Сердечно–сосудистые осложнения и современный алгоритм сахароснижающей терапии: «Флорентийская перспектива»

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 28.06.2010 стр. 879
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Александров А.А. Сердечно–сосудистые осложнения и современный алгоритм сахароснижающей терапии: «Флорентийская перспектива» // РМЖ. 2010. №14. С. 879

Современный алгоритм сахароснижающей терапии, предложенный группой известных экспертов Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейского общества по изучению диабета (EASD), был опубликован в декабрьском номере «Diabetes Care» в 2008 году [1] (рис. 1).

Вызвавший широкую дискуссию в среде профессионалов, алгоритм практически без изменений вошел в рекомендации большинства национальных диабетологических ассоциаций. В том числе подобный алгоритм сахароснижающей терапии был включен и в новые рекомендации Российской диабетологической ассоциации, изданные в 2009 году [2].
Предотвращение долгосрочных осложнений сахарного диабета (СД) требует тщательного и длительного контроля уровня глюкозы в крови, который в большинстве случаев трудно достигнуть на исходной ступени алгоритма с помощью монотерапии, связанной в первую очередь с применением метформина. Вторая ступень алгоритма – это начало комбинированной терапии. Ее первый обязательный компонент – метформин, вторая составляющая может варьировать. Чаще всего это инсулин–секретагоги в виде препаратов сульфонилмочевины. Россия в данном случае не исключение.
Фактически комбинацию метформина с инсу­лин–секретагогами в течении того или иного времени получают почти все больные сахарным диабетом 2 типа. Удивительно, однако, то, что до сих пор точно не известно, как же влияет подобного рода комбинированное лечение на сердечно–сосудистые осложнения сахарного диабета. Имеющиеся сведения по этой проблеме неоднозначны.
В 1998 году при анализе результатов большого рандомизированного клинического исследования «UK Prospective Diabetes Study» (UKPDS) было обнаружено, что общая смертность и смертность, связанная с диабетом, больных СД 2 типа, получающих комбинированное лечение метформином и препаратами сульфонилмочевины, были соответственно на 96 и 60%, достоверно выше аналогичных показателей больных, находящихся на лечении только препаратами сульфонилмочевины [3]. В то время эти результаты вызвали недоверие и были расценены авторами, как случайно возникшие и не отражающие объективную реальность. Существенную разницу в смертности исследователи объясняли «неестественно» низкой летальностью от серьезных сердечно–сосудистых осложнений, зафиксированной в контрольной группе больных на монотерапии препаратами сульфонилмочевины.
Однако три последующих эпидемиологических исследования, базирующихся на клинических данных и опубликованных в 2000–2004 годах, подтвердили вышеприведенные результаты UKPDS о повышенной смертности пациентов на комбинированной терапии бигуанидами и препаратами сульфонилмочевины [4–6]. После того, как в данных исследованиях сравниваемые группы были скорректированы по другим сопутствующим факторам, возможно, влияющим на смертность, пациенты сохранили прежние различия в уровне смертности. По мнению исследователей, указанные различия нельзя было убедительно объяснить ни различной тяжестью состояния больных, ни различной длительностью наличия у них СД [5,6].
В 2004–2005 годах появились еще два эпидемиологических исследования, основанных на данных регистров, которые были посвящены теме комбинированной терапии бигуанидами и препаратами сульфонилмочевины. В отличии от предыдущих в них не было обнаружено какого–либо повышения смертности при подобной комбинированной терапии [7,8]. Существенным преимуществом этих исследований по сравнению с исследованиями, основанными на анализе клинического материала, являлся большой объем включенных в них пациентов. В то же время исследования, использующие данные регистров, не имели возможности при анализе материалов учитывать влияние на смертность ка­ких–либо метаболических показателей пациентов или имеющихся у них факторов риска. В этих исследованиях наличие у больных сопутствующих тяжелых заболеваний выявлялось или по сопутствующим диагнозам, включенным в записи регистров, или по принимаемым больными лекарствами. Это не позволяло достаточно объективно оценивать выраженность сопутствующей патологии и ее возможное влияние на смертность больных.
В то же время эпидемиологические исследования, основанные на клиническом материале, как правило, включали больший процент больных с осложнениями или тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Так, один из вышеупомянутых клинических обзоров основывался только на данных больных с подтвержденным диагнозом ишемической болезни сердца [4]. Понятно, что подобным пациентам свойственен более высокий показатель смертности. Исходя из этого отмеченную разницу во влиянии на смертность комбинированной терапии бигуанидами/сульфонилмочевиной вполне возможно объяснить тем, что подобная терапия способствует увеличению смертности только у больных с осложненным течением и/или с наличием сопутствующих заболеваний.
Кроме того, отмеченные различия в смертности могли быть связаны с использованием в комбинации с бигуанидами неодинаковых препаратов сульфонилмочевины. Например, исследования, подтвердившие взаимосвязь комбинированного лечения со смертностью, были выполнены в странах, где до сих пор наиболее распространенным препаратом сульфонилмочевины является глибенкламид. Вместе с тем исследования, не обнаружившие достоверной взаимосвязи комбинированной терапии с показателем смертности, проводились в Великобритании и Канаде, где глибенкламид составляет небольшой процент среди других используемых препаратов сульфонилмочевины.
Одно из последних исследований, специально посвященное оценке смертности больных СД 2 типа, леченных комбинированной терапией метформина и различных инсулин–секретагогов, было проведено в Италии группой ученых из Университета Флоренции под руководством д–ра Edoardo Mannucci [9]. Эти исследователи в течение ряда лет постоянно занимаются изучением данной проблемы, публикуют свои материалы и анализируют имеющиеся данные других исследователей.
Флорентийские данные получены в результате проведения обсервационного когортного исследования, выполненного с участием 2002 амбулаторных больных (1004 женщины и 998 мужчин) с установленным диагнозом СД 2 типа, посещавших Клинику диабета и метаболических болезней гериатрического подразде­ле­ния Университета Флоренции с 1 января 1993 года по 31 августа 2001 года. Демографические и клинические данные больных были получены из клинических историй болезни и включали в себя: анамнез заболевания с детальной информацией о длительности диабета, текущего фармакологического лечения, основных сердечно–сосудистых факторов риска, курения и другие необходимые медицинские параметры.
При первом посещении все пациенты осматривались врачом, измерялся вес, рост и артериальное давление. У больных производился забор крови с определением HbA1с , креатинина, общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов. Микроальбу­ми­ну­рия определялась в порции 24–часовой мочи. Диагноз ишемической болезни сердца ставился при наличии ранее диагносцированного инфаркта миокарда, явлений стенокардии или электрокардиологических признаков ишемической болезни сердца, выявленных в соответствии с принципами Минессотского кода [10]. Тяжесть сопутствующих заболеваний оценивалась с помощью расчета индекса Charlson [11].
Информация об общей смертности больных за 3–летний период после первого визита поступала из Управления Городского Флорентийского регистра, который содержит полную и свежую информацию обо всех лицах, проживающих в черте города. О состоянии лиц, покинувших город, запросы посылались в региональные управления регистра по месту их нового проживания.
Во время первого визита было выявлено, что 696 (34,8%) из 2002 наблюдавшихся больных получали комбинацию инсулин–секретагогов (469 пациентов – глибенкламид; 16 – хлорпропамид; 17 – гликлазид; 85 – глимепирид; 109 – репаглинид) с бигуанидами (539 па­циентов – метформин; 157 – фенформин). В группе больных, получавших секретагоги и бигуаниды, 273 (39,2%) пациента получали еще инсулин.
Среди лиц, не получавших комбинацию секретагогов и бигуанидов, 188 пациентов (14,4%) получали только препараты сульфонилмочевины или репаглинид; 358 больных (27,4%) – только метформин; 538 человек (41,2%) – только инсулин. Кроме того, 15 больных (1,1%) получали комбинацию инсулина и препаратов сульфонилмочевины; 118 пациентов (9,1%) – комбинацию инсулина и метформина; 8 человек (0,6%) – комбинацию акарбозы и препаратов сульфонилмочевины; 4 больных (0,3%) – тиазолидиндионы и метформин и 77 пациента (5,9%) не получали сахароснижающих препаратов.
При сравнении исходных данных было обнаружено, что больные, находящиеся на комбинированной терапии бигуанидами и инсулин–секретагогами, по сравнению со всеми остальными пациентами имели достоверно большую продолжительность СД, более высокий уровень триглицеридов и HbA1с, а также достоверно более низкий уровень холестерина ЛПВП. Кроме того, они также более часто получали инсулин; у них достоверно чаще отмечались артериальная гипертония (62,2 vs. 55,1% p<0,01); микроальбуминурия (32,0 vs. 20,1%, p<0,01); заболевания печени (15,3 vs. 8,0%, p<0,01); перенесенный инсульт (4,5 vs. 5,6%, p<0,05).
Средняя продолжительность наблюдения за больными составила 31,4±10,4 месяца. 94 человека (4,6%) выпали из последующего наблюдения. За 3–летний период было зафиксировано 295 смертей.
У больных, получавших комбинированное лечение препаратами сульфонилмочевины и бигуанидами, отмечена достоверно большая смертность (6,4% vs 5,2%, p<0,05 ) по сравнению со всеми другими больными [9] (рис. 2).
Исследователи провели регрессионной Cox–анализ с учетом возраста, длительности диабета, индекса коморбидности Charlson, ИМТ, общего и ЛПВП холестерина, HbA1с, терапии инсулином, доз метформина, аспирина, статинов, АПФ–ингибиторов и комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины/ бигуанидов (табл. 1).
Даже после коррекции по сопутствующим факторам комбинированная терапия сульфонилмочеви­ной/би­гу­а­нидами все равно ассоциировалась с достоверно более высоким показателем смертности (p=0,01). Кроме того, повышенный показатель смертности отмечался при терапии инсулином, в то время как более высокие дозы метформина сочетались с лучшими показателями выживаемости.
После исключения из анализа больных, получавших инсулин, комбинированная терапия сульфонилмочевина/бигуаниды по–прежнему ассоциировалась с достоверно более высокой накопленной смертностью (14,1 vs. 8,4%, p<0,05). Это различие сохранялось и после проведения многомерного Cox–анализа, скорректированного по сопутствующим факторам (ОР 1,95 [1,04–3,62]; p<0,05).
С целью выяснения различий в уровне смертности среди больных, леченных различными инсулин–секретагогами в комбинации с бигуанидами, у пациентов, получавших глибенкламид, гликлазид, репаглинид и глимепирид в комбинации с метформином, был использован анализ выживаемости по Kaплан–Mайер [9] (рис. 3).
Больные, получавшие комбинированную терапию с фенформином или хлорпропамидом, были исключены из анализа ввиду их небольшого количества, недостаточного для адекватного статистического анализа.
Терапия с глибенкламидом ассоциировалась с достоверно более высокой годовой смертностью (8,7%) по сравнению с репаглинидом (3,1%, p= 0,002), гликлазидом (2,1%, p=0,001) и глимепиридом (0,4%, p<0,0001) (рис. 4).
У пациентов, получавших репаглинид или гликлазид в сочетании с метформином, годовая смертность была достоверно выше, чем у больных на комбинированной терапии с глимепиридом (соответственно p=0,024 и 0,035). В то же время различия в уровне смертности между репаглинидом и гликлазидом были статистически не достоверны.
При проведении многомерного Cox–анализа был еще раз достоверно подтвержден более высокий показатель смертности у больных, находящихся на комбинированном лечении глибенкламидом/метформином по сравнению с комбинацией метформина с другими инсулин–секретагогами (ОР с 95% ДИ: 2,09 [1,07; 4,11]). Возраст, уровень HbA1с и индекс тяжести сопутствующих заболеваний также оказались независимыми предикторами повышенной смертности у больных СД 2 типа, получающих комбинированную терапию инсулин–секретагогами и метформином [9] (рис. 5).
Заключение
Целесообразность комбинации инсулин–секретагогов с инсулин–сенситайзерами для контроля уровня глюкозы в крови у большинства больных СД 2 типа имеет серьезные объективные обоснования. Сочетан­ное применение препаратов сульфонилмочевины и метформина, входящее в современный алгоритм сахароснижающей терапии, является эффективным методом достижения подобного контроля. Флорен­тий­ское исследование еще раз подтвердило, что чем лучше компенсация углеводного обмена (уровень HbA1с ), достигнутая на терапии сулфонилмочевиной/метформином, тем меньше смертность больных СД 2 типа.
Однако по данным того же исследования этот благоприятный эффект компенсации углеводного обмена на уровень смертности будет менее выражен у больных с наличием сопутствующих тяжелых заболеваний. Как известно, наиболее частым из сопутствующих заболеваний у больных СД 2 типа является ишемическая болезнь сердца. Именно на выявление этого сопутствующего заболевания и его факторов риска было в первую очередь направлено Флорен­тийское исследование.
Казалось бы, здесь все достаточно ясно. У любой группы больных, какую бы терапию они не получали, наличие сопутствующей ишемической болезни сердца увеличивает риск смертности. Другое дело, что возникает вопрос: а может ли комбинированная терапия препаратами сульфонилмочевины и метформина увеличить риск развития осложнений ишемической болезни сердца у больных СД 2 типа? Ведь то, что эта терапия воздействует на смертность через различные механизмы из Флорентийского исследования вполне очевидно. Понижая уровень HbA1с, комбинированная терапия препаратами сульфонилмочевины и метформина снижает показатель смертности больных, а воздействуя на какие–то другие механизмы она же способствует его повышению.
В самом исследовании прямого ответа на этот вопрос нет. Конечно, необходимы дальнейшие специально спланированные исследования. Однако потенциал для поиска этого ответа Флорентийское исследование все же содержит.
Путеводная звезда – данные об особых свойствах комбинации глибенкламида с метформином по сравнению с другими комбинациями метформина с инсу­лин–секретогогами. Это четкое указание на то, что выраженность неблагоприятного воздействия комбинированной терапии на смертность зависит от определенных свойств используемых инсулин–секретагогов и что эти свойства выражены у разных инсулин–секретагогов в различной степени.
Специальное упоминание о специфическом и важном для возникновения сердечно–сосудистых осложнений отличии свойств глибенкламида от глимепирида и гликлазида имеется в вышеупомянутом заключении экспертной группы Американской диабетической ассоциации и Европейского общества по изучению диабета от 2008 года (1). Оно гласит: «Прием хлорпропамида и глибенкламида сопровождается значительно большим риском гипогликемий, чем терапия другими препаратами сульфонилмочевины второй генерации (гликлазида, глимепирида и глипизида и их модифицированных форм), применение которых более желательно». Желательно не в последнюю очередь потому, что, как теперь известно, гипогликемия является независимым фактором риска сердечно–сосудистой смертности [12], особенно для больных ишемической болезнью сердца.
Данный факт может быть использован для объяснения, почему сочетания метформина с различными препаратами сульфонилмочевины обладают неодинаково выраженными соответствующими побочными свойствами. Однако повышения уровня смертности при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратами сульфонилмочевины он не объясняет. Для этого больше подходят результаты работ, в которых отмечено, что количество гипогликемий при комбинированном применении метформина и препаратов сульфонилмочевины увеличивается по сравнению с соответствующим показателем при монотерапии инсу­лин–секретагогами [13–15]. Соответственно, комбинация метформина с более «опасным» препаратом сульфонилмочевины в результате оказывается более гипогликемически рискованной, чем просто монотерапия. В подобной ситуации у больных ишемической болезнью сердца возрастает риск развития тяжелых осложнений.
С этих позиций вполне правомерно предполагать, что гипогликемия, возможно, является одним из ведущих механизмов неблагоприятного воздействия на смертность больных СД 2 типа, получающих комбинированную терапию метформином и препаратами сульфонилмочевины. Для рабочей гипотезы достаточно правдоподобно. Понятно также, что без специально спланированных под эту гипотезу исследований не обойтись.
Вторая гипотеза о возможном механизме неблагоприятного воздействия на смертность комбинированной терапии основана на различном влиянии отдельных препаратов сульфонилмочевины на процесс метаболической адаптации миокарда к ишемии, на так называемый процесс «прекондиционирования». Этот процесс, активизируемый при открытых АТФ–зависимых калиевых каналов (КАТФ) в мембранах миокардиоцитов, полностью подавляется глибенкламидом, блокирующим все виды КАТФ– каналов, и не повреждается гликлазидом, оставляющим открытыми КАТФ–каналы наружных сарколеммальных мембран миокардиоцитов, а также глимепиридом, оставляющим открытыми КАТФ–каналы мембран миокардиальных митохондрий [16] (рис. 6).
В обоих последних случаях активизация «прекондиционирования» сохраняется, однако митохондриальные механизмы оказывают на выраженность активизации метаболической адаптации к ишемии ре­шающее, особенно выраженное влияние [17–19]. В связи с этим степень «ишемической» безопасности данных препаратов может значительно различаться. Различное воздействие препаратов сульфонилмочевины на процесс «прекондиционирования» неоднократно было подтверждено в клинических исследованиях [20,21]. С этой точки зрения хорошо понятно, почему при сочетании метформина с глибенкламидом отмечается наибольшая смертность, а в сочетании с глимепиридом – наименьшая. Однако почему смертность на комбинированной терапии выше, чем на монотерапии препаратами сульфонилмочевины, с этих позиций не объяснить. Предположение д–ра Edoardo Mannucci о том, что метформин может модифицировать эффект препаратов сульфонилмочевины, воздействуя на их взаимосвязь с КАТФ–каналами миокардиоцитов и, возможно, ухудшая протекание процесса «прекондиционирования», пока не имеет под собой никаких оснований [9].
Конечно, объективная картина воздействия различных комбинаций лекарственных средств на смертность больных может быть получена только в результате рандомизированных клинических исследований. Более того, специальные исследования необходимы для выяснения механизмов, лежащих в основе возможного взаимодействия между метформином и теми или иными препаратами сульфонилмочевины. Информация о точных причинах смертности, которая была недоступна исследователям из Флоренции, была бы весьма полезна для идентификации механизмов, обусловливающих различия в смертности при использовании различных комбинаций. Тем не менее приведенные эпидемиологические результаты, несомненно, заслуживают внимание практических врачей при выборе комбинации фармакологических препаратов у больных СД 2 типа, которые не могут быть скомпенсированы только с помощью монотерапии.
Так Флоренция, когда–то подарившая миру чудо изображения на плоскости картины красоты трехмерного мира, опять в который раз за свою историю становится источником нового знания и стремления к совершенству.

Рис. 1. Алгоритм сахароснижающей терапии, предложенный экспертами ADA/EASD (2008 г.)
Рис. 2. Кривые выживаемости Каплан–Майера у больных сахарным диабетом 2 типа на различной сахароснижающей терапии
Таблица 1. Предикторы 3–летней смертности по данным анализа Cox’а, скорректированного по сопутствующим факторам
Рис. 3. Кривые выживаемости Kaплан–Майера у больных сахарным диабетом 2 типа, получавших комбинированную терапию метформином с различными инсулин–секретагогами
Рис. 4. Годовая смертность больных сахарным диабетом 2 типа при применении комбинированной терапии метформином и различными типами инсулин–секретагогов [9]
Рис. 5. Влияние сопутствующих факторов на относительный риск сердечно–сосудистых осложнений у больных, получавших комбинацию метформина и инсулин– секретагогов (данные регрессионного многомерного анализа Cox’а)
Рис. 6. Cхема взаимодействия препаратов сульфонилмочевины с рецепторами КАТФ–каналов миокардиоцитов (стрелка – блокирующее воздействие; Т–образная линия – отсутствие блокирующего воздействия)

Литература
1. Nathan DM., Buse JB, Davidson MB, et al. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: a Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy . Diabetes Care 2008, 31: 1–11.
2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, под ред. Дедова И.И., М.В. Шестаковой, 4–ый выпуск, Москва, 2009.
3. UK Perspective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood–glucose control with metformin on complication in overweigth patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352(9131): 854–865.
4. Fisman EZ., Tenenbaum A, Boyko V, et al. Oral antidiabetic treatment in patients with coronary disease: time–related increased mortality on combined gliburid/metformin therapy over a 7.7–year follow–up. Clin Cardiol 2001; 24(2): 151–158.
5. Mannucci E, Monami M, Masotti G, Marchionni N. All–cause mortality in diabetic patients treated with combination of sulfonylureas and biguanides. Diabetes Metab Res Rev 2004; 20(1): 44–47.
6. Olsson J, Lindberg G, Gottsater M, et al. Increased mortality in type 2 diabetic patients using sulfonylurea and metformin in combination: a population–based observational study. Diabetologia 2000; 43(5): 558–560.
7. Gilliford M, Latinovic R, Mortality in type 2 diabetic subjects prescribed metformin and sulfonylurea drugs in combination: cohord study. Diabetes Metab Res Rev 2004; 20(3):239–245.
8. Johnson JA, Simpson SH, Toth EL, Majumdar SR. Redused cardiovascular morbidity and mortality associated with metformin use in subjects with type 2 diabetes. Diabet Med 2005; 22 (4):497–502.
9. Monami M, Luzzi C, Chiasserini V, er al. Three–year mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues and metformin. Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 477–482.
10. Blackburn H. Classification of the electrocardiogram for population studies: Minnesota Code. J Electrocardiol 1969; 2: 305–310.
11. Charlson M, Szatrowski T, Peterson J, Gold J. Validation of a combined comorbidity index. J Clin Epidemiol 1994; 47: 1245–1251.
12. Ming Wei et al. Low Fasting Plasma Glucose Level as a Predictor of Cardiovascular Disease and All–Cause Mortality. Circulation 2000; 101;2047–2052.
13. Marre et al. Diabet Med 2002; 19: 673–80/
14. Charpentier et al. Diabet Med 2001; 16: 828–34.
15. Moses et al. Diabetes Care 1999; 22: 119–24.
16. Nagashima K. et al. Sulfonylurea and non– sulfonylurea hypoglycemic agents: pharmacological properties and tissue selectivity Diabetes Research and Clinical Practice 66S (2004) S75–78.
17. Tannno M. et al. Contribution of both sarcolemmal K–ATP and mitochondrial K–ATP channels to infarct size limitation by K–ATP channels openers: differences from preconditioning in the role of sarcolemmal K–ATP channels. Naunyn–Schmiededeberg’s Arch Pharmacol (2001) 364: 226–232.
18. Tayoda et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 279:2694–2073,2000.
19. Garlid et al. Biochimica et Biophysica Acta 1606 (2003) 1–21.
20. Klepzig H, Kober G, Matter C, et al. Sulfonilureas and ischaemic preconditioning ; a double–blind, placebo–controlled evalution of glimepiride and glibenclamide. Eur Heart J 1999; 20(6):439–446.
21. Ovunc K. Effects of glibenclamide, a K(ATP) channel blocker, on warm–up phenomenon in type 2 diabetic patients with chronic stable angina pectoris. Clin Cardiol 2000; 23(7): 535–539.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak