Сердечно–сосудистые осложнения при сахарном диабете: патогенез и пути коррекции

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №27 от 07.12.2011 стр. 1694
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Аметов А.С., Соловьева О.Л. Сердечно–сосудистые осложнения при сахарном диабете: патогенез и пути коррекции // РМЖ. 2011. №27. С. 1694

Распространенность заболеваемости сахарным диабетом (СД) прогрессивно увеличивается во всех странах мира. По данным ВОЗ, на январь 2010 г. насчитывалось 285 млн пациентов с СД, а, по прогнозам ученых, к 2030 г. это число достигнет 438 млн, при этом более 90% составят лица с СД 2 типа [1]. В России в 2010 г., по данным регистра, зарегистрировано 2 822 634 пациента с СД 2 типа. В настоящее время СД занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно–сосудистых и онкологических заболеваний. Основ­ной причиной летальности у этих пациентов является развитие макрососудистых осложнений (поражение коронарных, церебральных и периферических артерий). В структуре смертности больных СД основное место занимают инфаркт миокарда (55%) и инсульт (29%), что в 70 раз превышает частоту смертности от микрососудистых осложнений и диабетической комы (1–4%) [2,3].

Множество исследований, проведенных в различных странах, продемонстрировали, что СД является настолько мощным фактором риска развития кардиальной патологии, что его можно приравнять к эквивалентам ИБС [4]. В исследовании Haffner было показано, что риск развития инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с СД 2 типа такой же, как у пациентов с ИМ в анамнезе, но без диабета. При этом если у пациента с СД был ИМ в анамнезе, то в течение ближайших 7 лет он имеет 50–процентный риск получить повторный инфаркт (рис. 1).
Исходя из вышесказанного, в настоящее время одной из главных задач управления СД является замедление или прекращение развития макрососудистых осложнений и связанных с ними кардиоваскулярных событий.
Метаболические отклонения, связанные с СД, такие как гипергликемия, инсулинорезистентность, дислипидемия, окислительный стресс, вызывают молекулярные изменения, которые приводят к эндотелиальной дисфункции и нарушениям в системе гемостаза и, как следствие, к развитию и прогрессированию атеросклероза и сердечно–сосудистым осложнениям (рис. 2).
Эндотелиальная дисфункция
как инициатор атеросклеротического процесса
Согласно современной гипотезе атеросклероза, первичное повреждение начинается на уровне эндотелия сосудов и, таким образом, эндотелиальная дисфункция, ассоциированная с окислительным стрессом, рассматривается как ранний предиктор кардиоваскулярных заболеваний [5].
В конце прошлого столетия стало очевидно, что эндотелий – это не инертная, состоящая из одного слоя клеток внутренняя выстилка сосудов, а орган с паракринной и аутокринной функциями, регулирующий тонус и структуру сосуда. Помимо барьерной эндотелиальные клетки выполняют множество других функций в тесной взаимосвязи с гладкомышечными клетками (ГМК).
Функции эндотелия:
1. Регуляция тонуса сосудов (синтез сосудорасширяющих веществ – оксида азота (NO), простациклина PGI2, брадикинина, эндотелий–продуцируемого гиперполяризующего фактора (EDHF); сосудосуживающих веществ – эндотелина–1, простагландина H2, супероксида аниона, местной продукции ангиотензина II, тромбоксана A2).
2. Регуляция свертываемости крови (образование активаторов и ингибиторов фибринолиза, про– и антитромботических факторов).
3. Регуляция проницаемости стенки сосудов (свободные радикалы, протеинкиназа С).
4. Ремоделирование сосудов за счет тромбоцитарного фактора роста, инсулиноподобного фактора роста, фактора роста фибробластов, трансформирующего фактора роста.
5. Адгезивные свойства стенки сосудов (образование молекул адгезии – ICAMs, VCAMs, Е–селектин, Р–селектин).
В результате изменения физических, химических и гуморальных параметров среды, окружающей эндотелиальные клетки, эндотелиоциты начинают вырабатывать целый ряд биологически активных веществ. Эти активные соединения поддерживают тонус нижележащих гладкомышечных клеток сосудов, сохраняют неадгезивность интимы, при их участии происходит влияние на воспалительные и иммунные механизмы в сосудистой стенке.
