Остеопороз (ОП) – это системное заболевание скелета, характеризующееся снижением прочности костной ткани и повышением риска развития переломов. В странах Европейского союза примерно 21% женщин в возрасте 50–84 лет имеют ОП по критериям Всемирной организации здравоохранения [1]. Частота переломов только типичной для ОП локализации у женщин в постменопаузе в Западной Европе составляет 40%, превышает заболеваемость раком молочной железы (12%) и близка к заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями [1]. В РФ, согласно данным Федерального центра профилактики ОП, 33,8% женщин в возрасте 50 лет и старше, живущих в городах, имеют ОП, 43,3% – остеопению, а 24% уже перенесли переломы [2]. Результаты проведения костной денситометрии в случайной выборке жительниц Московской области в периоде постменопаузы в возрасте 45–70 лет показали, что ОП в позвоночнике выявляется у 26% женщин, в шейке бедра и проксимальном отделе бедра в целом – у 12%. Кроме того, 52–58% обследуемых имеют остеопению в этих отделах [3, 4]. Экстраполяция имеющихся эпидемиологических данных на популяцию РФ в целом позволяет предположить, что ОП в РФ страдает 14 млн человек (примерно 10% населения страны), и еще 20 млн имеют остеопению [5]. Каждую минуту в РФ происходит 7 переломов позвонков, каждые 5 мин – 1 перелом бедренной кости [5].
Для профилактики и комплексной терапии ОП широко применяются препараты кальция и витамина D. Однако, несмотря на широкий и длительный опыт исследования эффективности и безопасности данного вида терапии, до сих пор не достигнут консенсус относительно оптимальных доз с учетом возможных рисков, а также относительно того, должны ли кальций и витамин D применяться в комбинации или достаточно только добавок витамина D, необходимы ли дополнительные биологически активные агенты (коллаген, микро- и макроэлементы) для потенцирования эффектов витамина D и кальция. В обзоре литературы мы постарались дать ответы на эти вопросы на основе анализа и обобщения современных научных данных.
Источники кальция и витамина D для человека
Человек получает 70–80% кальция из молочных продуктов, которые содержат и другие компоненты, такие как фосфор и магний, позитивно влияющие на процессы костного ремоделирования [6], базовые молочные белки [7], фосфопротеины из казеина и эстрогены [8]. Поэтому достаточное потребление кальция с молочными продуктами является важным фактором поддержания здоровья костной ткани [9, 10]. D.A. McCarron и R.P. Heaney (2004) в своем обзоре пришли к заключению, что только в США потребление молочных продуктов в пределах рекомендуемых норм способствует экономии бюджетных средств в размере 209 млрд долларов за счет снижения медицинских и социальных выплат, из них 14 млрд – экономия средств на лечение переломов у больных с ОП [11].
Витамин D – жирорастворимый витамин, который у человека синтезируется в коже из 7-дегидроксихолестерола под влиянием ультрафиолетовых лучей или поступает с некоторыми продуктами питания. Выработка витамина D3 зависит от выраженности кожной пигментации, широты расположения региона, продолжительности дня, времени года, погодных условий и площади кожного покрова, не прикрытого одеждой [12]. Например, в странах, расположенных на северных широтах, зимой большая часть ультрафиолетового излучения поглощается атмосферой, и в период с октября по март синтез витамина D3 практически отсутствует [13]. Другой важный источник витамина D – пищевые продукты. Особенно богаты витамином D жирные сорта рыбы (треска, тунец и др.) [13]. Предшественник витамина D – эргостерол содержат грибы и дрожжи. При высыхании на солнце или воздействии ультрафиолета эргостерол в грибах превращается в витамин D2 [14].
После 2-х последовательных реакций гидроксилирования в почках из витамина D образуется активный метаболит 1,25(ОН)2D3 – D-гормон, который связывается со специфическими рецепторами в органах и тканях и осуществляет биологические эффекты, ассоциирующиеся с действием витамина D.
Распространенность и роль дефицита кальция и витамина D как фактора риска ОП и переломов
Средние нормы потребления кальция для женщин в возрасте 19–50 лет и мужчин в возрасте 19–70 лет составляют 1000 мг/сут, для женщин старше 50 лет и мужчин старше 70 лет – 1200 мг/сут [15, 16]. Согласно промежуточным результатам программы «Остеоскрининг России», среднее потребление кальция у женщин и мужчин составляет 683±231 и 635±276 мг соответственно. Необходимую по возрасту норму получают только 9% женщин и 6% мужчин, в большинстве случаев суточное потребление кальция составляет 50% и менее суточной потребности [17]. Анализ уровня потребления кальция с продуктами питания у 1712 жительниц Московской области в возрасте 20–87 лет показал, что 42,3% женщин употребляют молочные продукты 1 р./сут, 33,7% – реже, чем 1 р./сут или не употребляют совсем, и только у 24% женщин молочные продукты входят в рацион несколько раз в день. Во всех возрастных группах от 40 лет и старше наблюдается дефицит потребления кальция с минимальным потреблением в возрасте старше 80 лет [18].
Уровень потребления кальция у больных ОП и лиц с остеопенией значительно ниже, чем в здоровой популяции – 715 мг/сут против 901 мг/сут соответственно [19]. Еще одной группой риска по недостаточному потреблению кальция в нашей стране можно считать медицинских работников: анкетный опрос 842 врачей 20–72 лет на территории 16 областей показал, что среднее потребление кальция у них составляет в среднем только 445 мг/сут, а дефицит потребления выявляется в 90% случаев [19].
Дефицит потребления пищевого кальция рассматривается как важный фактор риска развития ОП и переломов [20–22]. Низкое потребление кальция с продуктами питания ассоциируется со значимыми социальными последствиями перелома шейки бедра, поэтому повышение потребления молочных продуктов, очевидно, будет эффективным для снижения негативного влияния такого перелома на общий уровень здоровья популяции [23]. В дополнение к позитивному влиянию на минеральную плотность кости (МПК) и умеренному антирезорбтивному эффекту адекватное потребление кальция у женщин в постменопаузе ассоциируется со снижением риска развития колоректального рака, артериальной гипертензии, камней в почках и ожирения [24].
Мужчины и женщины в возрасте до 70 лет должны также ежедневно получать как минимум 600 МЕ, в возрасте старше 70 лет – как минимум 800 МЕ [25]. Распространенность дефицита витамина D значительно возрастает в пожилом возрасте. Со старением уменьшаются время пребывания на солнце и способность кожи синтезировать витамин D3, в связи с ослаблением функции почек снижается уровень вырабатывающегося в почках 1,25(ОН)2D – все это способствует широкой распространенности дефицита витамина D среди пожилых людей. В частности, российские исследования продемонстрировали высокую частоту дефицита витамина D среди женщин в постменопаузе г. Москвы [26] и пожилых жителей Уральского региона [27]. Поскольку витамин D необходим для достаточной абсорбции кальция и нормального костного метаболизма, его хронический недостаток вызывает вторичный гиперпаратиреоз, активацию костной резорбции и быструю потерю МПК, а также ассоциируется с повышением частоты падений.
Эффективность препаратов кальция и витамина D в профилактике ОП и переломов: монотерапия или комбинация?
Продукты питания должны быть основным источником получения кальция [1, 24]. Однако в связи с выраженным дефицитом потребления кальция из пищевых источников встает вопрос о целесообразности дополнительного назначения кальциевых солей. Имеются отдельные работы о позитивном влиянии препаратов кальция на МПК и риск переломов, однако в целом кальций в виде монотерапии характеризуется более слабыми клиническими возможностями в профилактике и комплексной терапии ОП, чем в комбинации с витамином D [28, 29]. По некоторым данным, адекватное потребление кальция в постменопаузе замедляет потерю костной массы, вызванную дефицитом эстрогенов, и даже может снижать риск возникновения переломов костей [25, 30]. В частности, R. Recker et al. (1996) в своей работе сделали вывод, что у независимо живущих пожилых женщин ежедневный прием 600 мг кальция в течение 4 лет уменьшает риск развития переломов позвонков, особенно при наличии подобных переломов в анамнезе (в группе плацебо по сравнению с группой лечения риск перелома составил 2,45, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,42–4,20) [30]. Метаанализ 59 печатных работ, проведенный B. Shea et al. (2000), показал, что монотерапия солями кальция оказывает позитивный эффект на МПК только при их применении в высоких дозах – 2–3 г/сут, и нет убедительных данных о положительном влиянии монотерапии кальцием на частоту переломов [31]. Кроме того, по результатам одного из последних метаанализов, применение препаратов кальция без совместного назначения витамина D ассоциируется с повышением риска инфаркта миокарда на 30% [32]. В связи с этим количество кальция, получаемого из любых источников, не должно превышать рекомендуемой возрастной нормы, и соли кальция должны применяться в комбинации с препаратами витамина D [1, 20].
Назначение препаратов витамина D в дозах 700–800 МЕ/сут ассоциируется со статистически значимым снижением риска переломов и падений [33, 34]. В частности, M.C. Chapuy et al. (1994) показали, что у пожилых женщин, проживающих в домах для престарелых, ежедневный прием кальция (1200 мг) и витамина D (800 МЕ) в течение 18 мес. уменьшает риск перелома проксимального отдела бедра на 43%, а всех непозвоночных переломов – на 32%; 3-летнее назначение этой комбинации приводит к снижению риска перелома бедра в среднем на 27% (относительный риск = 0,73, 95% ДИ 0,23–0,99) [35]. Кроме того, 2 метаанализа продемонстрировали, что применение препаратов витамина D ассоциируется со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний и летальности [36].
Метаанализ S. Boonen et al. (2007), включивший в себя 9 рандомизированных клинических исследований с общим количеством пациентов 53 260 человек, показал, что монотерапия витамином D без добавок кальция не оказывает при этом существенного эффекта на риск переломов, в частности, на вероятность развития перелома шейки бедра [37]. Эта же работа убедительно продемонстрировала, что комбинированное применение кальция и витамина D снижает риск перелома шейки бедра на 25% (95% ДИ 4–42) и риск всех периферических переломов – на 23% (95% ДИ 1–40) в сравнении с монотерапией витамином D [37]. Аналогичные данные были получены из объединенного анализа 7 исследований, включавших 68 517 пациентов (средний возраст – 69,9 года). Было показано, что терапия кальцием в комбинации с витамином D в дозах 10–20 и 10 мг/сут в обоих случаях более эффективно снижает риск переломов и, в частности, перелома шейки бедра, чем монотерапия витамином D в дозе 10–20 мг/сут [38]. Также ряд исследований показал, что монотерапия витамином D без добавок кальция не ассоциируется со снижением риска переломов различных локализаций в сравнении с плацебо [39, 40] и даже риска падений [41]. Анализ минимизации затрат при приеме препаратов кальция и витамина D, проведенный в России, показал, что одним из наименее затратных из комбинированных препаратов, содержащих кальций и витамин D, является препарат Кальций-Д3 Никомед Форте [42].
Кальций плюс витамин D: нужно ли что-то еще?
В комбинированные препараты кальция и витамина D иногда включается дополнительный комплекс минералов и микроэлементов. Есть единичные данные о том, что у женщин в постменопаузе повышенное потребление некоторых витаминов и минералов может способствовать замедлению потери костной массы [43]. Подобные данные получены для магния, бора, фтора, витаминов С и К, поэтому эти добавки могут быть потенциально полезны у женщин в постменопаузе и пожилых людей [43].
Получен также ряд результатов о роли некоторых минералов и витаминов в синтезе костного коллагена. Прочность поперечных сшивок нитей коллагена (сollagen cross-links) играет важную роль для биологических и биомеханических характеристик кости. Свойства этих поперечных связей вновь синтезированного коллагена матрицы могут отличаться от таковых в «зрелой» и «старой» матрице кости. Кроме того, эти поперечные связи вновь синтезированной матрицы могут быть изменены по сравнению со здоровыми субъектами, у пациентов с ОП или больных сахарным диабетом, что является одной из причин снижения качества и прочности кости при этих заболеваниях [44, 45].
Одно из исследований показало, что лечение элдекальцидиолом (новым синтезированным активным метаболитом витамина D) стимулирует у приматов ферментативную реакцию перекрестных сшивок коллагена и минерализацию кости, но при этом уменьшает неферментативную реакцию перекрестных сшивок и аккумуляцию костных микроповреждений [46]. Витамин С также является важным кофактором для формирования коллагена типа 1 и синтеза гидроксипролина и гидроксилизина и, кроме этого, поддерживает стабильность коллагеновых сшивок за счет антиоксидантных свойств. Предполагается также биологическая роль кремния в синтезе коллагена и поддержании его стабильности [47].
Проведено исследование, показавшее, что применение в течение 12 мес. пищевой добавки с хелатным комплексом кальция и коллагена с содержанием кальция 500 мг и витамина D 200 МЕ замедляет потерю костной массы во всем скелете в целом более эффективно, чем комбинация только кальция и витамина D в тех же дозах. Кроме того, в группе больных, принимавших хелатный комплекс кальция и коллагена, наблюдались снижение уровня склеростина и тартрат-резистентной кислой фосфатазы, а также повышение активности костной фракции щелочной фосфатазы. Несмотря на положительные результаты, качество этого исследования не позволяет сделать однозначные выводы об эффективности хелатного комплекса кальция и коллагена для профилактики ОП [48].
Следует подчеркнуть, что в российских и зарубежных клинических рекомендациях нет данных о самостоятельной роли каких-либо минералов (за исключением кальция) и микроэлементов в профилактике и лечении ОП, а также о целесообразности комбинации препаратов кальция и витамина D с дополнительным комплексом минералов и микроэлементов. В ряде работ была показана эффективность композитных препаратов, содержащих кальций, витамин D и дополнительные минеральные компоненты, в предотвращении постменопаузальных костных потерь [49–51]. Однако самостоятельный эффект этих биоактивных веществ несоизмерим с эффективностью кальция и витамина D, и их точную роль в метаболизме костной ткани по сравнению с таковой препаратов кальция и витамина D еще предстоит исследовать [52, 53].
Заключение
На основании анализа современных научных данных можно однозначно утверждать, что дефицит кальция и витамина D широко распространен, и их адекватное потребление из пищевых источников или лекарственных препаратов должно быть обязательной составной частью профилактики ОП и переломов. С позиций эффективности и безопасности использование комбинированных препаратов кальция и витамина D более целесообразно, чем монотерапия ими. Наилучшие результаты по снижению риска переломов наблюдаются при назначении комбинации кальция и витамина D в дозе 700–800 МЕ/сут. Несмотря на отдельные данные об эффективности некоторых минералов, микроэлементов и биоактивных добавок, применяющихся для профилактики костных потерь, и о влиянии на качество костного коллагена, самостоятельный эффект этих биоактивных веществ несоизмерим с эффективностью кальция и витамина D.
