Потребность в инсулине имеет тенденцию к росту в силу различных факторов. Прежде всего это развитие представлений о течении сахарного диабета, роли хронической гипергликемии в развитии его осложнений, изменении целевых значений гликемии в сторону более низкого уровня. В результате все более сужается диапазон допустимых колебаний гликемии, что требует применения эффективных препаратов с легко управляемым терапевтическим эффектом – в случае сахарного диабета таким препаратом является инсулин. С другой стороны, большая доступность средств самоконтроля, распространение обучения пациентов, появление новых препаратов позволяют более эффективно управлять лечением, предупреждать такие нежелательные эффекты инсулинотерапии, как гипогликемии, увеличение веса. Таким образом, инсулинотерапия становится более безопасной и эффективной.
Снижение целевых значений уровня гликемии означает увеличение доли больных, нуждающихся в инсулинотерапии – и доступность препаратов становится все более критическим фактором в лечении. Перебои в обеспечении инсулином, к сожалению, имеющие место, не только ведут к периодам декомпенсации в силу недостаточной терапии. Происходит дискредитация самой идеи инсулинотерапии среди пациентов и врачей, нивелирование результатов проводимого терапевтического обучения, формируется негативное отношение пациентов к лечению.
В связи с этим одной из приоритетных целей программ развития здравоохранения и фармацевтической промышленности является создание производств инсулина на территории России, что способно отчасти решить проблемы с обеспечением инсулинами. Появление подобных производств связано с появлением во врачебной практике новых препаратов инсулина, к которым относятся препараты Генсулин Р и Генсулин Н, а также Генсулин М30 производства компании БИОТОН ВОСТОК.
Появление новых препаратов инсулина обусловливает необходимость их тщательного изучения до и в процессе внедрения в клиническую практику. Основными вопросами являются эффективность и безопасность новых препаратов, в частности, их эквивалентность по терапевтической эффективности ранее применяемым инсулинам. Изучение последней дает основания для подбора доз препаратов как при переводе пациентов с других видов инсулина, так и при начале инсулинотерапии. Для оценки сопоставимости препаратов Генсулин Р и Генсулин Н с другими препаратами по сахароснижающему эффекту и было проведено клиническое исследование, обсуждаемое в настоящей работе.
Цели и задачи. Целью исследования было изучить сахароснижающий эффект препаратов Генсулин Р и Генсулин Н при подкожном введении в сравнении с препаратами Актрапид и Протафан, долгое время применяемыми в клинической практике лечения больных сахарным диабетом. Соответственно, задачи заключались в определении изменений гликемии после однократного подкожного введения Генсулина Р и Генсулин Н, Актрапида и Протафана и сравнении полученных результатов для разных видов инсулина.
Дизайн исследования
Исследование проводилось на базе эндокринологического стационара клиники, в него включались пациенты с сахарным диабетом 2 типа, планово госпитализированные в стационар для начала инсулинотерапии, согласившиеся участвовать в исследовании. В исследование не включались пациенты, имевшие на момент госпитализации какие–либо острые заболевания или обострение существующих хронических заболеваний, пациенты, у которых на момент поступления определялась кетонурия, а также с ХПН, гепатитом или циррозом печени по данным первичного обследования при поступлении.
Общий дизайн исследования представлен на рисунке 1. В день поступления (принятый как День 0 исследования) пациентам объясняли процедуры исследования, при согласии пациента на участие ему выдавался глюкометр, проводилось обучение самостоятельному измерению сахара крови, ведению дневника измерений гликемии. Далее пациенту ежедневно в 8:30 утра однократно вводился инсулин. В День1 и День 3 исследования производилась инъекция Генсулин Н и Протафана в дозе 0,1 Ед/кг массы тела, порядок введения определялся случайным образом. В День 2 и День 4 вводились Генсулин Р и Актрапид в дозе 0,07 Ед/кг массы тела, порядок инсулинов также был случайным.
В каждый из этих дней пациент 10 раз измерял гликемию глюкометром в присутствии медицинской сестры. Первое измерение проводилось натощак перед введением инсулина, остальные замеры – в течение дня на протяжении времени действия инсулина. В дни введения инсулинов НПХ измерения гликемии проводились через каждый час в течение первых 6 часов после введения инсулина, далее каждые 2 часа до момента времени +12 часов от введения. При введении инсулинов короткого действия второе измерение гликемии проводилось через 1 ч с момента введения инсулина, далее каждые полчаса до 3 часов с момента инъекции, каждый час до момента +6 часов и последнее измерение – еще через 2 часа.
На протяжении этих дней питание пациента ограничивалось меню отделения, пациент продолжал принимать таблетированные сахароснижающие препараты в прежних дозах, режим пациента соответствовал обычному режиму отделения без каких–либо специальных физических нагрузок.
Разработанный дизайн исследования позволил сравнить уровни гликемии у пациентов на фоне действия Генсулин Р и Генсулин Н, Актрапида и Протафана в условиях сходства других факторов, определяющих уровень гликемии. Неизбежные различия за счет фактора питания были устранены при статистическом анализе, так как порядок введения инсулинов выбирался случайно и во всей обследованной группе было устранено возможное отклонение гликемии в пользу одного из инсулинов.