Одним из главных веществ, синтезируемых эндотелием, является оксид азота (NO). В 1980 г. Furchgott R. и Zawadzki J. показали, что для релаксации изолированных артерий в ответ на ацетилхолин необходимо присутствие эндотелиальных клеток [6]. Эта релаксация, названная эндотелий–зависимой, была обусловлена, по мнению авторов, высвобождением расслабляющего фактора, который стали называть EDRF. В 1986 г. EDRF был идентифицирован, как оксид азота. Оксид азота является основным фактором, определяющим сосудистый тонус, может регулировать и распределять кровоток в различных сосудистых бассейнах, изменяя диаметр как крупных, так и мелких артерий и артериол [7] за счет стимуляции гуанилатциклазы и увеличения внутриклеточной концентрации цГМФ. цГМФ, в свою очередь, снижает внутриклеточную концентрацию Ca2+, и тем самым происходит вазодилатация [8]. Помимо регуляции сосудистого тонуса оксид азота обладает множеством дополнительных уникальных функций, что и делает его основным фактором антиатерогенеза (табл. 1).
 В норме биоактивные вещества синтезируются эндотелием в пропорциях, обеспечивающих поддержание оптимального тонуса сосудов и ауторегуляции кровотока, реологических свойств крови, межклеточных взаимодействий. Однако в условиях взаимодействия множества патологических факторов, возникающих при СД (гипергликемия, инсулинорезистентность, окислительный стресс, дислипидемия), баланс выработки веществ нарушается, что приводит к развитию эндотелиальной дисфункции и прогрессированию атеросклероза [9].
Ведущими проявлениями эндотелиальной дисфункции являются нарушение эндотелий–зависимой вазорелаксации сосудов и повышение адгезивности эндотелиальной выстилки сосуда [10]. Изменения эндотелий–зависимой вазорелаксации происходят в результате множества причин: снижения продукции оксида азота, усиленной инактивации вазодилататоров, ослабленной диффузии NO к нижележащим гладкомышечным клеткам, снижения доступности запасов L–аргинина – предшественника оксида азота, усиленного разрушения оксида азота свободными радикалами кислорода, повышенного образования вазоконстрикторов [11].
Роль гипергликемии
Гипергликемия при СД является пусковым механизмом активации различных механизмов, которые приводят к окислительному стрессу, эндотелиальной дисфункции и развитию атеросклеротических изменений (рис. 3).
Механизмы повреждающего действия гипергликемии на сосудистое русло многообразны. Первое, на что надо обратить внимание, – это образование конечных продуктов гликирования белков (КПГ). Процесс гликирования белков – это способность глюкозы взаимодействовать с аминогруппами с образованием веществ, которые, вступая в химические реакции, образуют необратимые соединения. Количество КПГ прямо пропорционально уровню глюкозы в крови, и даже умеренное повышение гликемии (7–8 ммоль/л) приводит к достоверному их увеличению.
КПГ соединяются со специфическими рецепторами и участвуют в формировании ряда патологических процессов. Данные соединения взаимодействуют с белками базальной мембраны, что приводит к ее утолщению и нарушению функции (снижению эластичности сосудистой стенки, уменьшению ответа на действие оксида азота). Накапливаясь в тканях, КПГ приводят к образованию свободных радикалов кислорода и увеличивают окислительный стресс. КПГ в плазме способствуют формированию окисленных ЛПНП, которые с легкостью проходят в субэндотелий и участвуют в атерогенезе [12,13]. Взаимодействие КПГ со своими рецепторами ведет к увеличению тромбомодулина и также активирует рецепторы для интерлейкина–1, фактора некроза опухоли альфа (TNF–α) и ростовых факторов, что приводит к миграции и пролиферации гладкомышечных клеток.
Еще одним механизмом формирования сосудистых осложнений на фоне гипергликемии является активация полиолового пути окисления глюкозы под воздействием фермента альдозоредуктазы. В норме этот фермент инактивирует токсические альдегиды алкоголя. У пациентов без диабета метаболизм глюкозы по этому пути минимальный, но при повышении содержания глюкозы в крови происходит активация этого пути. В результате этого глюкоза под воздействием альдозоредуктазы превращается в сорбитол, что приводит к истощению NADPH. NADPH – коэнзим, который играет важную роль в регенерации антиоксидантных молекул (глутатиона, токоферола) и, кроме того, является необходимым компонентом NO–синтазы, образующейся в эндотелиальных клетках и необходимой для синтеза NO.
Следовательно, в условиях истощения NADPH происходят ослабление антиоксидантной защиты, усиленное образование свободных радикалов и уменьшение образования одного из главных компонентов эндотелия – оксида азота. Сорбитол, в свою очередь, медленно метаболизируется, накапливается в клетке и приводит к дисбалансу в клеточном гомеостазе.
Увеличение превращения сорбитола во фруктозу под действием сорбитолдегидрогеназы приводит к повышению синтеза диацилглицерола (DAG). Этот важный клеточный регулятор активирует протеинкиназу C (PKC), особенно изоформу β (которая больше представлена в сердце и аорте). РКС участвует во многих негативных эффектах на функцию эндотелия, включающих активацию ферментов, образующих супероксид (NADFH оксидаза), расщепление эндотелиальной NOS и ингибирование PI3 киназы, приводящее к снижению eNOS и уменьшению продукции оксида азота в эндотелии [14] (рис. 4). Более того, РКС ингибирует активность и экспрессию конечной цели оксида азота – растворимой гуанилатциклазы. В результате активации РКС происходит увеличение концентрации эндотелина–1 и продукции факторов роста: сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF, эпидермального ростового фактора EGF и трансформированного ростового фактора TGFβ [15].
Также при гипергликемии происходит повышенное включение глюкозы в гексозаминный путь, в результате чего увеличивается транскрипция генов воспалительных цитокинов, что также вносит свой вклад в формирование сосудистого воспаления и проатерогенного состояния.
Роль окислительного стресса
В настоящее время многие авторы рассматривают окислительный стресс как основу универсальной теории развития всех осложнений при СД, в том числе в результате нарушения эндотелиальной функции [16]. Более того, окислительный стресс, индуцированный гипергликемией, запускает механизмы повреждения β–клеток и тем самым усугубляет прогрессирование СД [17,18].
При окислительном стрессе образуются свободные радикалы – молекулы, имеющие на внешней орбите неспаренный электрон, что придает им повышенную реакционную способность. Свободные радикалы стремятся получить второй электрон от других молекул, приводя тем самым к нарушению их структуры и функции [19]. Свободные радикалы представляют собой гетерогенную группу, но наибольшее их количество относится к соединениям реактивного кислорода. Окисление глюкозы приводит к образованию частиц активного кислорода (ROS): супероксида (•O2–), гидропероксила (•HRO2–), гидроксила радикала (•OH), пероксила радикала (•RO2). Также образуются частицы активного азота: окись азота (•NO), нитроген диоксид (•NO2–), пероксинитрит (ONOO–).
В условиях СД образование активных форм кислорода происходит за счет множества процессов:
1. Активация полиолового пути окисления глюкозы приводит к истощению NADPH, что, в свою очередь, снижает активность глутатиона – важного антиоксиданта [20].
2. Повышенное количество диацилглицерола активирует РКС [21]. Далее под действием PKC происходит индукция фермента, образующего супероксид NADFH оксидазы в эндотелиальных и гладкомышечных клетках.
3. Образование конечных продуктов гликирования (AGEs) приводит само по себе к продукции ROS или через рецептор AGEs (RAGEs) [22,23].
4. Активация NADFH оксидазы в эндотелиальных и гладкомышечных клетках, как известно, является одним из самых важных источников ROS. Этот фермент активируется под воздействием РКС, конечных продуктов гликирования, инсулина и ангиотензина II [24].
5. Дыхательная цепь митохондрий также является важным местом гиперпродукции ROC. В нормальных условиях практически весь кислород используется в митохондриях для синтеза АТФ, и только 1–2% идет на синтез активных форм кислорода для физиологических потребностей. В условиях СД это соотношение смещается в сторону синтеза супероксида [25,26].
