Субклинический гипотиреоз – современный взглядна проблему

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №1 от 26.02.2016 стр. 6-8
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Шестакова Т.П. Субклинический гипотиреоз – современный взглядна проблему // РМЖ. 2016. №1. С. 6-8

В статье представлен современный взглядна проблему субклинического гипотиреоза

Для цитирования. Шестакова Т.П. Субклинический гипотиреоз – современный взгляд на проблему // РМЖ. 2016. No 1. С. 6–8. 

     Повышенный интерес к субклиническому гипотиреозу (СКГТ) обусловлен тем, что распространенность этого заболевания гораздо выше, чем распространенность манифестного гипотиреоза [1–3]. СКГТ – это состояние, при котором выявляются повышенный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) и нормальный уровень тиреоидных гормонов (Т3 и Т4). Какие-либо специфические для гипотиреоза симптомы обычно отсутствуют [4].
Хорошо известно, что между тиреоидными гормонами и ТТГ существует обратная отрицательная связь. Тогда возникает вопрос, каким образом при нормальном уровне тиреоидных гормонов происходит растормаживание ТТГ и повышается его уровень в крови.
По данным S. Andersen et al., индивидуальный уровень Т4 изменяется в более узком диапазоне, чем нормальные значения для общей популяции. Поэтому отклонение от индивидуальной нормы, даже если оно происходит в пределах референсных значений, проявляется заметным повышением уровня ТТГ [5, 6]. 

 Эпидемиология и этиология СКГТ 
     Распространенность СКГТ изучалась в нескольких крупных исследованиях и, по разным данным, составляет 4–15%. В Викгемском исследовании (Великобритания), в котором принимало участие 2779 человек, распространенность СКГТ, как и манифестного гипотиреоза, была выше у женщин – 8%, но и у мужчин она была довольно высокой и составляла 3,5% [3]. При обследовании 25686 человек в Колорадском исследовании (США) распространенность СКГТ без разделения по полу составила 9,5%, а в другом американском исследовании (NHANES III) при обследовании более 16 тыс. человек у 4,5% был выявлен СКГТ [1, 2]. 
     Причиной СКГТ в подавляющем большинстве случаев является аутоиммунный тиреоидит. Однако могут быть и другие причины повышения уровня ТТГ, причем в некоторых случаях изменения носят обратимый характер, и происходит полное восстановление функции щитовидной железы. К таким причинам относятся подострый и бессимптомный тиреоидиты, период выздоровления после тяжелых заболеваний. Кроме того, некоторые лекарственные препараты могут изменять функцию щитовидной железы, вызывая развитие субклинического или манифестного гипотиреоза. К ним относятся препараты лития, которые нарушают секрецию тиреоидных гормонов, и амиодарон, воздействие которого на щитовидную железу разнопланово, но СКГТ развивается вследствие лекарственного тиреоидита [7].
     Кроме этого, в исследованиях было показано, что на уровень ТТГ влияют старческий возраст (старше 80 лет), ожирение и некоторые состояния, нарушающие циркадный ритм, такие как ночная работа, депрессия и тревожное расстройство [7]. В исследовании NHANES III медиана ТТГ (2,5 и 97,5 персентили) для возраста 20–29 лет составила 1,26 (0,4–3,56) мЕд/л, что соответствует в основном принятым нормальным значениям, тогда как для возраста ≥80лет – 1,9 (0,33–7,5) мЕд/л [1]. Таким образом, частота СКГТ может оказаться завышенной у лиц старческого возраста. 
     Данные о взаимосвязи уровня ТТГ и индекса массы тела (ИМТ) противоречивы [8, 9]. Не доказана четкая зависимость массы тела от уровня ТТГ. В настоящее время отсутствуют рандомизированные исследования по влиянию заместительной терапии левотироксином натрия на ИМТ. Но обратная зависимость уровня ТТГ от ИМТ показана во многих исследованиях. Janssen I. продемонстрировал снижение уровня ТТГ до нормальных показателей у 87% больных СКГТ и ожирением 3-й степени после бариатрической операции [10]. Похожий результат был получен Abu-Ghanem Y. et al., но только у больных с ожирением и нормальной тиреоидной функцией. При снижении ИМТ после продольной резекции желудка с 42,4 до 32,5 кг/м2 отмечалось снижение уровня ТТГ в пределах референсного интервала без изменения уровня св. Т4 [11].

 Прогрессирование СКГТ в манифестный гипотиреоз 
     Так как СКГТ можно рассматривать как начальную фазу манифестного гипотиреоза, интересен вопрос о скорости снижения функции щитовидной железы и прогрессирования СКГТ в манифестный. В Викгемском исследовании было показано, что скорость прогрессирования в манифестный гипотиреоз зависит от наличия антитиреоидных антител. У больных с повышенным уровнем ТТГ, но нормальным титром антител к тиреопероксидазе (ТПО) манифестный гипотиреоз развился у 33% больных за 20 лет наблюдения. В случае сочетания повышенного уровня ТТГ и высокого титра антител к ТПО скорость прогрессирования составила 4,5% в год, и через 20 лет наблюдения манифестный гипотиреоз был диагностирован у 55% больных [3]. Кроме антител скорость прогрессирования СКГТ в манифестный зависит от исходного уровня ТТГ, который был выявлен при первичном обследовании. Так, Huber G. показал, что если уровень ТТГ исходно был >12 мЕд/л, то более 75% женщин в течение 10 лет перешли в группу манифестного гипотиреоза, тогда как при исходном повышении уровня ТТГ до 6мЕд/л уровень тиреоидных гормонов сохранялся в пределах нормальных величин [12]. Таким образом, повышенный титр антитиреоидных антител и исходный уровень ТТГ >10 мЕд/л являются факторами риска ускоренного прогрессирования СКГТ в манифестный гипотиреоз. 

 Клинические проявления СКГТ
     С учетом названия – «субклинический гипотиреоз» не предполагается наличие клинических проявлений у больного. Однако учитывая неспецифичность и многочисленность проявлений гипотиреоза, следует отметить, что те или иные симптомы можно обнаружить и у больного с СКГТ, и у лиц, не страдающих какими-либо заболеваниями щитовидной железы. С другой стороны, если принять гипотезу, что уровень ТТГ повышается вследствие снижения уровня тиреоидных гормонов до показателя ниже «индивидуальной нормы», то у больных могут появляться симптомы гипотиреоза. Но в таком случае это уже не субклинический, а явный гипотиреоз, критерии которого пока не вписываются в принятые стандарты. В частности, в Колорадском исследовании было выявлено, что такие симптомы, как сухость кожных покровов, утомляемость, прибавка массы тела, отеки лица, плохая переносимость холода, ухудшение памяти встречались чаще у больных с СКГТ. То есть с вышеуказанной точки зрения не вполне обоснованно использование в названии заболевания термина «субклинический» [2]. В связи с этим W.M.Wiersinga предложил выделять 1-ю степень гипотиреоза вместо субклинического [13]. При СКГТ у лиц молодого возраста выявляемые характерные симптомы легче отнести к проявлениям гипотиреоза, чем у пожилых, у которых даже признаки возраста «симулируют» клинику гипотиреоза (слабость, вялость, сухость кожи и др.). 

 СКГТ и сердечно-сосудистая система
     Особый интерес вызывает влияние СКГТ на развитие и течение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Данные отдельных исследований по влиянию СКГТ на липидный профиль противоречивы. Однако метаанализ подтвердил связь между уровнями ТТГ и холестерина, причем повышение уровня ТТГ сопровождается повышением атерогенных фракций липидов, что способствует развитию и прогрессированию атеросклероза [14]. Было показано, что назначение заместительной терапии при СКГТ приводит к снижению уровня липидов на 5–7%, что, в свою очередь, сопровождается снижением риска сердечно-сосудистых событий на 15% [15]. 
     В течение последних 10 лет были опубликованы результаты нескольких исследований, которые продемонстрировали ассоциацию СКГТ и сердечно-сосудистых событий, включая сердечно-сосудистую смертность. В метаанализе N. Rodondi, объединившем данные более 55тыс. больных, выявлено, что риск ССЗ и смертности коррелировал с уровнем ТТГ. Риск повышался у больных с ТТГ>7 мЕд/л, а при ТТГ 10,0–19,9 мЕд/л риск развития ССЗ был повышен в 1,89 раза (95% CL 1,28–2,8), а риск сердечно-сосудистой смертности – в 1,58 раза (95% CL 1,1–2,27) [16]. С. McQuade выявил зависимость риска сердечно-сосудистых событий не только от степени повышения ТТГ, но и от возраста больного. По данным его исследования, в группе больных с СКГТ и манифестным гипотиреозом сердечно-сосудистые события встречались статистически чаще, причем различия с группой контроля были выявлены только у больных моложе 65 лет [17]. Таким образом, к настоящему моменту накоплено довольно много данных о негативном влиянии СКГТ на сердечно-сосудистую систему и увеличение смертности от сердечно-сосудистых событий у больных с повышенным уровнем ТТГ. С другой стороны, данных о положительном влиянии заместительной терапии на смертность явно недостаточно. S. Razvi в проспективном исследовании показал снижение риска сердечно-сосудистых событий в группе относительно молодых больных с СКГТ после назначения заместительной терапии (HR0,61, 95% CI, 0,39–0,95) [18].
     С помощью инструментальных методов обследования больных СКГТ выявлена ассоциация повышенного уровня ТТГ и диастолической дисфункции, уменьшенного напряжения левого желудочка в систолу, увеличения периферического сопротивления сосудов, эндотелиальной дисфункции [19]. В интервенционных исследованиях было показано, что эти показатели улучшались после проведенного лечения СКГТ [20]. Но в настоящее время недостаточно данных, подтверждающих обратное развитие выявленных изменений на фоне заместительной терапии. 
     Так как при гипофункции щитовидной железы наблюдаются задержка жидкости, нарушение систолической и диастолической функций левого желудочка, то закономерно изучение взаимосвязи СКГТ и сердечной недостаточности, хотя точные механизмы развития и прогрессирования сердечной недостаточности на фоне СКГТ до конца не изучены. В крупном когортном исследовании было показано, что персистенция повышенного уровня ТТГ ассоциирована с высоким риском развития сердечной недостаточности в течение 3 лет в группе больных с факторами риска ССЗ. Особенно высокий риск прогрессирования сердечной недостаточности и смертности от нее был выявлен у больных СКГТ в старческом возрасте (старше 80 лет) с наличием госпитализации по поводу сердечной недостаточности в анамнезе [21]. С. Rhee показал увеличение сердечно-сосудистой смертности у больных с СКГТ и сердечной недостаточностью (OR 1,44 (95% CI 1,01–2,06), p=0,03), тогда как при ее отсутствии отличий от группы с нормальной функцией щитовидной железы не было [22]. 

 СКГТ и когнитивная функция
     Данные о влиянии СКГТ на когнитивную функцию во многом противоречивы. В отношении депрессии, снижения памяти отрицательное воздействие выявлено только при манифестном гипотиреозе. Но в опубликованном в 2015 г. G. Pasqualetti систематическом обзоре и метаанализе показано увеличение риска деменции у больных с СКГТ моложе 75 лет (OR 1,81 (95% CI1,43–2,28), p<0,01). При анализе 13 исследований без исключения больных старческого возраста статистически значимых различий не было получено. Это подтверждает тот факт, что влияние СКГТ на состояние здоровья и продолжительность жизни зависит от возраста больного, поэтому возраст должен учитываться при разработке тактики врача [23].

 СКГТ и беременность
     Дисфункция щитовидной железы влияет на фертильность женщины и течение беременности. Гипотиреоз вызывает нарушение процесса овуляции, снижает синтез прогестерона, что снижает вероятность наступления беременности [4]. В связи с этим исследование уровня ТТГ входит в план обследования женщин с бесплодием. Если беременность все же наступила, то некомпенсированный гипотиреоз оказывает влияние на ее течение и развитие плода. Несмотря на то, что при СКГТ нет выраженного снижения тиреоидной функции, в исследованиях доказано патологическое влияние СКГТ на течение беременности. У женщин с СКГТ повышен риск внутриутробной гибели плода – OR 1,26 (95%CL 1,1; 1,44), преждевременных родов – OR1,96 (95%CL 1,4; 2,73), других осложнений (эклампсии, гестационного сахарного диабета) – OR 1,69 (95% CL 1,27; 2,43) [24]. Отдаленные психоневрологические последствия для ребенка, развивавшегося в условиях повышенного уровня ТТГ, были продемонстрированы J.E. Haddow в 1999 г. Он выявил у детей снижение IQ на 7 баллов по сравнению с группой контроля, а IQ <85 баллов встречался значительно чаще, чем в группе контроля [25]. Исследования J.H.Lazarus в 2012 г. не выявили положительного влияния компенсации субклинического гипотиреоза, диагностированного с использованием новых нормативов ТТГ для беременных, на психоневрологическое развитие рожденных детей в возрасте 3 лет. В группе с компенсацией субклинического гипотиреоза IQ детей не отличался от IQ в группе, не получавшей лечение (99,2 и 100 баллов, р=0,04). Также не было выявлено различий по количеству детей с IQ менее 85баллов в исследуемой и контрольной группах (12,1% vs 14,1%, р=0,39) [26]. С учетом негативного влияния СКГТ на течение беременности и формирование центральной нервной системы плода показано безотлагательное назначение заместительной терапии всем беременным с повышенным уровнем ТТГ выше триместр-специфичной нормы. 

 Выбор тактики ведения больных с СКГТ
     Так как в некоторых случаях СКГТ является обратимым состоянием, необходимо удостовериться в стойкости выявленных лабораторных изменений. В связи с этим диагноз и дальнейшая тактика устанавливаются после повторного исследования тиреоидных гормонов. После подтверждения диагноза СКГТ врач в каждом индивидуальном случае должен принять решение о наблюдении либо лечении больного. Абсолютным показанием к лечению является беременность или ее планирование. Причем в случае планирования беременности целевым уровнем ТТГ будет служить нормальный диапазон уровня ТТГ для I триместра беременности. Необходимо помнить, что во время беременности верхняя граница нормального уровня ТТГ ниже, чем в общей популяции [27]. Поэтому лечению подлежат и те женщины, у которых вне беременности уровень ТТГ соответствовал нормальным значениям. Например, уровень ТТГ, равный 3,5 мЕд/л, является нормальным для женщины вне беременности, но расценивается как СКГТ в I и II триместрах беременности. В случае СКГТ (с учетом особых норм ТТГ для беременных) заместительная доза левотироксина натрия (Эутирокс®, фирма «Мерк») может быть меньше, чем при манифестном гипотиреозе, и составляет 1,2 мкг на 1 кг массы тела. Однако если выявляется уровень ТТГ >10 мЕд/л, то состояние расценивается как манифестный гипотиреоз даже при нормальном уровне св.Т4, и назначается полная заместительная доза левотироксина натрия (Эутирокс®, фирма «Мерк») исходя из 2,3 мкг на 1 кг массы тела [27, 28]. 
     В отсутствие беременности вопрос о лечении СКГТ решается индивидуально. Прежде всего необходимо учитывать возраст больного. У больных пожилого и старческого возраста тактика выжидательная, т. к. нет данных, доказывающих положительное влияние заместительной терапии на продолжительность жизни у этой категории больных. Только у больных с уровнем ТТГ >10 мЕд/л в сочетании с сердечной недостаточностью может быть рассмотрен вопрос о назначении терапии с целью снижения риска повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и снижения смертности от нее. 
     У больных среднего и молодого возраста врач должен оценить наличие типичных для гипотиреоза жалоб, повышенного титра антитиреоидных антител, факторов риска ССЗ и исходный уровень ТТГ. В случае наличия жалоб, учитывая их неспецифичность, можно провести пробное лечение левотироксина натрием (Эутирокс®) в течение 3 мес. для оценки связи их с повышенным уровнем ТТГ. Если после нормализации уровня ТТГ симптомы сохраняются, то необходимо искать другие причины их возникновения. Но у части больных (около 30%) симптомы исчезают на фоне заместительной терапии. В случае выявления факторов риска ССЗ, высокого титра антитиреоидных антител и повышения уровня ТТГ>10–12 мЕд/л лечение носит постоянный характер с возможным изменением дозы по мере прогрессивного снижения собственной функции щитовидной железы. Доза заместительной терапии левотироксином натрия (Эутирокс®) рассчитывается исходя из 1,6 мкг на 1 кг массы тела [28]. Оценка эффективности лечения основана на определении уровня ТТГ, который должен быть в пределах нормальных величин. В большинстве случаев лечение начинается с назначения полной рассчитанной дозы левотироксина натрия, за исключением больных с ишемической болезнью сердца, для которых безопасным будет постепенное увеличение дозы с 25 мкг/сут. 
     Таким образом, в настоящее время СКГТ, безусловно, можно считать болезнью, а не лабораторным феноменом. Накопленные научные данные расширяют показания к назначению заместительной терапии больным с СКГТ. Однако абсолютным показанием к лечению по-прежнему является беременность (и ее планирование), а в остальных случаях решение принимается индивидуально.

Литература
1. Hollowell J.G., Staehking N.W., Flanders W.D. et al. Serum TSH, N4, and thyroid antibodies in the United State population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) // J. Ckin Endocrinol Metab. 2002. Vol. 12. P. 839–847.
2. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study // Arch Intern Med. 2000. Vol. 160. P. 526–534.
3. Vanderpump M.P., Tunbridge W.M., French J.M. The development of ischemic heart disease in relation ti autoimmune thyroid disease ina 20-year follow-up study of an English community // Thyroid. 1996. Vol. 6. P. 155–160.
4. Древаль А.В. Эндокринология. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. С.148–157.
5. Andersen S., Pedersen K.M., Bruun N.H. Narrow individual variations in serum T(4) and T(3) in normal subjects: a clue to the understanding of subclinical thyroid disease // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002. Vol. 87. P. 1068–1072.
6. Koulouri O., Moran C., Halsall D. et al. Pitfalls in the measurement and interpretation of thyroid function tasts // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013. Vol. 27 (6). P. 745–762.
7. Garq A., Vanderpump MP. Subclinical thyroid disease. // Br Med Bull. 2013. Vol. 107. P. 101-16
8. Betry C., Challan-Belval M.A., Bernard A., Charrie A., Drai J., Laville M., Thivolet C., Disse E. Increased TSH in obesity: Evidence for a BMI-independent association with leptin // Diabetes and Metabolism. 2015. Vol. 41 (3). P. 248–256.
9. Gupta G., Sharma P., Kumar P., Itagappa M., Sharma R. A correlation between thyroid stimulating hormone and body mass index in women with subclinical hypothyreoidism // Asian J of Pharmaceutical and clinical research. 2015. Vol. 8 (4). P. 206–208.
10. Janssen I.M., Homan J., Schijns W., Betzel B., Aarts E.O., Berends F.J., De Boer H. Subclinical Hypothyroidism and its relation to obesity in patients before and after Roux-en-Y gastric bypass // Surgery for obesity and related disease. 2015. Vol. 11. P. 1257–1263.
11. Abu-Ghanem Y., Inbar R., Tyomki V., et al. Effect of sleeve gastroectomy on thyroid hormone levels // Obesity surgery. 2015. Vol. 25 (3). P. 452–456.
12. Huber G., Staub J.S., Meier C. et al. Prospective study of the spontaneous course of subclinical hypothyroidism: prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve, and thyroid antibodies // J Clin Endocrinol Metab. 2002. Vol. 87 (7). P. 3221–3226.
13. Wiersinga W.M. Guidance in cubclinical hyperthyroidism and subclinical hypothyroidism: are we making progress? // Eur Thyroid J. 2015. Vol. 4. P.143–148.
14. Lui X.L., He S., Zhang S.F. et al. Alteration of lipid profile in subclinical hypothyroidism: a meta-analysis // Med Sci Monit. 2014. Vol. 20. P. 1432–1441.
15. Pearce E.N. Update in lipid alteration in subclinical hypothyroidism // J. Clin Endocrinol Metab. 2012. Vol. 97 (2). P. 326–333.
16. Rodondi N., den Elzen W.P., Bauer DC. et al. Thyroid studies collaboration: subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality // JAMA. 2010. Vol. 304. P. 2998–3007.
17. McQuarde C., Skuquor M., Brennan DM. et al. Hypothyroidism and moderate subclinical hypothyroidism are associated with increased all-cause mortality independent of coronary heart disease risk factors: a PreCIS database study // Thyroid. 2011. Vol. 21 (8). P. 837–843.
18. Razvi S., Weaver J.U., Butler T.J., Pears SHS. Levothyroxine treatment of subclinical hypothyroidism, fatal and nonfatal cardiovascular events and mortality // Arsh Intern Med. 2012. Vol. 172. P.811–818.
19. Lui D., Jiang F., Shan Z. et al. A cross-section survey of relation between serum TSH level and blood pressure // J Hum Hypertens. 2010. Vol. 24 (2). P. 134–138.
20. Razvi S., Ingoe L., Keeka G. et al. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial // J. Clin Endocrinol Metab. 2007. Vol. 92 (5). P. 1715–1723.
21. Nanchen D., Gussekloo J., Westendorp R.G. PROSPER Group: Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure in older persons at high cardiovascular risk // J Clin Endocrinol. 2012. Vol. 97. P. 852–861.
22. Rhee C.M., Curhan G.C., Alexander E.K. et al. Subclinical hypothyroidism survival: the effect of heart failure and race // J Clin Endocrinol Metab. 2013. Vol. 98 (6). P. 2326–2336.
23. Pasqualetti G., Pagano G., Rengo G. et al. Subclinical hypothyroidism and cognitive impairment: systematic review and meta-analysis // J Clinic Endocrinol Metab. 2015. Vol. 100 (11). P. 4240–4248.
24. Taylor P., Lazarus J. What next after CATS? // Thyroid Intern. 2014. Vol. 2. P. 4–8.
25. Haddow J.E., Palomaki G.E., Allan W.C. Et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child // N Engl J Med. 1999. Vol. 341 (8). P. 549–555.
26. Lazarus J.H., Bestwich J.P., Channen S. et al. Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function // N Engl J Med. 2012. Vol. 366. P. 493–501.
27. Lazarus J., Brawn RS., Daumerie C. et al. European thyroid association guidelines for the management of subclinincal hypothyroidism in pregnancy and children // Eur Thyroid J. 2014. Vol. 3. P. 76–94.
28. Abalovich M., Vazquez A., Alcaraz G. et al. Adequate levothyroxine doses for the treatment of hypothyroidism newly discovered during pregnancy. // Thyroid. 2013. Vol. 23. P. 1479-1483.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak