string(5) "18663"

Остеопороз (ОП) – метаболическое заболевание скелета, протекающее длительно, поражающее значительную часть населения, особенно старших возрастных групп, и характеризующееся снижением массы кости в единице объема, нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к высокому риску переломов костей. Современное определение ОП во главу угла ставит высокий риск переломов и соответственно прочность кости. ОП – метаболическое заболевание скелета, характеризующееся нарушением прочности кости, ведущему к высокому риску переломов. Прочность кости – интегральное производное от массы костной ткани и ее качества. Из этого определения вытекают и основные критерии эффективности профилактики и лечения ОП:
– Снижение частоты позвоночных или внепозвоночных переломов при 3–5–летнем лечении – основной критерий.
– Увеличение или стабилизация минеральной плотности кости (МПК).
– Нормализация или улучшение профиля маркеров костного метаболизма.
– Улучшение качества кости (гистоморфологические исследования).
– Улучшение качества жизни больных (физическая активность, болевой синдром).
Для оценки эффективности того или иного антиостеопоротического препарата с позиций доказательной медицины соответствия вышеуказанным критериям должны быть доказаны в многоцентровых рандомизированных плацебо–контролируемых исследованиях с большой статистической мощностью (желательно не менее 1000 пацинентов) и длительностью не менее 2–3 лет. В дальнейшем с этой точки зреня будут приведены данные об основных перепаратах для профилактики и лечения ОП.
Необходимо отметить, что профилактика ОП осуществляется как фармакологическими, так и нефармакологическими вмешательствами, и приоритет имеют последние. Однако целью настоящей публикации является освещение прежде всего фармакотерапии ОП. В таблице 1 представлены основные принципы профилактики ОП.
Все средства патогенетической терапии и профилактики ОП можно условно, по преобладающему механизму действия, разделить на три группы (табл.2):
– средства, преимущественно угнетающие костную резорбцию,
– препараты, стимулирующие костеобразование,
– препараты многопланового действия.
С точки зрения концепции качества кости и доказанности для препарата достоверной возможности снижения частоты переломов костей все указанные выше группы препаратов условно можно разделить на две большие группы:
– препараты с доказанной способностью предотвращать новые переломы костей (эстрогены, СМЭР, кальцитонины, бисфосфонаты, паратиреоидный гормон (ПТГ), стронция ренелат, а для сенильного ОП – препараты витамина D с солями кальция);
– средства терапии ОП, для которых необходимо проведение дополнительных клинических исследований для утверждения их способности достоверно снижать частоту новых переломов костей (к ним относятся остальные из перечисленных в таблице 2 препаратов для лечения ОП).
Роль солей кальция и нативного
витамина D в профилактике
и терапии ОП
В настоящее время установлено, что соли кальция играют важную роль в первичной и вторичной профилактике ОП и необходимы в комплексном лечении ОП с большинством антиостеопоротических препаратов. К настоящему времени проведено 20 проспективных рандомизированных исследований, мета–анализ которых показал, что потери МПКТ у лиц, получавших адекватное количество кальция, существенно ниже 1% в год, а у тех, кто не получал добавки кальция, эти потери превышают 1% в год и достоверно выше, чем у лиц с низким потреблением кальция. Особенно возрастает роль солей кальция в терапии и профилактике сенильного ОП. Большинство исследователей согласны с рекомендациями по оптимальному потреблению кальция, разработанными Национальным Институтом здоровья США и опубликованными в 1994 г. для первичной профилактики ОП (табл. 3). При этом следует учитывать тот факт, что среднее потребление с пищей кальция составляет 600–800 мг в сутки и для достижения профилактического эффекта необходимо добавлять кальций в виде его солей.
Как видно из таблицы, 3 с учетом рациона среднего жителя умеренного климата добавки кальция необходимы почти во все периоды жизни человека, начиная с подросткового возраста, достигая максимума у пожилых людей. По данным одного из российских многоцентровых исследований, среднее потребление кальция с пищей у городских женщин в постменопаузе составило 450–600 мг в сутки. Вышеуказанное оптимальное потребление кальция может рассматриваться, как мера первичной профилактики ОП. Для выбора препарата кальция и достижения оптимальной дозы необходимо знать процентное содержание кальция в его соли (табл. 4).
Наибольшее количество кальция – в карбонате кальция. Наиболее часто для профилактики ОП и для комплексного лечения с другими препаратами назначают карбонатные соли кальция (250–600 мг в 1 таблетке) с витамином D (в дозе 200–400 МЕ в 1 таблетке).
Другой аспект проблемы нарушения кальциевого гомеостаза и развития ОП и остеомаляции – дефицит витамина D. Хорошо известно, что с возрастом наблюдается прогрессирующее снижение кишечной абсорбции не только кальция, но и витамина D, а также образования витамина D в коже. Анализ результатов контролируемых исследований показал, что лечение препаратами кальция в сочетании с витамином D, особенно у пожилых и старых людей, может приводить к снижению частоты переломов костей на 25–70%, что особенно очевидно для лиц с низким потреблением кальция с пищей (менее 700 мг в день). Кроме того, витамин D (400–800 МЕ) и кальций (не менее 1000 мг в день) рекомендуется принимать всем больным, получающим глюкокортикоиды.
Недавно группа экспертов Американского национального фонда по изучению остеопороза представила следующие рекомендации по применению кальция и витамина D:
1. Для назначения кальция и витамина D необязательно определение МПКТ.
2. Лечение препаратами кальция экономически эффективно даже у женщин с нормальной МПКТ.
3. Назначение витамина D (400–800 Ед) особенно экономически эффективно у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих предрасположенность к дефициту витамина D.
4. Лечение препаратами кальция и витамином D снижает риск переломов костей на 30% у больных с дефицитом витамина D.
5. Адекватное потребление кальция следует рекомендовать всем женщинам и мужчинам старше 65 лет, независимо от приема других антиостеопоротических препаратов.
Препараты, подавляющие
резорбцию костной ткани
До недавнего времени в странах Северной Америки и Западной Европы лечение эстрогенами (одними или в сочетании с гестагенами) считалась золотым стандартом терапии постменопаузального и даже сенильного ОП у женщин, так как наряду с замедлением костных потерь, снижением частоты переломов костей и снижением показателей резорбции костной ткани, заместительная гормональная терапия (ЗГТ) уменьшает проявления урогенитальных расстройств в менопаузе. В таблице 5 представлены основные препараты ЗГТ для женщин в постменопаузе.
Несколько лет назад считали, что для терапии и профилактики постменопаузального ОП (ПМО) у женщин старше 60 лет целесообразно длительно (не менее 5–7 лет) использовать (при отсутствии противопоказаний) монофазные (двухкомпонентные) препараты или тибалон (синтетический стероид с эстрогенными, гестагенными и андрогенными свойствами), а у женщин с удаленной маткой можно испльзовать монофазные эстрогенные препараты, в том числе и для наружного применения (пластыри, гели).
Эффект эстрогенов сохраняется, пока продолжается терапия. Многочисленными наблюдательными и проспективными исследованиями установлено, что препараты ЗГТ увеличивают МПК на 4–6% и снижают риск позвоночных и внепозвоночных переломов на 34–40%. Однако анализ работ последних лет показывает, что большинство рекомендаций сводится к применению ЗГТ с целью профилактики остеопороза. Работы, сравнивающие эффект эстрогенов с бисфосфонатами или кальцитриолом утверждают, что ЗГТ эффективна в профилактике и недостаточна – в лечении остеопороза. Прекращение лечения эстрогенами на любом сроке длительной терапии вновь увеличивает маркеры костного обмена, и потери костной массы возобновляются. Широкое применение ЗГТ, особенно в пожилом возрасте, ограничено рядом противопоказаний: нарушение функции печени, склонность к тромбообразованию и тромбофлебитам, наличие гиперпластических процессов в матке и молочных железах. Основным недостатком терапии эстрогенами при постменопаузальном ОП является возможность их повреждающего действия на репродуктивные ткани – матку и молочные железы. Однако включение прогестинов в схему ЗГТ уменьшает риск этого осложнения. Не подтвердилось предполагаемое положительное влияние эстрогенов на риск возникновения сердечно–сосудистых заболеваний. Огромное значение для формирования новых показаний и противопоказаний для назначения ЗГТ в постменопаузе имели результаты проспективного многоцентрового исследования WHI (Women Health Initiative), включившего 27000 женщин, 16000 из которых были распределены в эстроген–гестагенную ветвь, а остальные получали только эстрогены (женщины с удаленной ранее маткой). Исследование было запланировано продолжительностью 8 лет. Однако по результатам промежуточного анализа через 5,2 лет было прекращено эстроген–гестагенное исследование. Несмотря на достоверное снижение частоты переломов позвонков и внепозвоночных переломов на 34%, снижение риска развития рака толстой кишки, было выявлено повышение частоты инсультов, инфарктов, тромбозов, (табл. 6). Подсчитанное общее соотношение риск/польза, так называемый глобальный индекс составил +15%, что побудило Американское Управление по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами (FDA) запретить прием эстроген–гестагенных препаратов только для профилактики и лечения ОП у женщин в средней и поздней постменопаузе. ЗГТ в менопаузе рекомендовано женщинам в раннем ее периоде при наличии климактерических проявлений и урогенитальных расстройств на короткое время.
Как показал последующий анализ, это исследование имело ряд недоработок и противоречий: в исследование заведомо включали женщин старших возрастных групп, часть которых и ранее широко использовали ЗГТ; применяли только «старые» эстрогены и гестаген и в относительно больших дозах (0,625 конъюгированных эстрогенов и 2,5 медроксипрогестерона ацетата) и др. Европейские исследователи, которые чаще применяют эстрадиола валерат или 17b–эстрадиол и разнообразные гестагены, более лояльно относятся к назначению ЗГТ в постменопаузе, отдавая приоритет низкодозированным эстроген–гестагенным препаратам. Анализируя ситуацию с применением ЗГТ для профилактики и лечения ОП, Президиум Российской ассоциации по остеопорозу пришел к следующему предварительному консенсусу:
• Препараты ЗГТ не рекомендованы только для терапии ПМО, несмотря на доказанную возможность предотвращения переломов костей.
• Они показаны для профилактики ПМО у женщин в ранней постменопаузе с климактерическими или урогенитальными симптомами на срок не более 3–х лет при отсутствии противопоказаний под жестким контролем УЗИ, маммографии, ЭКГ, коагулограммы.
Таким образом, «идеальный» эстроген для применения у женщин в постменопаузе должен уменьшать вазомоторные симптомы, положительно влиять на костную ткань и сердечно–сосудистую систему, иметь высокий индекс терапевтической безопасности и возможность длительного применения и широкого использования в профилактических целях.
В контексте поиска «идеального» эстрогена селективные модуляторы эстрогенных рецепторов были определены как вещества, являющиеся агонистами эстрогенных рецепторов в отношении таких мишеней, как костная ткань, уровень липидов (через стимуляцию печеночных рецепторов липидов низкой плотности эстрогенным рецептором) и антагонистами эстрогенных рецепторов (и/или минимальными, клинически незначимыми агонистами) по отношению к матке и молочным железам.
Среди многих рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященных СМЭР, наибольшего внимания заслуживает по доказательной базе и количеству включенных пациентов (более 7500) исследование MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation). Была изучена способность ралоксифена предотвращать переломы костей у женщин в постменопаузе с установленным остеопорозом (Т–критерий ниже – 2,5 в поясничных позвонках или шейке бедра). Ралоксифен достоверно уменьшал частоту случаев новых переломов тел позвонков как у лиц с предшествующими переломами (на 30%), так и без таковых (на 50%). Более того, ралоксифен достоверно снижал возникновение двух и более новых переломов в обеих группах. Однако риск возникновения внепозвоночных переломов достоверно не уменьшался. При анализе влияния ралоксифена в сравнении с плацебо на тяжесть возникших переломов тел позвонков выявлено, что он снижает в большей степени риск возникновения умеренных и тяжелых переломов позвонков (на 61%) у женщин без предшествующих переломов и на 37% у женщин, имевших ранее переломы тел позвонков (3 года наблюдения). Четырехлетний кумулятивный относительный риск (ОР) одного и более новых переломов тел позвонков был 0,64 при дозе РЛ 60 мг и 0,57 на 120 мг. В сравнении с плацебо ралоксифен достоверно повышал МПК в поясничных позвонках и в шейке бедра. При анализе взаимоотношений между изменениями МПК в результате применения РЛ или плацебо и риском новых переломов позвонков было выявлено, что при любом % изменений МПК за 1 и 3–й годы лечения ралоксифеном риск позвоночных переломов снижался на 38 и 41% соответственно.
По внескелетным эффектам ралоксифена было показано, что в популяции женщин с ОП он снижает частоту эстроген–зависимого рака молочной железы на 84%. Дополнительные наблюдения подтверждают протективный эффект ралоксифена и показывают, что необходимо пролечить 93 женщины в течение 4 лет чтобы предотвратить 1 случай инвазивного рака молочных желез, и только 45 женщин с исходным уровнем эстрадиола более 10 пмоль/л, у которых частота рака в 6,8 раз выше, чем у женщин с низким уровнем эстрадиола.
Рядом исследований было показано, что в сравнении c плацебо при приеме ралоксифена достоверно снижается уровень общего холестерина (ОХ) и холестерина липидов низкой плотности (ХЛНП). Он не влияет на содержание в крови триглицеридов и холестерина липидов высокой плотности (ХЛВП). Четырехлетние наблюдения за липидами в MORE исследовании показали тот же эффект. При оценке действия ралоксифена на риск сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) было обнаружено, что на популяции в целом он не влияет на частототу случаев этих событий. Однако выявлено, что у женщин с высоким риском ССЗ и лиц, перенесших или имеющих ССЗ, ралоксифен достоверно снижает на 62% риск новых случаев заболеваний в отличие от применения эстрогенов.
Основные побочные эффекты ралоксифена связаны с усилением приливов, могут быть головокружения, судороги в ногах. Частота тромбозов такая же, как при использовании эстрогенов. Поэтому СМЭР противопоказаны женщинам с наклонностью к тромбозам или тромбэмболиями в анамнезе.
Таким образом, СМЭР могут быть препаратами первого выбора для профилактики ПМО (уровень доказательности А) и второй линии для лечения ПМО, так как не доказана возможность предотвращения внепозвоночных переломов.
История применения кальцитонинов для лечения ОП составляет более 30 лет. Наибольшее распространение в Европе и в нашей стране получил препарат кальцитонина лосося – Миакальцик. Основной механизм действия кальцитонина при ОП – торможение костной резорбции за счет первичного угнетения остеокластической активности и уменьшения количества остеокластов. Убедительно продемонстрирован его анальгетический эффект, который как предполагают исследователи, связан с повышением уровня b–эндорфинов в крови под влиянием кальцитонина, воздействием на метаболизм серотонина и моноаминов в ЦНС. В большинстве рандомизированных исследований по эффективности кальцитонина в лечении или профилактике постменопаузального и сенильного ОП показано, что применение инъекционного кальцитонина в дозе 100 ед или интраназальной формы в дозе 200 ед в течение 1–5 лет приводит к увеличению МПКТ в поясничных позвонках на 1–3% от исходного уровня, в то время как в контрольной группе эти пациенты теряли 3–6% массы кости. В настоящее время отдают преимущество интраназальной лекарственной форме в связи с удобством применения и меньшим числом побочных эффектов. Для доказательства эффекта кальцитонина лосося в виде интраназального спрея (Миакальцик спрей) предупреждать возникновение новых переломов костей было проведено многоцентровое исследование PROOF, включившее в исследование 1255 женщин с ПМО длительностью 5 лет. Убедительно показано снижение частоты развития новых переломов костей на 36% на фоне применения 200 ед Миакальцика интраназально в ежедневном режиме при сравнении с контрольной группой. Также продемонстрировано снижение показателей костной резорбции в сравнении с параметрами костеобразования, повышение МПК на 1,5%. Небольшое, но достоверное повышение МПК при доказанности с помощью кальцитонина снижать риск новых переломов тел позвонков, была предложена концепция качества кости, когда некоторые антирезорбтивные препараты, незначительно влияя на МПК, оказывают положительное влияние на микроархитектонику костной ткани, т.е. на качество и прочность кости. Так, например, при использовании логистической регрессионной модели было показано, что изменения МПК на терапии ралоксифеном обусловливают только 4% снижения риска переломов, причины других 96% снижения риска переломов остаются неясными. С этой целью было предпринято исследование QUEST – исследование по оценке качества кости в результате лечения кальцитонином лосося (Миакальциком) в течение 2 лет с участием 91 женщины с установленным остеопорозом и наличием компрессионных переломов тел позвонков. Были применены следующие методы оценки эффективности кальцитонина:
Качество кости (микроархитектоника): МРТ высокого разрешения, УЗИ, периферическая КТ. Биопсия кости – гистоморфометрия ( 2–D – плоскостные параметры) и микро КТ (3–D – объемные параметры).