Повышенное количество активных форм кислорода (особенно супероксида аниона) вызывает нарушение синтеза и активности оксида азота – главного антиатерогенного вещества эндотелия. Супероксид анион соединяется с NO, образуя сильный оксидант – пероксинитрит (ONOO–), в результате чего оксид азота теряет свои биологическую активность и антипролиферативные свойства. Пероксинитрит повреждает клетки путем нитрирования белков. Нитрирование подавляет работу калиевых каналов, которые ответственны за вазорелаксацию. Также пероксинитрит способен повреждать ДНК.
Повреждение ДНК – обязательный стимул для активации нуклеарного фермента поли(АДФ–рибозы)–полимеразы (PARP) [27]. Эта полимераза истощает внутриклеточную концентрацию NAD+, понижая уровень гликолиза, замедляя транспорт электронов и образование АТФ, блокирует активность глицеральдегид–3–фосфат дегидрогеназы GAPDH, что приводит к эндотелиальной дисфункции и развитию диабетических осложнений.
Также на фоне окислительного стресса происходит снижение синтеза оксида азота в результате разобщения eNOS. В физиологических условиях eNOS существует в виде димера и продуцирует NO. Для синтеза оксида азота необходимо действие кофактора – тетрагидробиоптерина BH4, при недостатке этого вещества действие фермента смещается в сторону синтеза супероксида. Пероксинитрит окисляет тетрагидробиоптерин, что приводит к разобщению еNOS и продуцированию супероксида аниона вместо оксида азота.
Избыточное образование супероксидных и гидроксильных радикалов инициирует окисление ЛПНП. Считается, что липопротеиды, подвергшиеся гликоксидации, приобретают более высокий атерогенный потенциал. Перекисно–модифицированные ЛПНП могут в силу своей токсичности повреждать эндотелиальный покров артерий и накапливаться в субэндотелиальном пространстве. Атерогенные ЛПНП в субэндотелиальном пространстве приобретают способность секретировать биологически активные соединения (факторы роста, хемотоксины, митогены), которые стимулируют миграцию из медии в интиму гладкомышечных клеток и фибробластов, их пролиферацию и синтез соединительной ткани.
Необходимо подчеркнуть, что перекисно–модифицированные ЛПНП инактивируют и задерживают образование NO [28], способны изменять структуру ДНК и вызывать цитотоксическое действие, вследствие чего нарушаются регенеративно–пролиферативные процессы в эндотелиальных клетках и формируется проатерогенное состояние. В результате действия ROS происходит индукция экспрессии молекул адгезии ICAM–1, VCAM–1. Это приводит к адгезии моноцитов, лимфоцитов к эндотелиальной стенке и к облегчению проникновения переполненных липидами моноцитов, липидов, тромбоцитов в субэндотелиальное пространство. Происходят аккумулирование липидов в сосудистой стенке, пролиферация и миграция в интиму артерий гладкомышечных клеток и усиление продукции ими коллагена и эластина, развитие микроагрегатов тромбоцитов, что, в конечном итоге, и приводит к развитию атеросклероза и тромбоза.
Интересно отметить, что не только постоянная гипергликемия способствует формированию окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции – более губительными являются колебания уровня глюкозы, отмечаемые у пациентов с СД. Предметом исследования стала культура эндотелиальных клеток пуповинной вены. После инкубации в растворе глюкозы 20 ммоль/л уровень нитротирозина (маркера окислительного стресса), молекул межклеточной адгезии ICAM–1, внутрисосудистой адгезии VCAM–1, Е–селектина, интерлейкина 6 и 8–гидроксидеоксигуанозина (маркера окислительного повреждения ДНК) был повышен по сравнению с инкубацией раствором 5 ммоль/л глюкозы. Более того, переменное увеличение гликемии с 5 до 20 ммоль/л привело к значительно большему увеличению этих показателей. Кроме того, непостоянная гипергликемия повышает уровень клеточного апоптоза и стимулирует экспрессию каспазы–3 (проапоптического протеина), который уменьшает bcl–2 (антиапоптический протеин). Эти эффекты были ликвидированы добавлением супероксиддисмутазы или ингибитором митохондриального транспорта электронов [29].
Митохондриальная дисфункция
как причина нарушений функции
эндотелия
В последнее время в литературе обсуждается новый механизм, который может объяснить множество аспектов эндотелиальной дисфункции. Речи идет о митохондриальной дисфункции, которая является одной из причин повышения окислительного стресса и активации РКС в условиях СД.
Митохондрии участвуют не только в образовании АТФ, но и в передаче межклеточных сигналов через продукцию ROS [30,31]. Практически весь кислород, потребляемый митохондриями, идет на образование АТФ, но 1–2% преобразуется в супероксид анион в физиологических дозах. Интересно отметить, что перекись водорода в физиологических количествах, образованная в митохондриях, участвует в эндотелий зависимой вазодилатации в ответ на напряжение сдвига. Активные формы кислорода принимают участие в передаче межклеточных сигналов, однако повышенное количество ROS при СД приводит к патологическим последствиям.
 Образование новой митохондрии (биогенез) регулируется пероксисомальным активатором рецептора PGC–1α и ядерным дыхательным фактором NRF–1. Важно, что этот процесс зависит от eNOS и биоактивности NO [32]. В течение своего короткого жизненного цикла митохондрия претерпевает определенные изменения: за фазой слияния с образованием сетей следует фаза деления с образованием мелких отдельных митохондрий. Баланс между этими процессами называется динамикой митохондрии. К концу жизненного цикла митохондрии от нее путем почкования отделяется дисфункциональная дочерняя митохондрия, которая содержит поврежденные клеточные элементы, затем эта митохондрия ликвидируется из клетки путем аутофагоцитоза.
Таким образом, расщепление (почкование) можно рассматривать как адаптивный процесс, который подготавливает к удалению поврежденные компоненты митохондрии. В патологическом состоянии происходит сдвиг в сторону расщепления митохондрии и ингибирования аутофагоцитоза, что приводит к уменьшению митохондриальных сетей и накоплению дисфункциональных митохондрий в клетке. Эти дисфункциональные митохондрии имеют свойство образовывать повышенное количество активных форм кислорода и способствуют нарушению образования АТФ [33].
При СД происходит нарушение биогенеза митохондрий, идет снижение их массы и увеличение дисфункциональных митохондрий, нарушается аутофагоцитоз, все это приводит к нарушению функции митохондрий. Снижение окисления свободных жирных кислот в митохондриях и/или уменьшение митохондриальной массы может способствовать повышению концентрации диацилглицерола DAG и активации протеинкиназы С со всеми вытекающими из этого последствиями. Повышение концентрации глюкозы приводит к увеличению митохондриального мембранного потенциала и усилению продукции свободных радикалов. Свободные радикалы, продуцируемые митохондрией, повреждают митохондриальную ДНК, что усиливает митохондриальную дисфункцию. В последних научных исследованиях была продемонстрирована связь между эндотелиальной дисфункцией, нарушенным митохондриальным биогенезом и усилением продукции свободных радикалов в артериолах пациентов с диабетом в сравнении со здоровыми [34].
Лечение
Исходя из всего вышеизложенного очевидно, что патогенетической терапией осложнений при СД является терапия антиоксидантами. Более того, использование антиоксидантов на животных моделях показало свое положительное влияние на уменьшение апоптоза и сохранение массы β–клеток поджелудочной железы. Однако несмотря на то, что в экспериментах применение больших доз витаминов–антиоксидантов (С, Е) и мощных антиоксидантов NAC (N–ацетил–L–цистеин) и аминогуанидина показывало свою эффективность в плане предотвращения окислительного стресса, в реальной практике такого эффекта добиться не удалось. Современные исследования в этой области позволили приступить к разработке принципиально новых антиоксидантов (миметики супероксиддисмутазы, каталазы, блокаторы протеинкиназы С), которые, возможно, откроют новую эру в лечении и профилактике СД.
Очевидно, что терапия антиоксидантами не является первичной, а может быть полезной вспомогательной терапией к традиционному лечению сахароснижающими препаратами. Учитывая тот факт, что все современные гипогликемические препараты имеют практически одинаковую эффективность в плане снижения HbA1c (примерно на 1–1,5%), необходимо назначение препаратов, обладающих дополнительными свойствами, влияющими на окислительный стресс, улучшающими эндотелиальную функцию и замедляющими развитие кардиоваскулярных осложнений. Одним из таких препаратов является гликлазид МВ (Диабетон МВ) – препарат сульфонилмочевины второго поколения, имеющий уникальную структуру.
В исследованиях in vitro было показано, что гликлазид может выполнять роль ловушки свободных радикалов [35]. Jennings et al. (2000) в своем шестимесячном исследовании выяснили, что пациенты, находящиеся на терапии гликлазидом, имеют более низкую концентрацию перекисномодифицированных липидов, более высокий уровень супероксиддисмутазы и снижение агрегации тромбоцитов, нежели пациенты, получавшие глибенкламид. При этом уровень гликированного гемоглобина был одинаков в двух группах терапии, что подтверждает независимость этих эффектов от гипогликемического действия препаратов [36].
В 2000 г. Brein провел исследование гликлазида в двух направлениях: in vitro оценивался эффект 1 мкмоль гликлазида, глибенкламида, глимепирида, глипизида и толбутамина на общую антиоксидантную активность плазмы (ОАКП) и на окисляемость ЛПНП, in vivo оценивался антиоксидантный эффект гликлазида в 10–месячном исследовании с участием 44 больных СД 2 типа. Результаты, полученные in vitro, показали увеличение времени задержки, что соответствует устойчивости ЛПНП к окислению на фоне действия гликлазида, другие препараты из группы сульфонилмочевины не повлияли на этот показатель. Схожие результаты были получены и в отношении ОАКП, только гликлазид увеличил антиоксидантный потенциал плазмы (с 1,09±0,11 до 1,23±0,11 ммоль/л) (р<0,01). В исследовании in vivo на фоне терапии гликлазидом определялись уровни изопростана, ОАКП, супероксиддисмутазы и тиоловых соединений. Лечение гликлазидом улучшило все эти показатели.
Таким образом, эти исследования четко показывают, что гликлазид имеет свойства антиоксиданта. Авторы предположили, что данные свойства связаны со специфическими особенностями молекулярной формулы этого препарата [37]. В исследовании Desfait A.C. участвовали больные СД 2 типа с неудовлетворительным контролем уровня гликемии на фоне приема глибурида, которые были переведены на терапию гликлазидом МВ. Через три месяца терапии гликлазидом МВ отмечалось снижение уровня пероксидов липидов в группе пациентов с СД 2 типа, также снизились адгезия моноцитов и высвобождение фактора некроза опухоли–α до уровня контрольных значений у здоровых добровольцев, что имеет важное значение в плане профилактики развития атеросклероза [38].
Увеличение толщины интимы–медии (ТИМ) артерии является предиктором развития инфаркта миокарда и инсульта [39]. В связи с этим интересны исследования с оценкой влияния препаратов на данный показатель. В трехлетнем исследовании, проведенном в 2004 г., исследовали ТИМ сонной артерии у пациентов с СД 2 типа. Пациенты были распределены на три группы по приему препаратов: глибенкламид, гликлазид и комбинация глибенкламида и метформина. В исследовании было показано, что гликлазид и метформин в отличие от глибенкламида ограничивали увеличение ТИМ сосуда, независимо от их влияния на гликированный гемоглобин и артериальное давление. Авторы сделали вывод, что антиатерогенный эффект гликлазида может быть связан с его способностью нейтрализовать свободные радикалы, восстанавливать функцию эндотелия и уменьшать реактивность тромбоцитов [40]. Эффекты Диабетона МВ представлены на рисунке 5.
Заключение
В настоящее время у ученых не осталось никаких сомнений в том, что патологические изменения на уровне эндотелия сосудов являются главным пусковым механизмом развития кардиоваскулярной патологии. При СД существует множество дополнительных факторов развития эндотелиальной дисфункции (гипергликемия, инсулинорезистентность, окислительный стресс), в связи с чем наблюдаются очень высокая смертность и инвалидизация от кардиоваскулярных заболеваний в этой группе пациентов. При СД более половины причин смерти составляют сердечно–сосудистые заболевания, а их клинические проявления имеют место уже на момент постановки диагноза [41].