При анализе использовалось сравнение уровней гликемии у каждого пациента, а также изменения гликемии в течение дня по сравнению с базальным уровнем – динамика гликемии. Последний вид анализа представляется наиболее эффективным, поскольку непосредственно характеризует сахароснижающий эффект препарата вне зависимости от исходной гликемии перед его введением, которая значительно различалась среди пациентов. Демонстрацией этого являются кривые, приведенные на рисунке 2. В данном случае исходная гликемия натощак составляет 10 ммоль/л, через 2–3 часа в связи с приемом пищи она повышается до 15 ммоль/л, но в дальнейшем через 5–6 часов снижается до 7,3 ммоль/л. Соответственно, на графике динамики гликемии отмечается первоначальное повышение гликемии в первые часы после введения Генсулина Н. В дальнейшем уровень сахара крови снижается на 3,7 ммоль/л в момент, совпадающий с пиком действия введенного инсулина. Дальнейшее повышение гликемии, связанное со вторым приемом пищи, незначительно. Сравнение изменений гликемии после введения Генсулина Н с аналогичной кривой после инъекции Протафана дает возможность сопоставления их эффективности.
Также проводилось сравнение площадей под кривой гликемии при введении каждого инсулина, что является интегральной оценкой длительности и выраженности гипергликемии.
Определение значимости различий между уровнями гликемии и динамикой гликемии для каждого момента времени проводилось с помощью критерия Вилкоксона для парных сравнений. Данные в работе приведены в формате Me(Q25; Q75).
Результаты
В исследование было включено 10 пациентов, у которых было выполнено 400 измерений гликемии. Для каждой из пар Генсулин Р – Актрапид и Генсулин Н – Протафан было выполнено по 100 пар измерений гликемии, которые и послужили основой для сравнения.
Средние уровни гликемии натощак при введении инсулинов в каждой паре статистически значимо не различались (рис. 3).
При оценке динамики гликемии после введения Протафана и Генсулина Н были получены сходные кривые средних изменений сахара крови (рис. 4). В первые часы наблюдался значительный подъем, связанный с первым приемом пищи. Через 3 часа уровень гликемии начинал снижаться и через 5–6 часов практически достигал уровня натощак. Этот период соответствовал теоретическому максимуму действия НПХ инсулинов. В дальнейшем отмечались повышения гликемии в связи со вторым и третьим приемом пищи, однако их амплитуда была значительно меньше первоначальной – видимо, за счет действия инсулина. При сравнении как уровней гликемии после введения Генсулин Н и Протафана, так и динамики сахара крови различия были статистически незначимы (табл. 1).
Площадь по кривой гликемии после введения Генсулина Н и Протафана составила 176 (152;206) и 179 (162;198) ммоль*ч/л, различия этих величин были статистически недостоверны при уровне р=0,72.
Кривая изменений гликемии после введения «коротких» инсулинов имела иной вид в силу их фармакодинамики и более частого измерения гликемии (рис. 5). В данном случае второе измерение проводилось через 1 ч после введения инсулина и 30 мин. от приема пищи, третье – еще через 30 минут. Именно в эти моменты времени наблюдался наибольший подъем гликемии. В дальнейшем – уже через 1,5 часа от введения инсулина и 1 час от прием пищи – уровень гликемии начинает снижаться, что соответствует представлениям о времени наступления пика действия инсулина. Через 4 часа уровень сахара крови достигает минимального уровня, практически совпадающего с гликемией натощак. Последующий рост гликемии закономерно связан со вторым приемом пищи, его амплитуда практически соответствует первому подъему сахара крови, поскольку действие инсулина в этот момент уже незначительно.
При этом кривые, полученные после введения Актрапида и Генсулина Р, практически совпадают, различия в средних уровнях гликемии на фоне введения каждого из инсулинов, как и изменений сахара крови, статистически незначимы (табл. 2).
Значения площадей под кривыми гликемии после введения Генсулина Р и Актрапида составили 124 (96;137) и 130(104;144) ммоль*ч/л, различие между ними были также статистически незначимы (р=0,58).
Выводы
Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что при данном объеме исследования не было обнаружено различий в сахароснижающем эффекте Генсулина Н и Протафана, Генсулина Р и Актрапида при применении в условиях клинической практики. Учитывая результаты других работ, посвященных изучению препаратов Генсулин Р и Генсулин Н при длительном лечении пациентов с сахарным диабетом, можно говорить об эффективности этих препаратов, сравнимой с традиционно используемыми инсулинами других производителей. Препараты Генсулин Р и Генсулин Н могут применяться для начала инсулинотерапии у пациентов, ранее не получавших инсулин, а при необходимости – для замены ими других препаратов инсулина. При переводе на препараты Генсулин Р и Генсулин Н с других видов инсулина (в частности, Актрапида и Протафана) можно рекомендовать использование тех же доз и режимов введения с последующей коррекцией по результатам самоконтроля, как это рекомендуется и в других случаях смены препаратов инсулина.