Количество кости. Минеральная плотность кости (МПКТ).
Костный обмен. Сывороточный СТх (C–телопептид), сывороточный NTx (N– телопептид), NTx в моче, сывороточный BSAP (костеспецифичная щелочная фосфатаза).
Результаты этого исследования показали: лечение Миакальциком в дозе 200 ЕД привело к улучшению качества кости, что выражалось в положительной динамике при сравнении с плацебо следующих показателей по данным МРТ:
– отношение костного объема к общему объему достоверно увеличилось на 2–10% в лучевой кости;
– количество трабекул достоверно увеличилось на 1–9%;
– толщина трабекул увеличилась на 0,1–1,5%;
– резорбтивные полости в трабекулах уменьшились на 3–14%.
– наблюдалось уменьшение времени релаксации на 2,6–7,4% в проксимальных отделах бедренной кости, статистически достоверно для нижней вертельной области.
Лечение Миакальциком по результатам QUEST также привело к снижению костной резорбции на 26% (p<0,05), измеренной по уровню СТх при неизмененном показателе костеобразования (КЩФ); МПКТ увеличилась на 0,8% в поясничных позвонках. Гистоморфометрия подтвердила безопасность лечения Миакальциком отсутствием признаков нарушения минерализации или появления очагов грубоволокнистой, дефектной костной ткани.
Таким образом, два исследования по Миакальцику – PROOF и QUEST доказали, что кальцитонин лосося уменьшает риск возникновения переломов тел позвонков, улучшает качество кости (измеренное с помощью МРТ) в большей степени, чем увеличивает МПКТ. Также получены свидетельства о его безопасности, хорошей переносимости при длительном применении. Однако не получено убедительных доказательств по снижению риска внепозвоночных переломов. Поэтому согласно различным международным рекомендациям назальный спрей кальцитонин является препаратом второго выбора для лечения установленного ПМО, кортикостероидного ОП и ОП у мужчин. Кальцитонин – препарат выбора у пациентов с острыми болями в спине на фоне компрессионных переломов при ОП. Кальцитонин снижает риск новых переломов тел позвонков.
Бисфосфонаты являются наиболее мощными ингибиторами костной резорбции. Несмотря на то, что первые исследования их воздействия на кость были начаты более 30 лет назад, адекватное применение в программах по лечению ОП они получили только в последние 10 лет. Разработка нескольких поколений бисфосфонатов с разной антирезорбтивной активностью и модифицированными свойствами, зависящих от особенностей химической структуры, делает этот класс соединений перспективным в лечении различных форм ОП. По антирезорбирующей активности бисфосфонаты можно расположить следующим образом в порядке увеличения последней: этидронат, тилудронат, клодронат, памидронат, алендронат, ризедронат, ибадронат, золодронат, при этом активность золодроната превышает таковую у этидроната в 10000 раз. К 90–м годам прошлого столетия в клинической практике для лечения ОП наиболее распространен в Европе был этидронат, который применяется по схеме циклической терапии: 400 мг в день ежедневно 2 недели, затем 10 недель перерыв в комбинации с препаратами кальция и/или витамином D. Такая схема лечения разработана в связи с тем, что непрерывное лечение и большие дозы этидроната могут вызывать нарушения минерализации вновь образованной кости.
В последние 10 лет лидирующие позиции занимает алендронат, при изучении которого в больших двойных плацебо–контролируемых проспективных исследованиях убедительно показано, что за три года лечения первичного ОП он достоверно повышает МПК в поясничном отделе позвоночника в зависимости от дозы (5–20 мг) на 6–10% (оптимальная доза 10 мг повышает МПК на 8,8%), в шейке бедра – на 4–6%, во всем теле – 2,5% при сравнении с группой плацебо. За три года лечения на 48% снижается риск возникновения новых переломов тел позвонков и уменьшается число новых переломов костей другой локализации. При этом отмечено достоверное снижение через три месяца лечения биохимических маркеров костного метаболизма, которые остаются стабильными в последующие месяцы лечения, что подтверждено и гистоморфометрическими исследованиями биоптатов костной ткани, которая также не выявила нарушений минерализации и ухудшения качества кости. При анализе результатов исследования было показано, что эффективность препарата одинакова как у лиц среднего возраста, так и у пожилых женщин. В последних работах сообщается об эффективности алендроната при идиопатическом и сенильном ОП у мужчин, стероидном ОП. На рисунке 1 представлены данные по различным исследованиям о снижении риска как позвоночных, так и внепозвоночных переломов. В 2004 г. опубликованы данные по 10–летнему применению алендроната у женщин в постменопаузе с ОП. Максимальный прирост МПК наблюдался у женщин, принимавших 10 мг алендроната 10 лет (13,7%), меньший, но достоверный эффект получен у пациенток, получавших 5 мг (9,3%). У лиц, лечившихся первые 2 года 20 мг алендроната, на 3–5 годах – 5 мг, и на 6–10 годах – плацебо, сохранялся прирост МПКТ, достигнутый к 5 году лечения (+9,3%) в течение 6–10 годов исследования. В проксимальных отделах бедра максимальный прирост МПК наблюдался также в группе 10 мг (+6,7% к 10 годам лечения). У пациенток, закончивших лечение к 5 годам, в это время увеличение МПКТ составил от 4,9% от исходного, а к 10 годам – 3,4%, т.е. за 5 лет без приема алендроната отмечено незначительное снижение МПКТ. Примерно такая же картина наблюдалась у женщин, 10 лет принимавших 5 мг: максимальный прирост к 3 годам лечения, к 10 годам – повышение МПКТ в бедре составило 2,9%. Таким образом, после 5 лет непрерывного применения алендроната у женщин с ОП, прекращение лечения не ведет, как это наблюдалось при терапии эстрогенами, к значительному снижению МПКТ. 10–летнее применение алендроната дозозависимым путем повышает МПКТ как в позвонках, так и в проксимальных отделах бедра.
ОП – хроническое заболевание, требующее длительного, а иногда и пожизненного лечения. Для получения устойчивого эффекта от лечения очень важным является правильное выполнение указаний врача и приверженность пациента к лечению – высокая комплаентность. Улучшение комплаентности напрямую связано с уменьшением кратности приема лекарственного препарата, особенно при многолетнем лечении и у пожилых людей. С этой целью для ряда бисфосфонатов созданы пролонгированные формы. Что касается алендроната (АЛ), опубликованы данные двухлетнего исследования по применению его 70 мг – 1 раз в неделю. Наблюдали 3 группы пациентов с постменопаузальным ОП (Т–критерий от –2,5 SD и ниже в позвонках или шейке бедра):
– 1 группа, 519 женщин – получали АЛ 70 мг 1 раз в неделю;
– 2 группа – 369 пациенток, получавших 35 мг 2 раза в неделю;
– 3 группа – 370 женщин, принимавших 10 мг АЛ ежедневно.
Пациентки всех групп получали 500 мг кальция и 200 мг витамина D. Через 12 мес. наблюдалось почти одинаковое увеличение МПКТ во всех группах в позвонках на 5,1, 5,2 и 5,4% соответственно. Также не различался прирост МПКТ в 1 и 3 группах в проксимальных отделах бедренной кости и по программе «Все тело». К настоящему времени практические врачи назначают преимущественно АЛ 70 мг 1 раз в неделю, Это значительно повышает приверженность пациентов к длительному лечению, что убедительно было показано в работе Simon J.A. и соавт.
В больших проспективных исследованиях отмечена хорошая переносимость алендроната, частота побочных эффектов не отличалась от таковой у пациентов, получавших плацебо, хотя несколько чаще встречались осложнения со стороны желудочно–кишечного тракта (эзофагиты, обострение гастрита или язвенной болезни желудка). Это может быть объяснено тем, что из–за слабой всасываемости бисфосфонатов, прием осуществляется строго натощак за 30 мин. до еды, таблетка запивается только водой. Бисфосфонаты противопоказаны при активной язвенной болезни желудка или 12–перстной кишки, эрозивных или язвенных эзофагитах, а также лицам с хронической почечной недостаточностью и клиренсом креатинина менее 35 мл в 1 мин.
В настоящее время интенсивно изучаются и имеют хорошие клинические перспективы ибадронат и ризедронат. Первые клинические исследования ибадроната, который может применяться как перорально в постоянном режиме (средняя доза 2,5 мг), так и в виде внутривенных инъекций 1 раз в три месяца, показали его сходное с алендронатом влияние на МПКТ и показатели костного метаболизма и предотвращение новых переломов костей, а также хорошую переносимость. Аналогичные данные получены для ризедроната, назначаемого в дозе 5 мг ежедневно или 35 мг 1 раз в неделю внутрь.
Таким образом, бисфосфонаты, в частности, алендронат, являются препаратами 1 линии для лечения ПМО до возникновения переломов, лечения тяжелых форм ПМО, для профилактики ПМО у женщин с низкой МПК, для профилактики и лечения стероидного ОП, для лечения ОП у мужчин или при низкой МПК. Уровень доказательности всех позиций 1(А).
В заключение раздела об антирезорбтивных препаратах приводим суммарные результаты мета–анализа по терапии ПМО в отношении переломов всех локализаций (рис. 2). На рисунке 2 видно, что наибольшим антипереломным потенциалом в настоящее время обладают бисфосфонаты, а их них – АЛ.
Препараты, стимулирующие костеобразование, в настоящее время имеют ограниченное применение, но теоретически у них большое будущее, так как интенсивный прирост потерянной массы кости и восстановление микроархитектоники невозможны без усиленного формирования новой кости. Надежды на фториды и гормон роста в отношении предупреждения переломов костей не оправдались. К настоящему времени только для двух препаратов доказано снижение риска как позвоночных, так и внепозвоночных переломов – паратгормона и стронция ренелата.
Паратиреоидный гормон (ПТГ) является главным регулятором кальциевого обмена, и большинство врачей признают за ним только это свойство, в то время как в последние 20 лет убедительно продемонстрирован анаболический эффект ПТГ на костную ткань в режиме малых доз. В настоящее время получены данные о положительном влиянии на кость трех медицинских препаратов на основе паратгормона: ПТГ 1–34, ПТГ 1–84 и аналог ПТГ – подобного пептида. Однако на сегодняшний день только ПТГ 1–34 – рекомбинантный человеческий терипаратид, продуцируемый Escherichia coli, был включен в большие клинические испытания, показавшие, что ежедневные иньекции терипаратида могут использоваться для лечения ОП. Американское Управление по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами (FDA) разрешило клиническое применение терипаратида в дозе 20 мкг в 2002 г., в Европе он разрешен для лечения ОП с 2003 г., в России – с сентября 2004 г. Наибольшей статистической мощностью обладает исследование Neer и соавт. (2001 г.), в которое было включено 1637 женщин в постменопаузе с остеопорозом. Продолжительность лечения составила в среднем 18 месяцев. По результатам этого исследования в зависимости от дозы препарата (20 и 40 мкг) было выявлено повышение МПКТ позвоночника на 9,7 и 13,7%, повышение МПК шейки бедра на 2,8 и 5,1% соответственно. Статистически достоверное увеличение МПКТ наблюдалось и в других измеряемых регионах бедренной кости, отмечено увеличение костного минерального содержания во всем теле. Более того, при анализе динамики МПК в поясничных позвонках положительный ответ на лечение получен у 96% женщин. При оценке МПК дистальных отделов лучевой кости на фоне лечения терипаратидом было выявлено уменьшение МПК в группе лечения в сравнении с плацебо, но это не влияло на частоту переломов костей запястья. Последующий статистический анализ данного исследования показал, что положительный эффект терипаратида, исходной МПК, наличия и количества предшествующих переломов костей не зависит от возраста и тяжести заболевания у женщин с остеопорозом в постменопаузе. Риск возникновения переломов позвоночника у пациентов, получавших 20 мкг терипаратида, был снижен на 65%, а в группе, получавшей 40 мкг, на 69% по сравнению с плацебо (рис. 2). В этом же исследовании было показано, что у женщин с исходно множественными переломами тел позвонков риск новых переломов на терапии 20 мкг терипаратида снижался на 77%, а на 40 мкг – на 86% в сравнении с группой плацебо. Применение терипаратида в дозе 20 и 40 мкг снижало риск возникновения умеренных и тяжелых переломов тел позвонков (по степени снижения высоты тел и выраженности деформаций) на 90% и 78% соответственно. Риск внепозвоночных переломов был снижен на 53% в группе 20 мкг и на 54% в группе, вводившей 40 мкг терипаратида по сравнению с плацебо. Абсолютное количество внепозвоночных переломов, подсчитанное отдельно для различных локализаций, было достоверно меньше в группе терипаратида, чем в группе плацебо. Более того, не было увеличения переломов лучевых костей в любой временной точке исследования, что подтверждает концепцию об отсутствии повреждающего влияния 1–34 ПТГ на кортикальную кость.
Наиболее достоверным исследованиием эффективности использования терипаратида для лечения остеопороза у мужчин было рандомизированное плацебо–контролируемое исследование Orwoll и соавт. длительностью 11 месяцев с участием 437 мужчин. В исследовании было показано дозозависимое увеличение МПКТ, измеренное методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. МПКТ в позвоночнике увеличилась на 5,9% у пациентов, которые получали 20 мкг/сут. и на 9,0% у больных, которым вводили 40 мкг/сут. терипаратида, МПКТ бедренной кости увеличилась на 1,5% и 2,9% соответственно. Не было выявлено изменений МПКТ лучевой кости. У пациентов, получавших терипаратид, наблюдалось дозозависимое увеличение маркеров как костеобразования, так и костной резорбции, однако увеличение маркеров костного формирования было достоверно выше. Небольшая длительность исследования не позволила оценить влияние иньекций терипаратида на риск переломов у мужчин. Однако увеличение минеральной плотности костной ткани и изменения костного обмена у мужчин сходны с увеличением МПКТ и изменениями маркеров костного метаболизма в проведенном раннее многоцентровом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании женщин в постменопаузе, что позволяет предположить сходное влияние терипаратида на снижение риска переломов у мужчин.
На сегодняшний день терипаратид является сравнительно новым препаратом для терапии остеопороза. На основании информации, полученной в ряде исследований, а также основываясь на терапевтических возможностях альтернативных препаратов для лечения ОП, в настоящее время представляются разумными следующие рекомендации по практическому использованию терипаратида, опубликованные в 2003 г. авторитетными американскими учеными, занимающимися много лет исследованиями в области терапии ОП. Показания для назначения терипаратида: пациенты высокого риска переломов (уже имеющиеся переломы позвонков, Т–score –3,0 и ниже, очень пожилой возраст (старше 70 лет); пациенты, у которых уменьшается МПКТ на фоне приема доступных на сегодняшний день средств для лечения остеопороза при отсутствии вторичной причины ОП; лица, у которых возникают переломы на фоне приема других доступных препаратов для лечения остеопороза; пациенты с глюкокортикоид–индуцированным остеопорозом; а также пациенты с непереносимостью бисфосфонатов или которым бисфосфонаты противопоказаны (склеродермия, ахолазия, эзофагит).
Действующие формы и рекомендуемые дозы: подкожные иньекции в дозе 20 мкг 1 раз в сутки, ежедневно. Терипаратид выпускается в стеклянном картридже, который укреплен в одноразовую ручку, рассчитанную для введения 28 доз.
Побочные эффекты. Зарегистрированные побочные эффекты были мягкими и транзиторными и включали: ортостатическую гипотензию (которая обычно не требовала прерывать лечение, происходила при введении в положении лежа первых доз терипаратида); судороги в ногах, тошноту и головную боль, транзиторную ассимптомную гиперкальциемию (не требующую дополнительных вмешательств, исчезает на 4–6 месяце лечения).
Противопоказания к назначению терипаратида: гиперкальциемия, болезнь Педжета, необъяснимое повышение щелочной фосфатазы, остеогенная саркома, незакрытые зоны роста, облучение скелета в анамнезе, беременность или кормление грудью, рак кости или метастазы рака в кость, аллергическая реакция к терипаратиду или компонентам растворителя.
Длительность лечения: прием терипаратида эффективен и безопасен в течение 2–х лет, дальнейшее использование еще не изучено.
Стронция ренелат – новый препарат, относящийся к стимуляторам костеобразования, состоящий из двух атомов стабильного стронция и органической ранелевой кислоты. Cогласно исследованиям in vitro и работам на экспериментальных животных, он стимулирует костеобразование и подавляет резорбцию костной ткани. К настоящему времени закончены 2 проспективных исследования – SOTI и TROPOS, в которые были включены соответственно 1649 и 5091 женщин в постменопаузе. В исследовании SOTI (средний возраст женщин 69,7 лет) было показано, что прием 2 г стронция ренелата в течение 3 лет достоверно уменьшал ОР переломов позвонков на 41%, причем эффект наступал уже после первого года лечения. Снижение риска переломов наблюдалось как у женщин с остеопенией, так и с ОП, при наличии предшествующих переломов, так и без них. В исследовании TROPOS (средний возраст женщин 76,8 лет) продемонстрировано достоверное снижение ОР для всех внепозвоночных переломов (0,84, p=0,04). Для бедренной кости получено за 3 года снижение ОР на 36% у пациенток старше 74 лет с исходной МПК T–score<–3,0. Также выявлен существенный прирост МПК за 3 года – на 14,7% в поясничных позвонках и на 8,2% в шейке бедра. Таким образом, стронций ренелат может быть перспективным препаратом для лечения установленного ОП.
Препараты многопланового действия
Для лечения и профилактики сенильного ОП лидирующие позиции занимают препараты витамина D. Установлена важная роль добавок витамина D (800 ед холекальциферола или эргокальциферола в день) у старых женщин, проживающих в домах престарелых, для профилактики переломов шейки бедра. Многие авторы считают, что с лечебными целями при различных видах ОП более целесообразно применение активных метаболитов витамина D. Теоретически это обусловлено наличием мальабсорбции кальция и дефицитом рецепторов к витамину D при многих формах ОП, а также большей доступностью активных метаболитов для тканей–мишеней. Важным свойством активных метаболитов, помимо улучшения абсорбции кальция в кишечнике и активации процессов костного ремоделирования, является способность подавлять повышенный уровень ПТГ (особенно при сенильном ОП, остеопоромаляции и почечной остеодистрофии) и усиливать нервно–мышечную проводимость, уменьшая проявления миопатии. Необходимо отметить универсальность терапии активными метаболитами витамина D как при первичном, так и вторичном ОП, и возможность комбинированной терапии практически со всеми препаратами для лечения ОП. Необходимо отметить, что длительная терапия активными метаболитами витамина D (альфакальцидолом и кальцитриолом) не дает значительного прироста массы кости (в среднем 2–3% в позвонках и до 2,5% в периферических костях за 2 года). До последнего времени обсуждалась возможность профилактики переломов этими препаратами, но мнения были весьма противоречивы. В 2004 г. опубликованы 2 мета–анализа по эффективности альфакальцидола и кальцитриола при различных видах ОП. Richy и соавт. проанализировали 17 систематических обзоров и контролируемых рандомизированных иследований, результаты анализа выражали в относительном показателе – эффекте влияния на потерю массы кости (ЭВ МПК) и и в относительном риске переломов (ОР) по отношению к группам контроля. Было выявлено, что различий в эффекте альфакальцидола и кальцитриола на анализируемые показатели не было. Обнаружен положительный эффект препаратов витамин D–гормона при первичном ОП на ЭВ МПК различных локализаций – 0,39 (р<0,001), в том числе в поясничных позвонках он составил –0,43 (р<0,001). ОР для всех видов переломов оказался 0,52:0,53 – для позвоночных и 0,34 для внепозвоночных. Снижение риска переломов не зависело от того, применяли ли витамин D–гормон при остеопении или остеопорозе, и получали ли пациенты добавки кальция. У пациентов со стероидным ОП получен положительный эффект только в отношении МПК, достоверного влияния на переломы не выявлено. С другой стороны, в обзоре с мета–анализом Nijs и соавт., посвященном влиянию активных метаболитов витамина D на МПК и переломы у пациентов, получающих глюкокортикоиды, было обнаружено снижение риска переломов тел позвонков (ОР=0,56; 95% CI 0,34, 0,92) в сравнении с пациентами без лечения, получавшими плацебо, нативный витамин D и/или соли кальция. Однако, как следует из этой статьи, бисфосфонаты более эффективны в предотвращении костных потерь и снижении риска переломов, чем альфакальцидол и кальцитриол. Не вызывает сомнения обоснованность назначения этих препаратов для коррекции вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической почечной недостаточностью, у пациентов с ОП и наклонностью к гипокальцемии. Имеются доказательства профилактики падений с помощью активных метаболитов витамина D и их аналогов, особенно у лиц старших возрастных групп с клиренсом креатинина менее 65 мл/мин. Для лечения и профилактики ОП целесообразно назначение 0,5–1,0 мкг альфакальцидола или кальцитриола на длительное время под контролем уровня кальция и креатинина 1 раз в 2–3 месяца. Частота побочных реакций на фоне терапии активными метаболитами витамина D – низкая. Так, по данным японских исследователей, проанализировавших 13550 пациентов старше 60 лет, получавших альфакальцидол 6 лет в дозе 0,5–1,0 мкг побочные эффекты наблюдались у 1,1% больных, гиперкальциемия обнаруживалась у 0,22%, повышение мочевины – у 0,15%, не отмечено случаев образования конкрементов в мочеточниках и почках. Таким образом, альфакальцидол и кальцитриол являются препаратами второй линии для профилактики и лечения ПМО и стероидного ОП у женщин, способствующими снижению риска переломов.
В заключение необходимо подчеркнуть, что в настоящее время существует большой спектр патогенетических лекарственных средств для профилактики и лечения ОП, выбор которых в каждой конкретной ситуации требует от лечащего врача умения преломить накопленный мировой опыт в собственной практике в соответствии с решаемой клинической задачей.

Литература
1. Древаль А.В., Марченкова Л.А., Полякова Е.Ю., Ермакова И.П., Бузулина В.П., Мылов Н.М., Рубин М.П. Оценка эффективности интермиттирующей терапии миакальциком при стероидном остеопорозе различного генеза. Остеопороз и остеопатии, 2003. № 1. С. 12–18
2. Жушева Н.Ю., Рожинская Л.Я., Крыжова Н.С. Влияние эстроген–гестагенной терапии на липидный состав крови и возможности профилактики сердечно–сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе. Обзор литературы. Проблемы эндокринологии. 2004. Т 50, №6, стр.48–53
3. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. //Практическое руководство для врачей. Москва. Издатель Мокеев. 2000.195 с.
4. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Мищенко Б.П., Бухман А.И., Сазонова Н.И., Чернова Т.О. Лечение тяжелой формы постменопаузального остеопороза кальцитонином: применение интраназального миакальцика в интермиттирующем режиме. Остеопороз и остеопатии, 1999. № 3. С. 23–27.
5. Руководство по остеопорозу под редакцией Л.И. Беневоленской. Москва, БИНОМ. Лаборатория знаний. 2003. 523 стр.
6. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза. Москва, МИА, 2002. 410 стр.
7. Bone H.G.,Hosking D, .Devogelaer JP,Tucci , J.R et al. Ten Years ‘ Experience with Alendronate for Osteoporosis in Postmenopausal Women N Engl J Med 2004;350:1189–99
8. Barrett–Connor E, Grady D, Sashegyi A, Anderson PW, Cox DA, Hoszowski K, Rautaharju P, Harper KD; Raloxifene and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women: four–year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) randomized trial. JAMA. 2002 Feb 20;287(7):847–57.
9. Chapuy M.C., Arlot M.E., Delmas P.D. Meunier P.J. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women. BMJ. 1994. 308:1081–1082
10. Chesnut CH III, Silverman S, Andriano K, Genant HK, Gimona A, Harris S. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study. Am J Med 2000; 109:267–76.
11. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: Results from the MORE randomized trial. JAMA 1999; 281:2189–97
12. Davas I., Altintas A., Yoldemir T. et al. Effect of daily hormone therapy and alendronate use on bone mineral density in postmenopausal women // Fertil. Steril. – 2003. – Vol. 80. – P. 536–540.
13. Cranney A, P. Tugwell, N. Zytaruk et al. Meta–Analysis of Raloxifene for the Prevention and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. The Osteoporosis Methodology Group and The Osteoporosis Research Advisory Group. Endocrine Reviews, 2002, 23 (4):524–528
14. Cranney A, Wells G, Willan A, et al. Meta–analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. II. Meta–analysis of alendronate for the treatment of postmenopausal women. Endocr Rev 2002;23:508–16.
15. Gambacciani M., Ciaponi M., Cappagli B. et al. Postmenopausal femur bone loss: effects of a low dose hormone replacement therapy // Maturitas. – 2003. – Vol. 45. – P. 175–183.
16. Lyritis G.P., Ioannidis G.V., Karachalios T. et al. Analgesic effect of salmon calcitonin suppositories in patients with acute pain due to recent osteoporotic vertebral crush fractures: a prospective double–blind, randomized, placebo–controlled clinical study. Clin J Pain. 1999; Dec; 15(4):284–9.
17. Meunier P, Roux C, Seeman E et al. The effect of stroncium renelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis
18. Miller PD, Bilezikian JP, Deal C, Harris ST, Pacifici R.: Clinical use of teriparatide in the real world: initial insights. J. Endocrine Practice 2004 Vol.10 pp.139–148
19. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR et al, Effect of parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. England J. Medicine 2001 Vol.35 pp. 1434–1441
20. The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy.
21. JAMA 285:785–795, 2001
22. Nijs R, Jacobs J, Algra A et al. Prevention and treatment of glucocorticoid–induced osteoporosis with active vitamin D3 analogues: a review with meta–analysis of randomized controlled trials including organ transplantation studies. Osteoporosis Int, 2004. 15:589–682
23. Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, Adami S, Syversen U, Diez–Perez A, Kaufman JM, Clancy AD, Gaich GA.: The effect of teriparatide [human parathyroid hormone (1–34)] therapy on bone density in men with osteoporosis. J. Bone Mineral Research 2003 Vol.18 pp. 9–17.
24. Richy F, Ethgen O, Bruyere O, Reginster J. Efficacy of alphacalcidol and calcitriol in primary and corticosteroid–induced osteoporosis: a meta–analysis of their effects on bone mineral density and fracture rate. Osteoporosis Int, 2004. 15:301–310
25. Rizzoli et al, Two–years results of once–weekly administration of Alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2002; 17 (11): 1988–1996.
26. Simon JA, Lewiecki EM, Smith ME et al. Patient preference for once–weekly alendronate 70 mg versus once–daily alendronate 10 mg: a multicenter, randomized, open–label, crossover study Clin Ther. 2002 Nov;24(11):1871–86]
27. Wells G., Tugwell P., Shea B. et al. V. Meta–analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women // Endocrine Rew. – 2002. – Vol. 23. – P. 529–539.
28. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial // J. Am. Med. Assoc. – 2002. – Vol. 288. – P. 321–323.