string(5) "18666"

Таким образом, в настоящее время ожирение рассматривается как многофакторное, хроническое, эпидемическое заболевание, требующее медицинского вмешательства, которое связано с высокой заболеваемостью и смертностью. Ожирение приводит к тяжелым соматическим заболеваниям, таким как сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа), атеросклероз центральных и периферических сосудов, ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертония и другие. Комплекс метаболических и гемодинамических нарушений, их клинических проявлений, характерный для ожирения (особенно висцерального характера) объединяют понятием «метаболический синдром», в основе которого лежит инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия. Сахарный диабет 2 типа является следствием прогрессирующей ИР и недостаточности секреторной активности b–клеток поджелудочной железы. При снижении массы тела отмечается улучшение тканевой чувствительности к действию инсулина, снижение гиперинсулинемии, важнейших метаболических параметров у больных с ожирением [1,2,12,17]. Кроме того, у больных с ожирением при улучшении параметров гликемии на фоне снижения массы тела возникает повышенная мотивация продолжать лечение, что может способствовать повышению эффективности лечения сахарного диабета. Нормализация гликемии, увеличение чувствительности к инсулину и снижение его концентрации в крови были убедительно продемонстрированы у больных СД 2 типа при снижении веса хотя бы на 5% [3,4,10,16].
Традиционные методы лечения при помощи диеты и увеличения физической активности остаются основами контроля веса, но, как правило, успех этих мероприятий ограничен. Это определяет необходимость присоединения медикаментозных способов коррекции веса, в том числе и при СД 2 типа. В ряду препаратов, способствующих снижению веса, особое место принадлежит Ксеникалу, препарату, ингибирующе действующему на желудочно–кишечную липазу и не имеющему системных эффектов.
Цель настоящей работы – комплексный клинико–лабораторный анализ больных СД 2 типа, имеющих избыточную массу тела, при длительном приеме Ксеникала.
Материалы и методы исследования
В открытое контролируемое, рандомизированное исследование длительностью 6 месяцев было включено 75 пациентов (62 женщины, 13 мужчин) с сахарным диабетом 2 типа (СД) и ожирением в возрасте 40–73 лет (средний возраст 53±0,87 лет), ИМТ 104±2,41 кг/м2, средняя длительность СД 5,34±0,63 лет. До включения в исследование все пациенты прошли курс обучения в школе для больных с избыточным весом, в ходе которого получили необходимые знания о рациональном питании и физических нагрузках. Пациенты получали различные схемы гипогликемизирующей терапии (препараты сульфонилмочевины, бигуаниды, инсулинотерапию). Критериями невключения в исследование являлись: булимия, заболевания ЖКТ, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда, перенесенные в течение последних 6 месяцев, тяжелые соматические и психические заболевания. Всем отобранным для лечения пациентам было рекомендовано умеренно гипокалорийное питание с содержанием жира не более 30% от калорийности суточного рациона и расширение физической активности. После выполнения предусмотренных протоколом исследований все больные, путем случайной выборки (2:1), были рандомизированы на 2 группы. Больные 1 группы (n=55) в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой получали Ксеникал по 1 капсуле (120 мг) 3 раза в день с каждым основным приемом пищи, больные 2 группы (n=20) – только умеренно гипокалорийную диету. Продолжительность исследования составила 24 недели активного лечения.
В ходе исследования на каждом визите, ежемесячно, проводилось динамическое наблюдение за следующими антропометрическими показателями: масса тела, ИМТ, объем талии (ОТ), объем бедер (ОБ), ОТ/ОБ, количество жировой ткани. Дважды за период наблюдения (на старте и через 6 месяцев терапии), определялось содержание жировой и тощей массы с помощью рентгеновской двухфотонной абсорбциометрии DEXA, выполнялось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с помощью системы суточного мониторирования «ДОН» МД–01», с интервалами в 15 минут в дневное время и 30 минут в ночное. Производился забор венозной крови для определения основных параметров жирового и углеводного обменов.
Степень компенсации углеводного обмена оценивали по уровню гликированного гемоглобина (HbA1c), уровню глюкозы крови натощак. Определение гликированного гемоглобина осуществлялось на автоматическом анализаторе DiaSTAT фирмы Bio–Rad (США). Определение глюкозы в сыворотке крови проводили, используя набор GLUCOSE «E–D» (Витал Диагностик СПб). Иммунореактивный инсулин измеряли набором INSULIN (DSL–10–1600), где использовался принцип ИФА. За нормальные значения инсулина натощак приняты показатели менее 30 мкЕд/мл.