Новое понимание механизмов развития эндотелиальной дисфункции частично нашло свое применение в современных рекомендациях по ведению пациентов с СД с целью предотвращения кардиоваскулярных ос­ложнений.
Рекомендации на основании новых исследований по ведению пациентов с эндотелиальной дисфункцией при сахарном диабете:
1. Не показано положительного эффекта при лечении традиционными антиоксидантами – витаминами С и Е.
2. Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и статины могут применяться с положительным эффектом на функцию эндотелия.
3. Необходим интенсивный контроль гликемии.
4. Введение в практику мониторирования эндотелиальной функции.
Заслуживают дальнейшего изучения новые препараты: ингибиторы протеинкиназы С, ингибиторы NFkB, миметики супероксиддисмутазы и каталазы.
5. Необходимо разработать терапию, направленную на восстановление функции митохондрий – ингибирование деления, увеличение слияния и аутофагоциоза.

Рис. 1. Исследование «Восток – Запад» СД 2 типа и сердечно–сосудистые заболевания
Рис. 2. Причины прогрессирования атеросклероза и сердечно–сосудистых осложнений СД 2 типа
Таблица 1. Роль NО в сосудистом гомеостазе
Рис. 3. Схема развития эндотелиальной дисфункции при гипергликемии
Рис. 4. Осложнения гипергликемии
Рис. 5. Эффекты Диабетона МВ

1. IDF Diabetes Atlas, 4th Edition.
2. Zimmet P., Shaw J., Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. // Diabetic medicine. 2003;20(9):693–702.
3. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Followup report on the diagnosis of diabetes mellitus. // Diabetes Care. 2003;26:3160–7.
4. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. Mortality from coronary heart disease in subjects with type – 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. // N Engl. J Med. 1998;339:229–234.
5. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. // Circulation 2001;104:2673– 2678.
6. Furchgott R. и Zawadzki J. The obligatory role of endothelial cell to relaxation of the arterial smooth muscle by acetylcholine. // Nature. 1980. Vol. 299 – P. 373–376.
7. Rongen G., Smits P., Thien T. et al. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. // Neth J Med. 1994;44(1):26–35.
8. Arnold W.P., Mittal C.K., Murad F. Nitric oxide activates guanylate cyclase and increases guanosine 3’ : 5’–cyclic monophosphate levels in various tissue preparations. //Proc Natl Acad Sci USA, 1977;74:3203–3207.
9. Kinlay S., Libby P., Ganz P. Endothelial function and coronary artery disease. // Curr Opin Lipidol. 2001;12:383–389.
10. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. // Кардиология. – 1998. – № 6 (6). – С. 4–17.
11. Williams S.B., Cusco J.A., Roddy M.A., Johnstone M.T., Creager M.A. Impaired nitric oxide–mediated vasodilation in patients with non–insulin–dependent diabetes mellitus. // J Am Coll Cardiol. 1996;27:567–574.
12. Basta G., Del Turco S., De Caterina R. Advanced glycation endproducts: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes. // Recenti Prog Med. 2004;95:67–80.
13. Hink U., Tsilimingas N., Wendt M. et al. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus: therapeutic implications. // Endocrinol. 2003;2:293–304.
14. Tesfamariam B., Brown M.L., Cohen R.A. Elevated glucose impairs endothelium–dependent relaxation by activating protein kinase C. // J Clin Invest. 1991;87:1643–1648.
15. Williams B. Factors regulating the expression of vascular permeability/vascular endothelial growth factor by human vascular tissues. // Diabetologia. 1997;40:118–120.
16. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. // Nature 2001; 414: 813– 820.
17. Prentki M., Nolan C.J. Islet β cell failure in type 2 diabetes. // The Journal of Clinical Investigation. 2006;116(7):1802–1812.
18. Poitout V., Robertson R.P. Minireview: secondary β–cell failure in type 2 diabetes—a convergence of glucotoxicity and lipotoxicity. // Endocrinology. 2002;143(2):339–342.
19. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений (руководство для врачей). – М.: Медицина, 2005.
20. Lee A.Y., Chung S.S. Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract.// FASEB J. 1999;13:23–30.
21. Ramana K.V., Friedrich B., Tammali R., West M.B., Bhatnagar A., Srivastava S.K. Requirement of aldose reductase for the hyperglycemic activation of protein kinase C and formation of diacylglycerol in vascular smooth muscle cells. // Diabetes. 2005;54:818–29.
22. Hi Bahl Lee, Hunjoo Ha, George L. King Reactive Oxygen Species and Diabetic Nephropathy.// J Am Soc Nephrol. 2003;14:S 209–10.
23. Kislinger T., Fu C., Huber B. et al. N(epsilon)–(carboxymethyl) lysine adducts of proteins are ligands for receptor for advanced glycation end products that activate cell signaling pathways and modulate gene expression. // J Biol Chem. 1999;274:31740–9.
24. NADH oxidoreductase is a major source of superoxide anion in bovine coronary artery endothelium. // Am J Physiol. 1994;266:H2568–72.
25. Ramachandran A., Levonen A.L., Brookes P.S. et al. Mitochondria, nitric oxide, and cardiovascular dysfunction. // Free Radic Biol Med. 2002;33:1465–1474.
26. Brand M.D., Affourtit C., Esteves T.C. et al. Mitochondrial superoxide: production, biological effects, and activation of uncoupling proteins. // Free Radic Biol Med. 2004;37:755–767.
27. Garcia Soriano F., Virag L. Diabetic endothelial dysfunction: the role of poly(ADP–ribose) polymerase activation. // Nat Med 2001; 7: 108–113.
28. Chin J. Azhar S., Hoffman B., Inactivation of endothelial derived relaxing factor by oxidized lipoproteins. // Clin Invest. 1992;89:10–18.
29. Quagliaro L., Piconi L., Assaloni R. Constant and intermittent high glucose enhances endothelial cell apoptosis through mitochondrial superoxide overproduction. // Diabete Metab Res Rev. 2006; 22:198–203.
30. Duchen M.R. Roles of mitochondria in health and disease. // Diabetes. 2004;53:96–S102.
31. Darley–Usmar V. The powerhouse takes control of the cell; the role of mitochondria in signal transduction. // Free Radic Biol Med. 2004;37:753–754.
32. Nisoli E., Clementi E., Paolucci C. et al. Mitochondrial biogenesis in mammals: the role of endogenous nitric oxide. // Science. 2003;299:896–899.
33. Lowell B.B., Shulman G.I. Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes. // Science. 2005;307:384–387.
34. Widlansky M.E., Vita J.A., Wang J., Kizhakekuttu T.J., Arthur E.I.L., Gutterman D.D. Mitochondrial membrane hyperpolarization and reduced mitochondrial mass characterize the arteriolar endothelium and mononuclear cells of humans with Type 2 diabetes mellitus– in vivo and in vitro assessment of mitochondrial function. // Circulation. 2009.
35. Scott N.A., Jennings P., Brown G. Gliclazide: a free radical scavenger. // Eur J Pharmac. 1991;208:175–177.
36. Jennings P.E. Free radical scavenging ability that is related to the unique amino azabicyclo–octane ring, in a glibenclamide–controlled study over a 6–month period. // Metabolism 2000;49 (suppl 1):23–26.
37. Brein R.C. In vitro and in vivo antioxudant properties of glyclazide. // J Diabetes Comp. 2000;14:201–206.
38. Desfait A.C. et al. Normalization of plasma lipid peroxides, monocyte adhesion and TNF–α production in NIDDM patients after gliclazide treatment. // Diabetes care. 1998:21:487–493.
39. Van der Meer, Bots M.L., Hofman A. et al., The Rotterdam study. // Circulation. 2004:109;1089–1094.
40. Katakami N. et al. Metformin or glyclazide, rather than glibenclamide, attenuate progression of carotid intima–media thichness in subjects with type 2 diabetes. // Diabetologia. 2004;47:1906–1913.
41. Hu F. et al. // Diabetes Care. 2002;25:1129–1134.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak