная Федерация диабета [2] опубликовала уточненную заболеваемость сахарным диабетом, в соответствии с которой к 2010 году число лиц, заболевших диабетом, достигнет 230 млн человек, а к 2025 г. – 334 млн. Тем не менее уже через 3 года после этого скорректированного прогноза Международная Федерация диабета [3] была вынуждена провести коррекцию по заболеваемости сахарным диабетом, что представлено на рисунке 1.

Как видно из данных, представленных на рис. 1, практически аналогичная ситуация по распространенности и заболеваемости сахарным диабетом наблюдается и в Российской Федерации.
Несмотря на эволюцию лечебных мероприятий по лечению сахарного диабета и его сосудистых осложнений, имеющиеся к настоящему времени результаты по снижению инвалидизации и летальности больных сахарным диабетом все еще остаются неудовлетворительными. Сохраняется четкая тенденция к увеличению как количества больных, страдающих сахарным диабетом, так и количества больных диабетом, имеющих сосудистые осложнения.
Сахарный диабет (СД) вообще и, в частности, СД 1 типа все еще остается неизлечимым заболеванием, и для сохранения жизни и трудоспособности больной должен постоянно получать инсулинотерапию, которая является не патогенетической, а лишь заместительной терапией. Проводятся исследования по разработке пероральных препаратов инсулина. Так, Luzio S.D. и соавт. (2007) разработали капсулированную форму инсулина (capsulin), и при приеме 150 и 300 ЕД сахаро­снижающий эффект препарата сохранялся в течение 6 час. При этом содержание инсулина в плазме больных, получивших указанные дозы инсулина, было ниже по сравнению с его уровнем у больных, получавших подкожно 12 ЕД инсулина актрапида [4]. Однако такие пероральные препараты инсулина еще далеки от широкого использования. Поэтому инсулинотерапия остается пожизненной, что, естественно, создает определенные трудности как для больного, так и для врача не только в связи с парентеральным введением препаратов инсулина, но и в связи с необходимостью поддержания на протяжении длительного времени компенсации состояния углеводного обмена, т.е. такое содержание глюкозы в крови, которое имеется у практически здорового человека на протяжении суток.
Патогенез сосудистых осложнений сахарного диабета сложный, но инициирующей и основной причиной их развития является гипергликемия. Справедливости ради следует указать, что не собственно высокое со­держание глюкозы в крови непосредственно влияет на развитие сосудистых осложнений диабета. Уста­нов­ле­но, что гипергликемия опосредованно, через повышение окислительного стресса, гликирования практически всех белков в организме и повышения концентрации конечных продуктов гликозилирования, нарушения функ­ции эндотелия и других факторов участвует в сложном многоступенчатом процессе патогенеза сосудистых осложнений диабета. В этой связи поиск новых медикаментозных препаратов и схем лечения сахарного диабета направлен на восстановление нарушенного углеводного обмена, т.е. на компенсацию сахарного диабета и возможность его сохранения в течение длительного времени.
Проспективное исследование DCCT (Контроль сахарного диабета и его взаимосвязь с поздними осложнениями, [5]) показало, что как частота сосудистых осложнений диабета, так и время их манифестации четко коррелирует со степенью компенсации сахарного диабета. Строгой компенсацией диабета, т.е. поддержанием нормальной (или близкой к нормальной) концентрации глюкозы в крови в течение длительного времени, удается задержать или отсрочить время появления поздних осложнений сахарного диабета.
Если в исследовании DCCT были изучены вопросы взаимосвязи частоты сосудистых осложнений с компенсацией углеводного обмена у больных сахарным диабетом 1 типа, то исследование UKPDS [6,7] было посвящено изучению частоты сосудистых осложнений в зависимости от применения различных медикаментозных средств (диета, инсулинотерапия, сульфонилмочевинные препараты и метформин) и степени компенсации сахарного диабета.
Результаты как DCCT [4], так и UKPDS [5,6] четко показали, что более строгая компенсация сахарного диабета и поддержание состояния углеводного обмена по показателям гликемии натощак и уровню гликозилированного гемоглобина в крови, близким к нормальным их значениям, сочетается со статистически значимым снижением как частоты сосудистых осложнений, так и замедлением их прогрессирования.
Понимание значимости гипергликемии в механизмах развития сосудистых осложнений находит практическое отражение и в изменении критериев компенсации углеводного обмена при сахарном диабете, которые «ужесточаются» и приближаются к показателям гликемии и содержания гликогемоглобина в крови, наблюдаемым у практически здоровых лиц.
C учетом изложенного были пересмотрены критерии компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом, и эти данные представлены в таблице 1.
Из данных, представленных в таблице, видно, что практически все национальные диабетические ассоциации, ВОЗ и Всемирная Федерация диабета рекомендуют поддерживать «строгую» компенсацию углеводного обмена, при которой уровень гликозилированного гемо­глобина (HbA1c) в крови составлял бы <7 или <6,5 или даже ниже 6,5% (при норме 6,0%). В консенсусе, разработанном в 2006 г. АДА и ВФД, подчеркивается, что показатель HbA1c>7,0% следует рассматривать как недостаточную компенсацию углеводного обмена у больного сахарным диабетом 2 типа и как необходимость принятия конкретных действий по улучшению лечения для достижения снижения этого показателя до <7,0% [13].
Такие «жесткие» рекомендации по контролю углеводного обмена являются следствием проведенного проспективного исследования UKPDS, результаты которого четко свидетельствуют о том, что при уменьшении уровня HbA1c на 1% общая летальность при сахарном диабете 2 типа снижается на 21%, риск развития микрососудистых осложнений – на 37%, а инфаркта миокарда – на 14% [14]. Эти данные представлены на рисунке 2.
Адекватность сахароснижающей терапии сахарного диабета остается самым актуальным вопросом, так как ее достижение и поддержание в течение длительного времени позволяет задержать или отстрочить время появления поздних осложнений сахарного диабета и осуществлять первичную профилактику сосудистых осложнений диабета.
Помимо этого, обязательным условием и целью проводимой терапии является мониторирование артериального давления (АД) и поддержание показателей АД в пределах <130/80 мм рт.ст.
Общепризнанно, что лечение сахарного диабета является комплексным и включает следующие компоненты:
• диету;
• дозированную физическую нагрузку;
• обучение больного, самоконтроль состояния углеводного обмена и психологическая адаптация к заболеванию;
• применение сахароснижающих лекарственных средств;
• профилактика и лечение поздних осложнений сахарного диабета.
Инсулинотерапия назначается всем больным сахарным диабетом 1 типа, которые составляют до 7–10% от общего количества больных диабетом, а также части больных сахарным диабетом 2 типа (так называемый инсулинопотребный подтип сахарного диабета 2 типа), на долю которого приходится до 40% пациентов от общего количества больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ и Между­на­родной Диабетической Федерации и требованиями Фармакологического комитета Минздрава РФ, рекомендуется использовать для лечения детей, подростков и беременных женщин, страдающих сахарным диабетом, генно–инженерный (рекомбинантный или биосинтетический) инсулин человека, для терапии взрослых больных сахарным диабетом 1 типа – инсулин человека, а также для инсулинопотребных больных диабетом 2 типа – инсулин человека и, возможно, для этой категории больных использовать монокомпонентный свиной инсулин. Говоря о рейтинге препаратов инсулина, следует отметить, что, несомненно, препаратом выбора инсулинов является генно–инженерный (биосинтетический или рекомбинантный) инсулин человека и все лекарственные формы, полученные на основе субстанции генно–инженерного инсулина (табл. 2). По данным Международной Федерации Диабета, на конец 2004 г. более чем в 65% стран мира для лечения больных сахарным диабетом применяются только генно–инженерные инсулины человека.
Несмотря на то что целью настоящей публикации является доведение до практикующего врача современных тенденций в проведении инсулиновой терапии, тем не менее необходимо остановиться на основных мо­ментах лечения сахарного диабета, без выполнения ко­торых трудно добиться основной задачи лече­ния – сни­жения частоты сосудистых осложнений, стабилизации и профилактики их развития.
Диета при сахарном диабете должна быть физиологической по составу продуктов; низкокалорийной при диабете 2 типа и 1 типа; с многократным (4–5 кратный) приемом пищи в течение суток при исключении легкоусвояемых (рафинированных) углеводов; с достаточным содержанием клетчатки (волокон); из общего количества жиров, содержащихся в продуктах, около 40–50% которых должны быть жирами растительного происхождения.
Соотношение основных ингредиентов в суточном рационе больного не отличается от такового для здорового человека, т.е. около 60% от суточной калорийности пищи покрывается за счет углеводов, 24% – за счет жиров и 16% – за счет белков.
Многократный (4–5 кратный) прием пищи в течение суток позволяет более адекватно смоделировать взаимоотношения между уровнем инсулина и содержанием глюкозы в крови, приближаясь к тем показателями, которые имеют место у здорового человека.
Физические нагрузки и лечебная физкультура являются обязательным компонентом терапии больных сахарным диабетом. Объем физической нагрузки дол­жен быть определен с учетом возраста больного, со­стоя­ния сердечно–сосудистой системы и компенсации углеводного обмена. Любая физическая нагрузка со­про­вождается снижением уровня глюкозы в крови, и интенсивность его снижения определяется двумя факторами: повышением скорости поглощения глюкозы из крови работающей мышцей и ускорением всасывания инсулина из места его введения (инъекции) благодаря усилению кровообращения при повышенной физической активности. Эти два фактора могут способствовать развитию гипогликемической комы, поэтому в день занятия физкультурой инъекцию инсулина необходимо сделать в область живота, а непосредственно перед физической нагрузкой принять дополнительно небольшое количество углеводов.
Ежедневные физические нагрузки должны быть неотъемлемой и составной частью комплексной терапии сахарного диабета. Они положительно влияют на течение диабета и способствуют поддержанию его стойкой компенсации при заметном снижении потребности в инсулине. Регулярные тренировки способству­ют нормализации липидного обмена, улучшают микроциркуляцию, активируют фибринолиз, нормализуют по­вы­шенную секрецию катехоламинов в ответ на стрессовую ситуацию, что в итоге предотвращает развитие сосудистых осложнений (ангиопатий). У больных диабетом, регулярно занимающихся физкультурой, отмечены стабилизация и даже регресс сосудистых осложнений сахарного диабета.
Обязательным компонентом лечения должно быть обучение больных, принципам контроля и самоконтроля углеводного обмена. Многолетние исследования показывают, что только обучение больного и выполнение им всех рекомендаций, которые он получил в период обучения в школе больного диабетом, способствуют снижению уровня гликированного гемоглобина в крови на 0,9–1,5%.
В процессе обучения больной должен получить знания и четкое представление об ежедневном режиме и проведении различных манипуляций, необходимых для поддержания стабильного течения диабета (выполнение рекомендаций по диете, умение самому проводить определение содержания глюкозы в крови, глюкозы и ацетона в моче, рассчитать количество хлебных единиц в продуктах питания, принимаемых в конкретное время дня, и рассчитать при этом необходимую дозу инсулина и т.д.). Кроме этого, ему необходимо научиться поддерживать нормальный образ жизни (отказ от курения, сокращение до минимума приема алкоголя, соблюдение времени сна, отдыха и рабочей активности и т.д.).
Исследования, проведенные с помощью биостатора, показали, что у здорового человека секреция инсулина имеет дискретный характер на протяжении суток. Такая дискретная секреция инсулина в ответ на повышение гликемии крови осуществляется на фоне базаль­ного высвобождения инсулина из поджелудочной железы со скоростью 1–2 ЕД в час в течение суток. Совре­мен­ные режимы и схемы инсулинотерапии разработаны на основе этих данных.
Можно выделить следующие режимы инсулинотерапии:
1. Традиционный (инсулин короткого действия перед завтраком и ужином; инсулин средней продолжительности перед завтраком и ужином); ее применение в настоящее время не рекомендуется, и эта схема терапии применяется редко.
2. Интенсивная инсулинотерапия, или режим многократных инъекций:
а) инсулин короткого действия (Актрапид НМ, Ху­му­лин–регуляр, Инсуман–нормаль, Инсуран Р, Биосулин Р, Ринсулин Р, Генсулин Р и инсулины других фирм) перед завтраком, обедом, ужином; а перед сном препарат средней продолжительности действия – Протафан НМ, Хумулин Н, Инсуман Базаль, Инсуран НПХ, Биосулин Н, Ринсулин НПХ, Генсулин Н и др.
б) инсулин короткого действия (Актрапид НМ, Ху­му­лин–регуляр, Инсуман–нормаль, Инсуран Р, Био­су­лин Р, Ринсулин Р, Генсулин Р и др.) – перед завтраком, обедом, ужином; Биосулин Н, Прота­фан НМ, Хумулин Н, Инсуман Базаль, Инсуран НПХ, Рин­су­лин НПХ, Генсулин Н и др. перед завтраком и ужином;
в) инсулин короткого действия (Актрапид НМ, Хуму­лин–регуляр, Инсуман–нормаль, Инсуран Р, Биосулин Р, Рин­сулин Р, Генсулин Р и др.) перед завтраком, обедом и ужином; Биосулин Н, Протафан НМ, Хумулин Н, Инсуман Базаль, Инсуран НПХ, Ринсу­лин НПХ, Генсулин Н и др. перед завтраком, обедом, ужином и на ночь.
Многочисленные препараты инсулина, имеющиеся на рынке и зарегистрированные Фармакологическим комитетом Минздравсоцразвития РФ, различаются по действию: препараты короткого и ультракороткого действия; препараты средней продолжительности и препараты длительного действия. К препаратам инсулина короткого действия (начало действия – через 30 минут после введения; максимум действия между 2–3 (4) ч после введения и продолжительность – до 6–8 часов) относятся: Актрапид НМ, Хумулин–регуляр, Инсуман–нормаль, Инсуран Р, Биосулин Р, Рин­су­лин, Генсулин Р («Биотон С.А.»).
Аналоги инсулина человека или инсулины ультракороткого действия: НовоРапид, Хумалог и Апидра отличаются от препаратов инсулина короткого действия более быстрым началом (через 10–20 мин. после введения) и более короткой общей продолжительностью действия (3–5 ч) по сравнению с инсулином короткого действия.
Характеристика перечисленных препаратов инсулина представлена в таблице 3.
Длительность действия у аналогов инсулина или препаратов инсулина ультракороткого действия короче, чем у препаратов инсулина человека короткого действия, а максимальный эффект их действия совпадает с постпрандиальной гипергликемией. Чем же обусловлено различие в скорости начала действия инсулина короткого действия и аналога инсулина ультракороткого действия? Известно, что естественный инсулин как в ?–клетках островка поджелудочной железы, так и в растворе инсулина короткого действия присутствует в виде гексамеров. При парентеральном введении препаратов инсулина происходит вначале диссоциация гексамеров до димеров и мономеров, в виде которых инсулин всасывается в межклеточную жидкость и кровь, достигая клеток мишеней, где он и оказывает свое биологическое действие. Быстродействующие аналоги инсулина человека или препараты ультракороткого действия имеют сниженную способность к образованию димеров и гексамеров, т.е. большая часть молекул аналогов инсулина начинает всасываться в виде мономеров из подкожной клетчатки сразу после инъекции, создавая в течение короткого времени концентрации, достаточные для оказания биологического действия.
Как правило, препараты инсулина короткого действия (их называют также растворимыми) вводят подкожно, но в случае необходимости внутримышечно или внутривенно. Время начала и пика действия растворимого инсулина (короткого действия) зависит от способа его введения. Так, пик действия инсулина при внутривенном введении наступает через 1 минуту, при интраперитонеальном – через 15 минут, при внутримышечном – через 60 минут, при подкожном – через 90 минут, а при интраназальном – через 10 минут. При подкожном применении инсулина индивидуальный коэффициент вариации начала и максимального действия составляет от 25 до 35%, а, по некоторым данным, даже до 50%. Это различие связано со скоростью абсорбции инсулина из места его инъекции, которая зависит от многочисленных факторов (времени суток и состояния микроциркуляции, введенной дозы, количества подкож­но–жи­ровой клетчатки и т.д.).
До последнего времени в нашей стране применялись генно–инженерные препараты инсулина в основном трех фирм производителей: «Ново Нордиск», «Эли Лили» и «Санофи–Авентис». В настоящее время к этим производителям присоединилась еще одна зарубежная компания «Биотон С.А.» и отечественные производители, такие как «Фармстандарт», ООО «Национальные биотехнологии» и Институт биоорганической химии им М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, которые производят рекомбинантный или генно–инженерный инсулин человека во флаконах и катриджах с концентрацией 100 ЕД/мл.
Генно–инженерные инсулины человека производства компании «Биотон С.А.» использовались нами для лечения 30 больных (12 женщин и 18 мужчин) в возрасте от 20 до 65 лет (средний возраст 46,24±8,42 лет; медиана 47 лет), из которых 6 пациентов страдали сахарным диабетом 1 типа и 14 – 2 типа, длительность которого со­от­ветственно колебалась от 5 до 12 лет и от 1 года до 20 лет. У 83% больных отмечались сосудистые осложнения в виде диабетической ретинопатии, нефропатии и ангиопатии нижних конечностей. Из них у 8 человек отмечалась препролиферативная стадия и у 5 больных – пролиферативная стадия ретинопатии. Средний ИМТ на скрининговом визите составил 27,08±2,29 кг/м2, а уровень HbA1c – 9,07±1,31%. До поступления в стационар больные получали инсулинотерапию в виде комбинации препаратов Актрапид+Протофан, Актрапид+Лантус и Хумулин Р и Н. Среди больных сахарным диабетом 2 типа лишь один больной получал комбинированную терапию (манинил+инсулин Протофан), тогда как все остальные находились на инсулиновой терапии (инсулин Актрапид или Новорапид + Лантус, монотард или Протофан). Все больные поступали в стационар в состоянии декомпенсации либо субкомпенсации углеводного обмена и после достижения компенсации на интенсивной инсулиновой терапии переводились на генно–инженерные препараты человека Генсулин Р и Генсулин Н. На фоне применения указанных инсулинов было отмечено снижение амплитуды гликемических колебаний с 5,5±0,93 до 2,8±0,33 ммоль/л (р<0,01). На фоне лечения гликемия натощак снизилась с 7,8±2,1 (до назначения терапии Генсулином) до 5,9±1,6 ммоль/л и через 2 часа после приема пищи с 9,4±2,3 до 1,8±1,6 ммоль/л. Показатели эффективности и безопасности применения Генсулина представлены в таблице 4.
Наблюдаемое снижение гликогемоглобина на 1,5%, вероятнее всего, обусловлено обучением больных, осуществлением самоконтроля гликемии, поддержанием у них мотивации по изменению образа жизни, реализованное через рациональной питание и расширение использования физической активности, на что указывает снижение ИМТ за 3–мес. период наблюдения.
Наряду с этим у 10 больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа (5 мужчин и 5 женщин; средний возраст 52,7±8,1 лет), с длительностью течения от 2 до 20 лет) нами применялся комбинированный препарат инсулина – Генсулин М30 в катриджах. Все больные находились на инсулинотерапии (Актрапид+Протофан и 1 пациент – Ху­мулин Р+Н).
Показатели эффективности и безопасности применения Генсулина М30 представлены в таблице 5.
Таким образом, применение генно–инженерных инсулинов (Генсулина Р, Генсулина Н и Генсулина М30) у больных сахарным диабетом 1 типа и 2 типа показало, что основные показатели эффективности действия инсулина – амплитуда колебаний гликемии и содержание гликозилированного гемоглобина – статистически достоверно снизились, а некоторое снижение титра антител к инсулину после длительного применения указанных ин­су­линов было статистически недостоверным. Это свидетельствует о хорошем сахароснижающем действии и отсутствии повышенной антигенной активности у указанных препаратов.
Суточная потребность указанных препаратов инсулина уменьшилась, хотя эти изменения были статистически недостоверными. Не отмечено случаев кетоацидоза, аллергических реакций или гипогликемий, требующих применения лечебных мероприятий. Не зарегистрировано прогрессирования диабетической ретинопатии и нефропатии.
Внедрение в клиническую практику аналогов инсулина, которые по стоимости намного превосходят стоимость генно–инженерных инсулинов человека, привело к анализу экономической эффективности лечения са­хар­ного диабета. В одной из последних работ, опубликованной в 2007 г., F. Holleman и E.A. M.Gale [14], проведя анализ эффективности применения инсулинов человека и аналогов инсулина, справедливо указывают, что на фоне применения инсулинов человека (инсулин короткого действия + НПХ) и аналогов инсулина (ультракороткого и длительного действия) содержание гликозилированного гемоглобина было меньше у больных, получавших аналоги инсулина лишь на 0,22%, а частота ночных гипогликемий – на 0,5% по сравнению с больными, находившимися на лечении препаратами инсулина человека.
Какова экономическая эффективность такого не­зна­чительного преимущества применения аналогов ин­су­лина? В унисон с этим является и мнение Немецкого института по оценке качества и эффективности медицинской помощи (IQWiG), которое заключается в том, что нет никаких преимуществ применения аналогов инсулина по сравнению с инсулинами человека для лечения больных сахарным диабетом 2 типа. С учетом этих и других исследований следует считать, что рекомбинантные инсулины человека будут широко применяться не только для лечения больных сахарным диабетом 2 типа, но и у обученных больных сахарным диабетом 1 типа со стабильным течением заболевания.















Литература
1. Bloomgarden Z.T. Developments in diabetes and insulin resistance // Diabetes Care – 2006 – Vol. 29 – P. 161–167.
2. International Diabetes Federation: Diabetes Atlas, 2003.
3. International Diabetes Federation: Diabetes Atlas, 2006.
4. Lazio S.D., Dunseath G., Lockett A. et al., Comparison of an oral insulin (capsulin) and actrapid an isoglycaemic clamp study in persons with type 2 diabetes // Diabetes – 2007 – Vol. 56 – Suppl. 1 – P. A10.
5. Diabetes Control and complications trial research group. The effect of intensive diabetes treatment on the progression of diabetic retinopathy in insulin–dependent diabetes mellitus // Arch Ophthalmol – 1995 – Vol. 113. – P. 36–51.
6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment of risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 837–853.
7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effects of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 854–865.
8. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication– Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus, Geneva: WHO, 1999.
9. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes // Diabetes Care – 2007 – Vol. 30. – Suppl.1, S1–S–103.
10. European Diabetes Policy Group. A desktop guide to type 2 diabetes // Diabet Med – 1999 – Vol. 16. – P. 716–730.
11. American Association of clinical endocrinologist. Medical guidelines for the management of diabetes mellitus: the AACE system of intensive diabetes self–management–2002 update // Endocr Pract – 2002 – Vol. 8. – Suppl. 1 – P.40–82.
12. Canadian Diabetes Association. Canadian Diabetes Association 2003 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada // Can J Diabetes – 2003 – Vol. 27. – Suppl. 2 – P. S1–S152.
13. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al., Managementof hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy // Diabetologia – 2006 – Vol. 49. – P. 1711–1721.
14. Holleman F., Gale E.A.M., Nice insulins, pity about the evidence // Diabetologia – 2007 – Vol. 50. – P. 1783–1790.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
РМЖ - независимое издание для практикующих врачей
Если вы не являетесь медицинским работником, рекомендуем вам посетить сайт журнала DASIGNA.RU ориентированного на более широкую аудиторию.
Я - НЕ СПЕЦИАЛИСТ Перейти на dasigna.ru
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?