Состояние жирового обмена оценивали путем измерения различных фракций липидов, которые проводили на биохимических анализаторах: Eos–Bravo (Италия) и Stat Fax (США) с использованием реактивов фирмы Vital Diagnostics (Россия).
Обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ Statistic 6,0 и Microsoft Excel 2000 for Windows. В случае распределения, близкого к нормальному, количественные показатели представлялись в виде средних значений (М) ± стандартная ошибка средней величины (SE). Статистическая достоверность изменений параметров эффективности к 6–му месяцу лечения рассчитывалась для количественных переменных с использованием парного t–теста Стьюдента и знакового критерия Вилкоксона. Достоверность различий между группами оценивали с помощью критерия Манна–Уитни.
Результаты
При первоначальном комплексном лабораторно–клиническом обследовании пациентов было установлено, что обследованные пациенты имели следующие нарушения:
• Антропометрические показатели соответствовали признакам абдоминального ожирения – средний показатель исходного ИМТ равнялся 38,51±0,828 кг/м2. Объем талии составлял 115,71±1,54 см, а отношение объема талии к объему бедер составило 0,91, что свидетельствует о преимущественном абдоминальном расположении жировой ткани. По результатам денситометрии процентное содержание жировой ткани значительно превышало нормативные показатели и составляло в среднем по группе 42,43±0,66% (при норме до 30%).
• Параметры липидного обмена характеризовали наличие дислипидемии по атерогенному типу – уровень общего холестерина составлял 6,07±0,16 ммоль/л, ЛПНП 3,95±0,15 ммоль/л, ЛПОНП 0,91±0,05 ммоль/л, и триглицериды 1,99±0,12 ммоль/л, ЛПВП 1,21±0,04 ммоль/л. Анализ показателей липидного спектра крови у обследованных больных позволил установить, что у большинства больных (62 человек, 85%) наблюдалась дис– и/или гиперлипопротеидемия, и только 13 пациентов (15%) имели нормальные значения липидограммы. У 19% пациентов имелись признаки липидной триады, что является характерным признаком сахарного диабета.
• Параметры углеводного обмена. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, по показателям уровней ИРИ натощак и постпрандиально, и расчетного индекса НОМА, свидетельствовавшего о выраженной инсулинорезистентности у всех отобранных больных. Средний уровень индекса НОМА превышал нормальные показатели более чем в 4 раза, и в среднем по группе был 11,43±0,89 (при норме до 2,77).
• Декомпенсация сахарного диабета 2 типа: у 59% пациентов уровень HbA1c превышал 7,5%. В среднем по группе уровень HbA1c составлял 7,81±0,18%, а уровень глюкозы крови натощак 9,35±0,3 ммоль/л.
В таблице 1 представлены данные о базовой гипогликемизирующей терапии, которую получали отобранные для исследования пациенты с сахарным диабетом 2 типа и ожирением на протяжении всего периода наблюдения.
Через 24 недели активного лечения статистически достоверного снижения веса достигли большинство больных. Пациенты 1 группы, получавшие дополнительно Ксеникал, достигли клинически значимого снижения массы тела (>5% от исходной) в 87% случаев, из которых на 10% и более снизили вес 6,25%. Во 2 группе 70% пациентов похудели на 5% от исходного веса. Наиболее существенные различия между группами были выявлены при сравнении доли больных, у которых масса тела снизилась на 5–10% – в группе получавших дополнительно Ксеникал таких пациентов было 45%, а во 2 группе на изолированной умеренно гипокалорийной диете – только 10% пациентов.
В 1 группе пациентов, получавших дополнительно Ксеникал, масса тела снизилась в среднем на 5,21±0,54 кг (р<0,0001), что составило 4,76±0,45% от исходного веса, а во 2 группе – на 3,70±1,26 кг (р<0,0001), что составило 3,84±0,8% от исходного веса. ИМТ в группе получавших дополнительно Ксеникал снизился на 2,06±0,22 (р<0,0001), а во 2 группе на 1,40±0,46 (р<0,001) (рис. 1, табл. 2). Снижение массы тела в 1 группе пациентов сопровождалось уменьшением ОТ в среднем на 6,56±1,88 см (р<0,005) и соотношения ОТ/ОБ на 0,01±0,0001 (р<0,0001). Во 2 группе на изолированной умеренно гипокалорийной диете, эти показатели соответствовали 4,2±2,96 см (р<0,001) и 0,01±0,001 (р<0,001) соответственно.
Таким образом, масса тела и ИМТ достоверно снизились в обеих группах, однако наиболее выраженная динамика этих показателей отмечалась у больных, получавших дополнительно Ксеникал в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой.
Важно отметить, что у больных, получавших дополнительно Ксеникал, прослеживалась четкая тенденция к снижению массы тела на протяжении всего периода исследования, а не только на начальном этапе наблюдения (как это отмечалось на фоне диетотерапии), причем процесс похудения у больных происходил дозированно и постепенно. В основном динамика массы тела была связана с уменьшением абдоминального ожирения. Это подтверждается достоверным снижением отношения окружности талии и бедер, которое было более выражено при применении ксеникала, что имеет важное значение, так как увеличение этого показателя достоверно повышает риск развития сердечно–сосудистых заболеваний и метаболических нарушений.
Улучшение антропометрических показателей сопровождалось изменением композиционного состава организма, то есть процентного соотношения жировой и тощей массы тела. В 1 группе, дополнительно получавшей Ксеникал содержание жировой ткани уменьшилось с 44,49±1,55 кг до 41,06±1,46кг (р<0,001), при потере тощей массы 1,38±0,42 кг (р<0,05). Во 2 группе пациентов содержание общей массы жировой ткани уменьшилось с 38,02±2,09 кг до 36,50±1,92 кг (р<0,05), при потере тощей ткани 1,91±1,05 кг (р<0,01). Динамика композиционного состава тела в двух группах представлена в таблице 3.
Полученные результаты свидетельствуют, что пациенты из 1 группы, дополнительно получавшей Ксеникал, худели в основном за счет потери жировой массы тела, тогда как пациенты из 2 группы – характеризовались потерей тощей массы тела и жировой ткани в равной степени. Кроме того, интересно отметить, что снижение содержания жировой ткани в процентном отношении отрицательно коррелировало со снижением массы тощей ткани (r=–0,45; р<0,001). Снижение массы тела в обеих группах коррелировало с уменьшением массы жировой ткани (r=0,55; р<0,001), что позволяет прогнозировать более выраженное улучшение метаболических нарушений у пациентов 1 группы.
Через 24 недели активной терапии в 1 группе, дополнительно получавшей Ксеникал, отмечалось снижение уровня артериального давления: систолическое артериальное давление днем снизилось на 4 мм рт.ст. (р<0,05), диастолическое артериальное давление днем снизилось на 2 мм рт.ст. (р<0,05). Во 2 группе эти показатели достоверно не изменились. Указанные изменения позволили у 10% пациентов из 1 группы снизить дозы антигипертензивных препаратов. Основные показатели суточного мониторирования артериального давления представлены в таблице 4.
24 недели активного лечения отобранной группы больных привели не только к снижению массы тела и жировой ткани в обеих группах – лечение оказало положительное влияние на липидный спектр крови (табл. 5).
В 1 группе больных отмечалась положительная динамика в отношении ХС–ЛПНП (снижение на 14% от исходного), ХЛ–ЛПВП (повышение на 21,48% от исходного) и ОХС (снижение на 2% от исходного). Таким образом, имеется перераспределение липопротеидов (рис. 2) со снижением атерогенных и повышением антиатерогенных фракций, что обеспечивает снижение индекса атерогенности и показателя риска окклюзии коронарных артерий.
Во 2 группе больных отмечалась положительная динамика в отношении ОХС, ЛПНП, однако эта динамика не достигла уровня статистической значимости. Уровень ЛПВП повысился на 0,21 ммоль/л, что соответствует 17% от исходного содержания (р<0,005)
При оценке состояния углеводного обмена было установлено, что у пациентов 1 группы, дополнительно получавших Ксеникал, имело место выраженное улучшение показателей углеводного обмена. Среднее снижение уровня гликемии натощак составило 1,3±0,37 ммоль/л и было статистически достоверно больше, чем во 2 группе больных 0,60±0,81 (р<0,05). Уровень гликозилированного гемоглобина также снижался достоверно больше в 1 группе больных по сравнению с пациентами 2 группы – разница составила 0,78% и 0,69% соответственно (рис. 3). Доля больных с удовлетворительной компенсацией углеводного обмена (HbA1c<7,5%) в 1 группе больных до лечения составляла 23%, а после – 65%; во 2 группе эти показатели достоверно не изменились. Таким образом, Ксеникал имеет важный непрямой клинический эффект по улучшению компенсации углеводного обмена у пациентов СД 2 типа с ожирением.
В таблице 6 представлены результаты влияния Ксеникала на уровень компенсации сахарного диабета в зависимости от получаемой сахароснижающей терапии.
Из данных таблицы 6 следует, что наибольший эффект по снижению гликемии натощак наблюдался в группе больных, получавших метформин наряду с Ксеникалом (степень снижения гликемии составила 2,56 ммоль/л, р=0,001), что сочеталось с наибольшей потерей жировой массы тела и, следовательно, снижением степени инсулинорезистентсноти. По уровню снижения гликированного гемоглобина наибольший эффект отмечался в группах пациентов, получавших метформин (D0,91%, р<0,05) и получавших инсулинотерапию (D1,04%, р<0,005), что, по–видимому, также объясняется высоким уровнем инсулинорезистентности этой категории пациентов.
При первоначальном обследовании у 76% отобранных больных с СД 2 типа и ожирением была выявлена гиперинсулинемия натощак, средний уровень базального инсулина был 27,98±2,36 мкМЕ/мл. Исходя из концентрации иммунореактивного инсулина и глюкозы, рассчитывался индекс инсулинорезистентности HOMA–IR по формуле: инсулин натощак (мкЕд/мл) x глюкоза натощак (ммоль/л) :22,5. Норма индекса HOMA–IR <2,77. Повышение показателя индекса НОМА выявлено у всех больных, включенных в исследование. Средний уровень индекса НОМА в обоих группах превышал нормальные показатели более чем в 4 раза и соответствовал 11,43±0,89 при норме до 2,77, что доказывает наличие выраженной инсулинорезистентности у этих пациентов. При сравнительном анализе выявлены статистически достоверные различия по изменению иммунореактивного инсулина и индекса НОМА–IR между 1 и 2 группой больных (рис. 4). Показатель ИРИ натощак в 1 группе больных, дополнительно получавших Ксеникал, снизился на 8,97±1,88 мкМЕ/мл, а во 2 группе на изолированной умеренно гипокалорийной диете повысился на 1,16±1,62 мкМЕ/мл (р<0,01). Уменьшение концентрации ИРИ параллельно со снижением гликемии позволяет судить о достоверном снижении инсулинорезистентности тканей, что отражает показатель НОМА–IR (в 1 группе этот показатель снизился на 42%, а во 2 группе повысился на 6%).
При лечении Ксеникалом увеличился процент больных с нормальной чувствительностью к инсулину, в то время как в группе диеты этого не отмечалось. Отмечена корреляция между динамикой НОМА–ИР и улучшением состояния углеводного обмена (c D гликемии натощак r=0,72, р<0,001) и с DHbA1c r=0,42, р<0,001), а также между НОМА–ИР и D ИМТ (r=0,34 р<0,01).
Инсулинорезистентность занимает центральное положение в цепи патологических изменений, приводящих к дебюту сахарного диабета 2 типа, в связи с чем влияние на инсулинрезистентность периферических тканей является патогенетически обоснованной терапией СД. Уменьшение степени инсулинорезистентности является очень важным непрямым клиническим эффектом ксеникала, поэтому его назначение в комплексной терапии более чем оправдано у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением. В 1 группе больных, дополнительно получавших Ксеникал, побочные эффекты со стороны ЖКТ были умеренно выражены, имели управляемый характер и не послужили причиной отказа от лечения ни у одного пациента. Их выраженность и продолжительность напрямую зависели от соблюдения больными рекомендаций по ограничению жиров в рационе питания.
На фоне снижения массы тела, улучшения метаболических показателей у больных 1 группы, дополнительно получавших Ксеникал, отмечалось уменьшение потребности в сахароснижающих препаратах (у 18% пациентов) и антигипертензивных препаратах (у 10% пациентов). У 6% больных в результате лечения сахароснижающие препараты были отменены.
Обсуждение
На сегодняшний день выработанного терапевтического подхода к лечению сахарного диабета и его осложнений пока нет. С учетом единого патогенетического механизма развития его компонентов, целесообразно использование мер, направленных на снижение степени инсулинорезистентности. Известен факт тесной зависимости инсулинорезистентности от степени ожирения [10,14,16]. Поэтому настоятельным требованием у больных с сахарным диабетом и ожирением является снижение веса. Однако учитывая наличие гиперинсулемии (как антилиполитического фактора), нужно иметь в виду сложности снижения веса этой категории пациентов.
Как показали результаты нашего исследования, применение Ксеникала приводит к снижению показателя инсулинорезистентности на 42% от исходного, в то время как у пациентов только на диетотерапии этот показатель в среднем по группе повысился на 6%. Улучшение чувствительности тканей к инсулину способствует снижению усиленной секреторной активности b–клеток, что благоприятно сказывается на общем фоне обмена веществ в организме, поскольку уменьшаются проявления системной гиперинсулинемии. Кроме того, необходимо учитывать, что снижение нагрузки на инсулярный аппарат поджелудочной железы способствует сохранению ее функции, так как усиленная нагрузка вследствие инсулинорезистентности может привести к истощению резерва функции b–клеток. По данным литературы, снижение степени инсулинорезистентности связано прежде всего с уменьшением жировой массы тела. Наши данные согласуются с результатами других исследователей – уменьшение количества жировой ткани в организме приводит к уменьшению степени инсулинорезистености, что влечет за собой нормализацию многих составляющих метаболического синдрома. Действительно, в нашем исследовании назначение Ксеникала в дополнение к любой сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа приводило к достоверному более выраженному улучшению антропометрических показателей, показателей компенсации углеводного обмена, степени дислипидемии артериальной гипертензии, а также к уменьшению дозы одновременно применяемых сахароснижающих и антигипертензивных препаратов.
Заключение: На сегодняшний день не подвергается сомнению важность снижения массы тела и массы жировой ткани у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением. Полученные данные позволяют рассматривать Ксеникал не только в качестве средства для снижения веса, но и как препарат для нормализации метаболических параметров у данной категории пациентов.

(Полные результаты данного исследования готовятся к публикации).

Литература
1. Бутрова С. А. Современная фармакотерапия ожирения. Consilium Medicum 2004, том 6, №9, стр. 669–674.
2. Бутрова С. А., Дэгоева Ф. Х. Висцеральное ожирение – ключевое звено метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм 2004 №1 с.10–16.
3. Даниел Г. Бессесен, Роберт Кушнер. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика и лечение –Мю: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2004.
4. Мкртумян А.М. Снижение массы тела – залог коррекции метаболических нарушений у пациентов с ожирением. Качество жизни. Медицина. Сахарный диабет. С. 58–61, 2003г.
5. Терещенко И. В. Эндокринная функция жировой ткани. Проблемы лечения ожирения. Клиническая медицина, №7, 2002, стр. 9–14
6. Савельева Л.В. Современный взгляд на лечение ожирения. Качество жизни. Медицина. Сахарный диабет. С.54–57, 2003
7. Fernandez–Real Jose–Manuel, Montserrat Vayreda, Roser Casamitjana, Ferran Gonzalez–Huix. The fat–free mass compartment influences leptin in men. Europen Journal of Endocrinology 2000; 142: p. 25–29.
8. Funahashi Tohru et al. Hypoadiponectinemia in Obesity and Type 2 Diabetes: Close Association with Insulin Resistance and Hyperinsulinemia The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001 Vol.86 №5.
9. Giugliano G, Nicoletti G, Grella E, Giugliano F, Esposito K, Scuderi N, D’Andrea F: Effect of liposuction on insulin resistance and vascular inflammatory markers in obese women. Br J Plast Surg. V.57:P.190–194, 2004
10. Hotamasligil G. S. Molecular mechanism of insulin resistance and the role of the adipocyte.//Int. J. Obes.–2000; 24 (Suppl.4):23–27.
11. Kelley David E., Bray George A. et al. Clinical Efficacy of Orlistat therapy in Overweight and Obese patients with insulin–treated type 2 diabetes. Diabetes Care 25: 1033–1041, 2002.
12. Lustig R.H. Autonomic Dysfunction of the b3–Cell and the Pathogenesis of Obesity. Rev. Endocr. and Metab. Disorders. 2003; Vol. 4; №1; P. 23–32.
13. Miles John M., Leiter Lawrence et al. Effect of Orlistat in overweight and Obese Patients with type 2 diabetes treated with Metformin. Diabetes Care 25: 1123–1128, 2002.
14. Prentice A. M. Obesity and its potential mechanistic basic. Brit. Med. Bull.–2001.–Vol.60.–P.51–67
15. Stener G. Update on the syndrome of insulin resistence and lipoprotein metabolism. Am. J. Cardiol. 10:23B–26B., 1994)
16. Shuldiner Alan R., Rongze Yang, Da–Wei Gong. Resistin, Obesity and insulin resistance – the emerging role of the adipocyte as an endocrine organ. The New England Journal of Medicine. Vol 345 №18 Nov. 2001, p. 1345–1346. Tremblay A. Human obesity: a defect of lipid oxidation or in thermogenesis? Int. J. Obes. 1992.–V.16.– P.953–957
17. Zimmet P. et al. Etiology o the Metabolic syndrom: Potential role of Insulin Resistance, Leptin Resistance and other Players Annals New York Academy of Sciences 1999 Nov 18; 892; 25–44.