Стволовые клетки с позиции практического врача: у всех на слуху, но в руках у немногих

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №28 от 21.11.2013 стр. 1410
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Лукьянчиков В.С. Стволовые клетки с позиции практического врача: у всех на слуху, но в руках у немногих // РМЖ. 2013. №28. С. 1410

Стволовые клетки (СК) и клеточная терапия в настоящее время представляют собой одну из наиболее передовых, перспективных и актуальных областей фундаментальных исследований и прикладных разработок в биологии и медицине. Не случайно два года подряд результаты научно-исследовательских работ, относящихся именно к этому разделу медико-биологической науки, отмечены Нобелевской премией в номинации «физиология и медицина». Так, в 2012 г. высшей научной награды мира удостоены исследователи СК, а в текущем, 2013 г., Нобелевскую премию получили ученые, раскрывшие механизмы внутриклеточной регуляции и межклеточного взаимодействия. Столь же закономерно, что в последние годы необычайно выросло число публикаций на эту тему, причем не только научно-исследовательского плана, но и научно-популярных и, к сожалению, откровенно оккультных.

Природа, назначение
и свойства стволовых клеток
Автором термина «стволовая клетка» является русский гистолог, профессор А. Максимов, предложивший в 1908 г. унитарную теорию кроветворения из единой лимфоцитоподобной СК. Позже отечественные ученые А. Фриденштейн и соавт. подтвердили эту теорию практически, выделив из костного мозга два вида СК: стволовые кроветворные и стволовые мезенхимальные [1]. Однако в современном виде теория, а точнее «эра стволовых клеток», началась в 1981 г. с выделения из зародыша мыши эмбриональных стволовых клеток (ЭСК) [2].
Организм человека состоит из миллиардов клеток, которые по структуре и функции разделяются более чем на 200 типов. Но развитие многоклеточного организма начинается с одной оплодотворенной яйцеклетки, так называемой зиготы, в ходе деления которой последовательно образуются бластомер, бластоциста, гаструла, после чего на 6–7-й день происходит имплантация плодного яйца и формируется фетус. Применительно к СК ключевой стадией раннего эмбриогенеза является бластоциста. Наружный слой бластоцисты называется троф­эктодермой, из нее образуется плацента. Внутренние клетки бластоцисты, или «внутреннюю клеточную массу», научились выделять в лабораторных условиях и назвали эмбриональными стволовыми клетками. Из этих клеток в ходе эмбриогенеза образуются все клетки и ткани организма, поэтому ЭСК еще называют плюрипотентными СК.
В процессе развития организма не все ЭСК превращаются в специфические клетки конкретных тканей и органов. Часть остается в некотором промежуточном состоянии, из которого они могут переходить, т.е. дифференцироваться только в клетки той ткани, в которой локализуются. Эти региональные СК, сосредоточенные, как считают, в специальных тканевых нишах, служат резервом для обновления соответствующей ткани или органа. Такие СК называют стромальными, или резидентными, стволовыми клетками (ССК). В большинстве своем ССК являются унипотентными, т.е. имеется в виду, что они способны дифференцироваться только в одну тканеспецифическую линию. Вместе с тем ССК ряда тканей, например костного мозга, пуповины и пуповинной крови, плаценты, жировой клетчатки и некоторых других тканей при определенных условиях могут превращаться не только в клетки ткани, к которой принадлежат, но и в другие типы клеток – мышечные, костные, эндотелиальные, железистые и т.д. Такого рода ССК получили название «мезенхимальные мультипотентные стволовые клетки» (ММСК).
Следует заметить, что стромальные, они же резидентные, СК всех без исключения тканей и органов – это не просто пассивный биологический материал, т.е. резерв для восстановления и обновления определенного типа клеток на протяжении всей жизни. ССК активно участвуют в регуляции и осуществлении различных локальных и системных процессов и функций, таких как репарация конкретной ткани, ее сосудов и нервов, презентация антигенов, секреция факторов роста, цитокинов, хемокинов, других биоактивных субстанций и агентов. Таким образом, изначально в ССК заложен многоплановый функциональный и морфогенный потенциал, который реализуется под действием не только собственных внутриклеточных генетических и эпигенетических факторов, но и в результате межклеточного взаимодействия, имея в виду обмен информацией с близлежащими структурами и целым организмом посредством паракринных, эндокринных, нервных и других факторов и механизмов.
Технология получения
мезенхимальных стволовых клеток
и биоинженерия
Сразу нужно заметить, что процесс получения, типирования, культивирования и хранения ССК крайне сложен, трудоемок и, как следствие, очень дорог.
Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) в настоящее время в нужном для экспериментов и клинических нужд количестве получают из костного мозга, жировой ткани и плаценты. Костный мозг, как источник СК, имеет то преимущество, что позволяет получить не только МСК, но и гемопоэтические стволовые клетки (ГСК). Подкожная жировая клетчатка в качестве источника МСК имеет такой несомненный приоритет, как простоту получения именно сегодня, имея в виду практически неограниченное количество липосакционного материала.
Настоящим прорывом в исследовании СК и продвижении клеточных технологий стала разработка метода превращения соматических клеток в плюрипотентные СК. В 2006 г. японские ученые K. Takahashi и S. Yamanaka [3] осуществили генетическое перепрограммирование соматических клеток мыши и перевод этих клеток в плюрипотентное состояние. В 2008 г. американский генетик G. Tomson [4] выполнил такую же процедуру с фибробластами человека. В результате были получены аутологичные плюрипотентные СК, практически идентичные по свойствам ЭСК. Эти клетки были названы «индуцированными плюрипотентными СК» (ИПСК).
На основе этих открытий была создана первая биоинженерная СК-технология – метод избирательной экспрессии тканеспецифических генов, позволяющий получать ИПСК с направленной способностью к дифференцировке. Имеется в виду превращение ИПСК в конкретные соматические клетки: кардиомиоциты, гепатоциты, эндотелиальные, эндокринные клетки и т.д., с их последующей трансплантацией. Методика успешно апробирована в клинике при лечении сахарного диабета 1-го типа, СКВ, ретинопатии, нейродегенеративных, миопатических и многих других заболеваний [5–8].
Следующий шаг в развитии и продвижении прикладной клеточной биоинженерии состоял в том, что вместо введения в зону поражения готовых ИПСК исследователи, при помощи специальных медикаментов и генетических конструкций, научились активизировать местные соматические СК. Очевидно, что с позиций клинициста этот метод предпочтительнее, чем трансплантация ИПСК, т.к. позволяет осуществлять ангиогенез и другие регенераторные процессы силами самой поврежденной ткани.
Дальнейшее развитие биоинженерии на основе СК привело к созданию клеточно-тканевых конструкций – скаффолдов. Речь идет о культивировании ИПСК на специальных матрицах из биодеградируемых полимеров. Метод показал высокую эффективность при лечении обширных ожогов и других массивных повреждений кожного покрова. Нужно заметить, что по этой технологии уже научились «выращивать» объемные костные, тканевые и органные трансплантаты. Возможно, именно на этом пути будет решена задача «выращивания» запасных органов и частей тела.
Но самые заманчивые перспективы открывает идея клеточной терапии многочисленных, тяжелых и, как правило, неизлечимых моногенных болезней и синдромов, связанных с мутацией определенного гена. Сегодня такие пациенты могут рассчитывать лишь на симптоматическую или заместительную терапию. Ожидается, что введение ИПСК с нормальным аллелем на место имеющегося у пациента мутантного гена может улучшить и даже радикально исправить патологический фенотип.
Клинические аспекты клеточной
и биоинженерной терапии
Открытие и последующее практическое применение СК выглядит своеобразным ремейком, точнее сиквелом знаменитой теории целлюлярной патологии Рудольфа Вирхова. Правда, здесь есть кардинальное отличие, которое состоит в том, что Вирхов связал с клетками универсальный механизм развития болезни, а концепция СК предполагает универсальный метод лечения.
В настоящее время перечисленные и другие методы получения СК, а также основанные на использовании СК биоинженерные технологии в той или иной степени уже нашли место в биологии и медицине. Сегодня наиболее востребованной сферой применения СК являются фундаментальные и прикладные биомедицинские исследования по разработке и изучению патогенетических моделей наследственно-генетических, онкологических, нейродегенеративных, аутоиммунных и других заболеваний.
Еще одной областью эффективного применения СК-технологий является фармакология, а именно процесс создания и доклинических испытаний новых лекарственных средств. Нужно признать, что в последние годы СК и клеточные технологии активно и вполне успешно используются в клинической практике. Вместе с тем, по ряду причин, соответствующие приемы и методы по-прежнему остаются достаточно трудоемкими.
Традиционно и закономерно самой распространенной формой СК-технологии в клинической практике является трансплантация костного мозга, которая остается самым эффективным способом лечения онкогематологии, особенно в педиатрии. Такой приоритет объясняется тем, что из всех методов аллотрансплантации пересадка костного мозга наиболее результативна как в плане хоуминга, т.е. вживления ГСК и МСК именно в костный мозг реципиента, так и в отношении последующего размножения и функционирования пересаженных клеток. Соответствующий эффект, по мнению исследователей, не в последней мере обусловлен или обеспечен нормальным клеточным окружением трансплантируемых костномозговых СК, поскольку пересаживаются все структуры и элементы костного мозга. Нормальное клеточное окружение образует своего рода индуктивный матрикс, наличие которого является одним из основных условий для развития СК и процесса регенерации [7, 8].
Большие надежды клиницисты связывают с новейшими клеточными и генно-инженерными технологиями, в которых используются аутологичные ИПСК. В известной мере эти ожидания оправдываются. Имеются в виду уже упомянутые скаффолды со СК, а также довольно многочисленные сообщения об успешном применении ИПСК при остеоартропатиях, сахарном диабете 1-го типа, некурабельной или рецидивирующей СКВ, острой и хронической ИБС и другой патологии.
Очевидно, что на современном уровне освоения рассмотренной в этой статье проблемы возникает много вопросов. Несомненно, однако, что у СК-биоинженерии большое будущее. s

Литература
1. Friedenstein A.J., Gorskaja J.E., Kalugina N.N. Fibroblast precursors in normal and irritated mouse hematopoietic organs // Exp. Hepatol. 1976. Vol. 4. № 5. P. 267–274.
2. Стволовые клетки и регенерационная медицина; под ред. В.А.Ткачук. М.: МАКСПресс, 2012.
3. Takahashi K., Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adults fibroblast cultures by defined factors // Cell. 2006. Vol. 126. № 4. P. 663–676.
4. Tomson G., 2008. Цит. по С.П. Медведев и соавт. , 2011.
5. Медведев С.П., Шевченко А.И., Сухих Г.Т., Закиян С.М. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Новосибирск: СО РАН, 2011.
6. Иванов Д.В., Хадарцев А.А. Клеточные технологии в восстановительной медицине. Тула, 2011.
7. Репин В.С., Сабурина И.Н. Клеточная биология развития. М.: И.С.К.Ч., 2010.
8. Попов Б.В. Введение в клеточную биологию стволовых клеток. СПб.: СпецЛит, 2010.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak