Стратегия профилактики и лечения неврологических осложнений сахарного диабета

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 25.03.2003 стр. 342
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Строков И.А., Моргоева Ф.А. Стратегия профилактики и лечения неврологических осложнений сахарного диабета // РМЖ. 2003. №6. С. 342

ММА имени И.М. Сеченова


Ф.А. Моргоева

РМАПО


Сахарный диабет (СД), а точнее, гипергликемия, приводит к разнообразным поражениям периферической и центральной нервной системы. Поражение центральной нервной системы определяется как непосредственным воздействием гипергликемии (и в еще большей степени – гипогликемии) на церебральные структуры, так и более быстро, по сравнению с людьми, не страдающими СД, развивающимися атеросклеротическими изменениями сосудов головного мозга. Поражение периферической нервной системы обусловлено также комплексом метаболических и сосудистых нарушений, причем в первую очередь речь идет не о поражении магистральных сосудов, а об изменениях сосудов микроциркуляторного русла, в первую очередь эндоневральных.

Угроза жизни больным СД при возможном остром метаболическом поражении церебральных структур невелика: смертность от диабетических и гипогликемических ком в последние годы минимальна. Нарушения мозгового кровообращения развиваются преимущественно у больных пожилого возраста с артериальной гипертонией, и их частота не намного превышает частоту инсультов у людей без СД. Гораздо большее внимание следует уделять не очаговым поражениям головного мозга, а развитию у больных СД когнитивных нарушений, обусловленных метаболической или дисциркуляторной энцефалопатией, которые ухудшают качество жизни. Тем более, что развитие острых метаболических или сосудистых состояний чаще всего связано с плохим контролем СД, артериальной гипертонией или гиперлипидемией по вине врача или самого больного.

Как это ни парадоксально, но периферические невропатии, в первую очередь, дистальная симметричная сенсомоторная полиневропатия в гораздо большей степени, чем центральная невропатия, угрожает качеству жизни и самой жизни больных. Известно, что наличие кардиальной вегетативной (автономной) периферической недостаточности, входящей в комплекс синдромов диабетической полиневропатии (ДПН), на 50% ухудшает прогноз в отношении продолжительности жизни больных СД.

Формирование диабетической стопы (ДС) чревато последующими ампутациями конечностей, а болевой синдром у каждого пятого больного с СД резко ухудшает качество жизни, особенно если проявляется аллодинией (появлением боли в ответ на неболевые стимулы).

Распространенность ДПН в различных этнических популяциях больных с СД значительно колеблется. В США и России она, видимо, сопоставима и составляет чуть более 50%, тогда как в странах, где большинство населения – индусы, она незначительна. Так, в исследовании, проведенном на острове Маврикий с применением современных методов диагностики ДПН, включающем выявление субклинических форм, данный показатель составил около 4%. Столь большой разброс распространенности ДПН в различных этнических популяциях может быть обусловлен либо генетической предрасположенностью к развитию ДПН, либо факторами внешней среды (образ жизни, диета). В пользу первого предположения в последние годы получены данные о роли полиморфизма генов защитной антиоксидантной системы в развитии ДПН на более ранних сроках течения СД 1 типа. Факторы внешней среды могут иметь большее значение при СД 2 типа, способствуя развитию метаболического синдрома. Развитие представлений о патофизиологических механизмах, лежащих в основе формирования ДПН при различных типах СД, позволяет определить основные направления ее профилактического лечения, чему в настоящее время, с нашей точки зрения, уделяется недостаточно внимания.

Вопрос о профилактике самого СД активно обсуждается в литературе, при этом для СД 1 типа в основном рассматриваются воздействия, направленные на иммунные механизмы и защиту аппарата продукции инсулина от истощения, а при СД 2 типа – на факторы внешней среды. В условиях развившегося СД акценты профилактики переключаются на так называемые поздние осложнения СД – невропатию, ретинопатию, нефропатию. Одновременное или отставленное одно от другого достаточно коротким интервалом времени развитие поздних осложнений свидетельствует о роли длительности гипергликемии (СД) в их развитии и возможном единстве патофизиологических механизмов, лежащих в основе их формирования. Так, изучение поздних осложнений у больных СД позволило считать наличие ретинопатии и нефропатии критерием для диагностики ДПН.

Полагая, что достаточно длительные периоды гипергликемии лежат в основе развития ДПН, необходимо в плане ее профилактического лечения рассмотреть прежде всего возможности интенсивной терапии СД с ведением больных в условиях, близких к эугликемии, для предотвращения возникновения ДПН или ее регресса. Не вызывает сомнения, что хороший контроль СД может предотвратить развитие ряда острых форм диабетической невропатии, например, быстро обратимую невропатию, возникающую при декомпенсации СД. У больных с манифестным СД 1 типа выявляются электромиографические изменения, свидетельствующие о дисфункции нерва, которые быстро исчезают через 1–2 недели после ликвидации кетоацидоза и гипергликемии на фоне лечения инсулином. Это же отмечается и в отношении нейрофизиологических показателей функции сетчатки. Можно предположить, что эти изменения обусловлены нарушениями функциями нерва, а не его структурными изменениями, что и определяет возможность их регресса в относительно короткие сроки. В какой–то мере в пользу этого предположения свидетельствует ситуация с острой болевой невропатией, возникающей на фоне нормализации уровня гликемии («инсулиновый неврит»), когда при биопсии икроножного нерва выявляются патология преимущественно тонких волокон и феномен регенерации нервных волокон. На фоне структурных изменений нервных волокон боли при хорошем контроле СД сохраняются в течение многих месяцев.

Важные данные по профилактике и лечению ДПН методами интенсивной терапии инсулином были получены при проведении длительных проспективных исследований при СД 1 и 2 типа. Наблюдение за больными СД 1 типа в течение 5 лет (Diabetes Control and Complications Trial – DCCT), 8 лет (Oslo Study – OS) и 10 лет (Stockholm Diabetes Intervention Study – SDIS) позволили сделать ряд важных практических выводов. На фоне хорошего контроля СД реже развивается поражение периферических нервов (5% против 13% при традиционном ведении больных – DCCT), в том числе и вегетативных. Результаты OS показали, что имеется обратная зависимость между показателем компенсации СД (Hb1Ac) и скоростью проведения возбуждения (СРВ) по периферическим нервам ноги. Невропатические симптомы отмечались через 10 лет (SDIS) у 14% больных, получавших интенсивную терапию инсулином, в то время как в контрольной группе – у 32%. Обследование больных СД 2 типа через 6 лет (Kumamoto Study) и 15 лет (United Kingdom Prospective Diabetes Study – UKPDS) не подтвердило роль контроля СД в предотвращении развития ДПН. В Kumamoto Study через 6 лет отмечена более высокая СРВ по двигательным и чувствительным нервам руки в группе получавших интенсивную терапию СД, однако следует помнить, что чувствительность к диабетическому поражению популяции нервных волокон рук и ног может отличаться, поэтому к этим данным следует относиться с осторожностью. Обобщая все известные данные о влиянии уровня контроля СД (гликемии) на развитие и прогрессирование ДПН, можно сделать два вывода. Во–первых, интенсивная терапия СД с поддержанием уровня гликемии близким к эугликемии, способна задержать развитие и прогрессирование ДПН в основном при СД 1 типа, а при СД 2 типа эта терапия существенного эффекта на ДПН не оказывает. Во–вторых, убедительных данных о том, что сама по себе интенсивная терапия СД может рассматриваться как метод лечения ДПН, не получено. Таким образом, имеется необходимость применения других методов лечения, способных оказывать профилактический или лечебный эффект, превышающий по интенсивности эффективность хорошего контроля СД.

Современные направления фармакотерапии ДПН подробно рассмотрены в книгах и обзорах, опубликованных в последние годы в России и за рубежом. В соответствии с представлениями о механизмах развития ДПН создаются фармакологические препараты, действующие на различные звенья патогенеза ДПН. К сожалению, оказалось невозможным применять в клинической практике блокаторы альдоредуктазы, нормализующие метаболические изменения в нерве. При предварительных исследованиях они выглядели перспективными, однако токсическое действие на печень не позволило использовать их для лечения ДПН. Аналогичная ситуация сложилась с блокатором образования конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs) – аминогуанидином. Большие надежды, возлагавшиеся на эффективность человеческого рекомбинантного фактора роста нерва (ФРН), не сбылись в связи с отсутствием результата, превышающего эффект плацебо, и из–за выраженных осложнений в виде болевого синдрома, который был обусловлен активацией образования субстанции Р (Pain), из–за чего многие больные прекращали прием препарата.

С конца 80–х годов прошлого столетия после появления сообщений о наличии параллелизма между толщиной сосудистой стенки эндоневральных сосудов и плотностью нервных волокон в нерве произошло возрождение сосудистой теории развития ДПН. Многочисленные исследования состояния эндотелия, сосудистой стенки, механизмов сосудистой релаксации и возможных причин их нарушений привели к формированию представления о феномене оксидантного стресса, как основной причины нарушения кровоснабжения нерва и развития в нем патологических изменений. Было показано, что при гипергликемии различные процессы (аутоокисление глюкозы, образование AGEs, перекисное окисление липидов, активация индуцибельной NO–синтазы) приводят к избыточному образованию свободных радикалов – молекул, обычно содержащих атом кислорода с непарным электроном и обладающих высокой реагентной способностью. Свободные радикалы нарушают функцию клеток, в первую очередь, эндотелия, приводя к снижению эндоневрального кровотока и развитию патологии периферического нерва. При СД активность собственных антиоксидантных систем снижается, что совместно с избытком образования свободных радикалов и приводит к развитию оксидантного стресса. Нарушение в результате оксидантного стресса большинства эндотелийзависимых реакций, угнетение синтеза эндотелиального оксида азота (NO), активация ядерного фактора kB, инициирующего выделение субстанций, ухудшающих кровоснабжение нерва (эндотелина–1, фактора агрегации тромбоцитов), ведут к нарушению функции эндотелия и ухудшению реологических показателей эндоневрального тока крови. Уменьшение выраженности оксидантного стресса в эксперименте и в исследованиях на больных при введении препаратов, обладающих антиоксидантным действием, показало, что это сопровождается уменьшением субъективных жалоб, невропатического дефицита и уменьшением в плазме свободных радикалов, улучшением эндоневрального кровотока, снижением уровня перекисного окисления липидов, активацией синтеза ФРН, нормализацией содержания эндотелиального NO, увеличением содержания протекторных белков теплового стресса. В связи с этим оправданным является применение для лечения и профилактики развития ДПН различных антиоксидантов.

Основными препаратами, используемыми в качестве антиоксидантов для лечения ДПН, являются a–липоевая кислота (АЛК). В России, Германии и Франции было проведено несколько исследований по правилам GSP (Good Clinical Practice), показавших высокую эффективность АЛК как антиоксиданта. АЛК используется у больных в возрасте от 15 до 70 лет, причем лечение начинают с курса внутривенных капельных вливаний (600 мг на 200 мл физиологического раствора, скорость введения – 30–40 минут) в течение 15 дней, а затем прием таблеток, содержащих 600 мг АЛК, ежедневно в течение 2 месяцев. Внутривенное введение обеспечивает быстрое наступление эффекта (на 10–14 день) в отношении субъективных проявлений ДПН – боль, жжение, парестезии, онемение. Основными противопоказаниями для лечения АЛК являются пролиферативная ретинопатия и наличие нарушений сердечного ритма во время осмотра больного или в анамнезе. В тех случаях, когда больной по объективным или субъективным причинам не может или не хочет получать внутривенное введение препарата, возможно использование 1800 мг АЛК в таблетках, что по эффективности соответствует внутривенному введению 600 мг препарата. Достоинством АЛК является и незначительное снижение инсулинорезистентности, что важно при лечении больных СД.

Витамины группы В широко используются для лечения ДПН, особенно если в клинической картине доминирует болевой синдром. Долгое время этот метод лечения рассматривали исключительно как симптоматический, так как в экспериментальных исследованиях на крысах с наследственным и стрептозотоциновым СД не выявляли уменьшения содержания витаминов группы В в нервной ткани. Появление работы, в которой была показана способность бенфотиамина блокировать образование некоторых типов AGEs, позволяет по–новому взглянуть на патогенетичность этого лечения. Основным противопоказанием для назначения витаминов группы В являются указания на аллергические реакции в анамнезе у больных и хроническая почечная недостаточность. Лимитирует применение препаратов этой группы и сравнительно небольшой срок их возможного приема.

Большой интерес представляют данные о том, что Актовегин (депротеинизированный гемолизат крови телят) способен уменьшать выраженность проявлений ДПН. Дело в том, что этот препарат обладает способностью улучшать утилизацию кислорода и глюкозы в клетки, что крайне необходимо при СД, когда в тканях формируется энергетическая недостаточность, связанная как с феноменом псевдогипоксии, так и с истинной гипоксией. Кроме того, Актовегин является наиболее мощным современным препаратом антигипоксантного действия, улушающим гемодинамику и энергопродукцию.

В последние годы проведены двойные слепые плацебо–контролируемые исследования, доказавшие эффективность Актовегина в улучшении когнитивных функций у больных цереброваскулярной патологией. Показано, что применение драже Актовегина по 400 или 600 мг три раза в сутки в течение 12 недель имеет достоверные преимущества над плацебо в отношении улучшения когнитивных функций и самочувствия больных (при этом более выраженный эффект отмечен у больных с нетяжелыми когнитивными расстройствами). Прием драже Актовегина хорошо переносится пожилыми пациентами и подходит для их длительного амбулаторного лечения.

Рассматривая эти группы препаратов, можно остановиться на антиоксидантных препаратах (таких как АЛК и Актовегин) как возможных фармакологических средствах профилактики развития и прогрессирования ДПН. Причем у детей и молодых больных при отсутствии индивидуальных противопоказаний это может быть АЛК, а у больных пожилого и старческого возраста более привлекательным выглядит Актовегин – как препарат, улучшающий когнитивные нарушения. Безусловно, при выборе препаратов для профилактического лечения следует ориентироваться на таблетированные формы препаратов, и эффективность этих форм должна быть тщательно доказана. Имеются данные об эффективности таблетированных форм для лечения ДПН у детей и взрослых для АЛК и экстракта гинкго билоба. В ряде двойных слепых плацебо–контролируемых исследований была так же доказана эффективность Актовегина у пациентов в ДПН. Одним из важнейших клинических эффектов Актовегина является усиление кислородного обмена в клетках органов, находящихся в состоянии метаболической недостаточности. Актовегин обладает выраженной антитоксидантной активностью, т.к. в состав препарата входит фермент супероксиддисмутаза (СОД). В клетке Актовегин (его компонент СОД) активно участвует в каскадах ферментативных метаболических реакций, уменьшая проявления «окислительного стресса» и способствуя регенерации тканей. Наиболее значимый эффект при применении Актовегина наблюдался у больных с СД с периферической дистальной нейропатией. Так, в исследованиях Яворской, 2000, Poremba, 1984 и др. внутривенное введение препарата в терапевтических дозах 10–50 мл в течение 3–4 недель достоверно улучшало как проводимость по нервному волокну, оживление сухожильных рефлексов, подтвержденных электромиографией, так и улучшение периферической чувствительности.

Длительное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование эффективности Актовегина у больных с ДН было проведено W. Jansen с соавт. еще в 1987 году. В исследование было включено 70 пациентов с СД 2 типа. Актовегин назначался в дозе 600 мг 3 раза в день в течение 24 недель per os. За время лечения Актовегином достоверно возросла скорость проведения по нерву, улучшилось общее состояние больных, уменьшились жалобы. Четкое наступление терапевтического эффекта наступило на 8 неделе лечения, оптимальное действие препарата зафиксировано на 16 неделе лечения, К 16 неделе лечения дозировка препарата уменьшилась до 400 мг 3 раза в день у 13 пациентов (1/3 получавших препарат). За время приема препарата существенных побочных эффектов обнаружено не было.

Рекомендуемые дозировки препарата – по 2 драже 3 раза в день или по 400–800 мг (10–20 мл) в/в капельно.

Хотя показана эффективность бенфотиамина при лечении ДПН у детей, возможности профилактического использования этого препарата выглядят не слишком перспективными, так как он вызывает аллергические реакции и возможна сенсибилизация предыдущими курсами лечения, а длительность отсутствия прогрессирования ДПН после курса лечения неизвестна. Цианокобаламид обладает кумулятивным эффектом, поскольку длительное время сохраняется депонированным в печени, но это не относится к витаминам В1 и пиридоксину. Впрочем, сомнения в большой длительности эффекта после окончания стандартного курса лечения можно адресовать и к остальным препаратам, хотя в отношении АЛК из экспериментальных работ известно, что она накапливается в нерве. Возможно, проводимые в настоящее время исследования в России, Германии и США ответят на некоторые вопросы, возникающие при рассмотрении АЛК в качестве профилактического средства для развития ДПН.

Самым серьезным осложнением ДПН является ДС, клинически проявляющаяся язвами, локализующимися обычно в местах наибольшей механической нагрузки на стопу и остеоартропатией. Рассматривая основные причины возникновения ДС, на первое место следует поставить поражение соматических и вегетативных нервов, на второе – нарушение микроциркуляции и патологию нервных рецепторов и тонких нервных волокон кожи стопы и только на третье – поражение магистральных сосудов ног. ДС может формироваться в любом возрасте, в том числе и у детей. Поражение сосудов и тонких волокон в коже стоп возникает на самых ранних этапах развития СД в результате оксидантного стресса. Анализ результатов биопсии кожи при СД, показавший постепенное обеднение микроциркуляторного обеспечения и гибель нервных структур кожи, позволил сформулировать представление о ДПН, как преимущественно патологии тонких волокон. Рассматривая синдром ДС с этой точки зрения, методы его профилактики (при наличии факторов риска развития ДС) должны заключаться в назначении антиоксидантной терапии с одновременным местным применением специальных кремов, содержащих ферменты, уменьшающие оксидативный стресс в коже. Накоплен значительный опыт применения Актовегина в лечении синдрома ДС, который обладает противоишемическим, антиоксидантным свойствами, улучшает микроциркуляцию. Дозировки Актовегина при лечении ДС: 800–1000 мг в/в капельно 14 дней, далее по 1 драже 3 раза в день не менее месяца.

Поражение кожи стоп при СД обусловлено нарушением микроциркуляции и иннервации в основном слое кожи (дерме) и утрате потовых и сальных желез, расположенных в третьем слое кожи (гиподерме), что приводит к значительным изменениям покровного слоя кожи (эпидермиса). Эпидермис теряет свою влажность и эластичность, в результате развивается сухость кожи, гиперкератоз, появляются мозоли. Поражение эпидермиса приводит к возникновению ссадин при незначительном механическом воздействии. Нарушение кровоснабжения и иннервации основного слоя кожи приводит к его атрофии, снижению эластичности и, как следствие – к появлению трещин и изъязвлений. Постепенная гибель рецепторов в коже в сочетании с патологией С– и Аs–волокон, проводящих болевую чувствительность, является основой из–за утраты сигнальных свойств кожей и безболезненным ее повреждениям в результате механических воздействий, с последующим формированием трещин и язв. Единственным ферментом антиоксидантной защиты, действующим на поверхности кожи, является супероксиддисмутаза (СОД). В настоящее время в аптечной сети России имеется отечественный крем, содержащий высокую концентрацию СОД, что обеспечивает при его применении не только профилактический, но и лечебный эффект при диабетическом поражении кожи стоп.

Нарушение микроциркуляции и дисфункция структур нервной системы возникает на самых ранних стадиях течения СД. Со временем происходят необратимые изменения сосудистой стенки и гибель аксонов нервной системы. В этой связи стратегия профилактики и лечения диабетических неврологических осложнений на данном этапе развития знаний о механизмах их формирования и достижений фармакологии заключается в максимально широком раннем применении препаратов, уменьшающих оксидантный стресс, улучшающих микроциркуляцию и предотвращающих гибель аксонов.

 

Литература:

1. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее // Российские мед вести, №1, 2001, с.35–40

2. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая невропатия // М., Медицина, 2000

3. Салтыков Б.Б., Пауков В.С. Диабетическая микроангиопатия // М., Медицина, 2002.

4. Сивоус Г.И., Строков И.А., Мясоедов С.П. и др. Эффективность лечения диабетической полиневропатии у детей и подростков таблетированными формами ?–липоевой кислоты и витаминами группы В // Журн. Сахарный диабет, № 3, 2002, с.42–46.

5. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. и др. Лечение диабетической полиневропатии // РМЖ , т.9, № 7–8, 2001, с.314–317.

6. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии // Неврологический журнал, № 6, 2001, с.47–54.

7. Строков И.А., Аметов А.С., Козлова Н.А., Галеев И.В.Клиника диабетической невропатии // РМЖ, т.6, № 12, 1998, с.797–801

8. Rosen P., Nawroth P.P., King G. et al. The role of oxidative stress in the onset and progression of diabetes and its complications // Diabetes Metab Res Rev, 1001, 17, 189–212.

9. Textbook of diabetic neuropathy // Ed. Gries F.A., Cameron N.E., Low P.A., Ziegler D., Thieme, 2003

10. Diabetic neuropathy // Ed. Dyck P.J, Tomas P.K, Saunders company,1999.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak