Синтез витамина D3 (холекальциферола) осуществляется под воздействием ультрафиолетовых лучей в коже из его предшественника – провитамина D3 (7-дегидрохолестерина). Также с пищей поступает витамин D2 (эргокальциферол), который метаболизируется с образованием сходного по своим свойствам с витамином D3 соединения. В дальнейшем, поступая в жировую ткань и печень, витамин D3 длительное время находится в неактивной форме, доступной для лабораторного определения в сыворотке крови (25(ОН)-D). Метаболизм холекальциферола в активную форму происходит посредством процессов гидроксилирования с участием ферментов 25-гидроксилазы в печени и 1-альфа-гидроксилазы в почках. Конечным продуктом гидроксилирования является стероидный гормон (1,25(OH)2-D3) или активная форма витамина D, при помощи которого осуществляется основное действие на гомеостаз кальция, а именно стимуляция абсорбции кальция стенками кишечника и повышение его реабсорбции в почках в условиях гипокальциемии [3]. Сделанные в последние десятилетия открытия различных, в т. ч. и плейотропных, эффектов витамина D позволяют широко использовать его для достижения различных терапевтических целей.
Лекарственные препараты, доступные в настоящее время, позволяют назначать не только нативный витамин D, но и его активные метаболиты. Данные лекарственные формы витамина D наиболее применимы у больных старших возрастных групп и лиц со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). Активные метаболиты способствуют повышению абсорбции кальция и фосфора в кишечнике и реабсорбции кальция в почках. На фоне их приема происходит улучшение показателей МПК, что позволяет назначать их для лечения и профилактики различных форм остеопороза. В клинической практике применяются кальцитриол и альфакальцидол, которые для биологической активации не требуют прохождения этапа гидроксилирования в почках.
Кальцитриол является синтетическим препаратом, идентичным наиболее активному метаболиту витамина D. В ряде исследований и проведенном на их основе систематическом обзоре доказано действие кальцитриола на повышение МПК и снижение риска переломов [4, 5]. Положительное действие на костную ткань отражается на динамике биохимических параметров костного метаболизма: повышении уровня остеокальцина как маркера костеобразования, снижении маркера костной резорбции NTX, а также уровня ПТГ. Частота развития гиперкальциемии на фоне приема кальцитриола достигает 40%, что препятствует его более широкому назначению в клинической практике. Такой нежелательный эффект действия кальцитриола обусловлен его быстрым связыванием с рецепторами 1,25(ОН)2-D3 в кишечнике, что приводит к активной абсорбции кальция.
Альфакальцидол является синтетическим аналогом кальцитриола, в отличие от которого характеризуется отсутствием гидроксильной группы в 25 положении. В ЖКТ альфакальцидол также быстро всасывается, но активную форму приобретает в печени или костях, что относит его к пролекарствам, т. е. веществам, активирующимся после поступления в организм. В результате биотрансформации альфакальцидола в кальцитриол приобретаются свойства, идентичные таковым активного метаболита витамина D, обеспечивающие его фармакологическое действие. В отличие от кальцитриола на фоне приема альфакальцидола отмечается меньший риск гиперкальциемии. Доказаны основные положительные эффекты альфакальцидола на костную ткань, позволяющие широко использовать его в клинической практике. Он разнонаправленно действует на процессы костного метаболизма, снижая костную резорбцию и стимулируя костеобразование, таким образом, повышая МПК. При этом влияние альфакальцидола на костный метаболизм не зависит от подавления секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) [4, 5].
Доказательства клинической эффективности двух форм активных метаболитов витамина D были получены по результатам клинических исследований в сравнении как с приемом плацебо или кальция, так и с приемом нативного витамина D. Применение активных метаболитов способствует снижению в 2 раза риска позвоночных переломов, а продолжительный прием до 3-х лет показал возможности снижения риска периферических переломов за исключением переломов проксимального отдела бедра [5].
Эффективность применения альфакальцидола также продемонстрирована в различных клинических исследованиях. Изучалось действие препарата в качестве монотерапии, а также в комбинации с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения остеопороза.
Возможности монотерапии альфакальцидолом в сравнении с применением нативного витамина D изучались в исследовании у женщин с постменопаузальным остеопорозом и наличием хотя бы 1 перелома позвонка, ранее не получавших какой-либо терапии, воздействующей на костный метаболизм. У 148 женщин, включенных в исследование, были исключены причины вторичного остеопороза и подтвержден нормальный уровень витамина D в сыворотке крови. Все пациентки были распределены на 2 группы: в основной группе назначался 1 мкг альфакальцидола, в контрольной – 880 МЕ нативного витамина D и 1000 мг кальция. Через 18 мес. терапии у пациенток основной группы наблюдался значимый прирост МПК позвоночника (на 2,87%, р=0,005), который отмечался уже к 12-му мес. наблюдения (на 2,33%, р<0,05). В ходе исследования также регистрировались все случаи новых переломов, хотя это не было основной целью исследования. Частота переломов в группе женщин, лечившихся альфакальцидолом, составила 7,1% против 11,9% в группе женщин, получавших холекальциферол в сочетании с кальцием [6].
При остеопорозе у мужчин также проспективно в течение 2-х лет исследовалась эффективность монотерапии альфакальцидолом [7]. В исследование были включены 214 больных, которые распределялись на группы без проведения рандомизации. В 1-ю группу были включены пациенты с переломами позвонков в анамнезе, которым была назначена терапия 1 мкг альфакальцидола и 500 мг кальция в сутки. Больные 2-й группы не имели позвоночных переломов и получали 1000 МЕ нативного витамина D и 1000 мг кальция в сутки. Наиболее значимые изменения МПК в позвоночнике и бедре были отмечены у пациентов, получающих альфакальцидол, у которых также были выявлены меньшее количество позвоночных и внепозвоночных переломов и меньшее число падений (р=0,041).
Как в исследовании, проведенном у женщин с постменопаузальным остеопорозом, так и в исследовании у мужчин не было выявлено значимых отличий при приеме альфакальцидола и холекальциферола по частоте нежелательных явлений, в т. ч. по частоте развития гиперкальциемии.
Особо заслуживают внимания данные, касающиеся эффективности и возможности применения альфакальцидола у больных, получающих пероральные глюкокортикостероиды (ГКС) по различным причинам. У пациентов с глюкокортикоидным остеопорозом (в патогенезе развития заболевания ключевое значение имеет замедление костеобразования, доказано выраженное негативное влияние пероральных ГКС на метаболизм кальция) использование активных метаболитов витамина D наиболее оправданно. Результаты многочисленных исследований и метаанализ влияния активных метаболитов на показатели костной плотности позвоночника и риск переломов показали их эффективность у больных, длительно получающих ГКС, по сравнению как с плацебо, так и с нативным витамином D и кальцием [8]. У данной категории больных активные метаболиты уступали алендронату и по динамике МПК, и по влиянию на риск позвоночных переломов. Однако риск переломов позвонков на фоне приема альфакальцидола был ниже в 1,8 раза, чем при применении плацебо [9].
Активные метаболиты витамина D изучались в составе комбинированной терапии с бисфосфонатами. В сравнительных исследованиях эффективности альфакальцидола и бисфосфонатов не показаны преимущества производных витамина D перед последними.
Исследование комбинированной терапии альфакальцидола и алендроната проводилось у больных с постменопаузальным и мужским остеопорозом в течение 3-х лет. Для сравнительного анализа были сформированы 3 исследуемые группы, в которые были включены по 30 больных. 1-й группе был назначен еженедельный прием 70 мг алендроната, 1 мкг альфакальцидола и 500 мг кальция ежедневно, 2-й – сочетание такой же дозы алендроната с 1000 МЕ нативного витамина D в неделю и 1000 мг кальция в день, 3-й – прием 1 мкг альфакальцидола и 500 мг кальция ежедневно. Повышение МПК позвоночника и бедра было выявлено во всех исследуемых группах, однако наибольшая эффективность была отмечена в группе больных, получающих алендронат в сочетании с альфакальцидолом [10].
Позднее было опубликовано рандомизированное исследование, в которое было включено 279 женщин с постменопаузальным остеопорозом, оценивавшее эффективность влияния альфакальцидола в сравнении с эффективностью плацебо на МПК и показатели прочности кости при еженедельном приеме 70 мг алендроната и 500 мг кальция. Альфакальцидол назначался больным основной группы ежедневно в дозе 1 мкг в дополнение к приему бисфосфоната и кальция, в контрольной группе применялось плацебо. Период наблюдения составил 3 года. Показатели МПК позвоночника по окончании исследования повысились в обеих группах, при этом в основной группе прирост был более значимым. Показатели МПК бедра у больных обеих исследуемых групп существенно не менялись. Изменения лабораторных параметров при назначении терапии бисфосфонатами в сочетании с активными метаболитами витамина D или плацебо имели разнонаправленный характер. На фоне комбинированной терапии альфакальцидолом и алендронатом былы отмечены снижение уровня ПТГ и повышение в пределах нормальных значений уровня кальция в плазме крови, что делает наиболее оптимальной данную комбинацию. У больных группы сравнения снижался уровень кальция крови и повышался уровень ПТГ [11].
Сравнительный анализ назначения комбинированной терапии ибандроновой кислотой с альфакальцидолом или холекальциферолом в течение 1 года проводился С.С. Родионовой с соавт. В исследование были включены 144 пациентки с постменопаузальным остеопорозом и дефицитом витамина D, которые были распределены на 2 группы. Всем больным был назначен препарат ибандроновой кислоты 3 мг/3 мл для в/в струйного введения 1 р./3 мес., пациенткам 1-й группы (n=110) – в сочетании с альфакальцидолом в суточной дозе 0,75–1,5 мкг, 2-й группы (n=34) – 1500 МЕ холекальциферола и 1500 мг кальция в сутки. Исследование завершили 96 женщин (75 – 1-й группы и 21 – 2-й). У больных обеих групп было отмечено значимое по сравнению с исходным уровнем повышение МПК позвоночника. Статистически значимый рост МПК бедра был выявлен только у больных, принимавших альфакальцидол. Отмечено, что больные, получавшие терапию холекальциферолом, имели больший риск гипокальциемических реакций на фоне приема бисфосфонатов. Частота новых позвоночных переломов у больных 1-й группы составила 8%, 2-й – 9,5%, различия статистически не значимы [12].
Очень важным моментом при назначении активных метаболитов витамина D является возможность их применения после окончания продолжительного приема бисфосфонатов с целью предотвращения потери костной плотности [13]. Обоснованием данной рекомендации могут служить результаты исследования J.D. Ringe [14], в котором сравнивалось назначение холекальциферола и альфакальцидола после длительного лечения бисфосфонатами у женщин с постменопаузальным остеопорозом. Пациентки 1-й группы ежедневно получали 800 МЕ холекальциферола в сочетании с 1200 мг кальция, 2-й группы – 1 мкг альфакальцидола и 500 мг кальция. У больных, получавших альфакальцидол, получен значимый прирост МПК позвоночника (р<0,02) по сравнению с больными 2-й группы, у которых МПК позвоночника не изменилась. В бедре – зоне с преобладанием кортикальной костной ткани отмечено незначительное повышение МПК на фоне альфакальцидола, тогда как у больных 2-й группы данный показатель снизился. Также в исследовании было зарегистрировано меньшее число падений на фоне приема альфакальцидола.
В последние годы были предприняты исследования и метаанализы, изучающие влияние активных метаболитов на риск падений у пациентов с остеопорозом. Сравнение эффективности активных метаболитов и нативного витамина D на снижение риска падений было проведено в метаанализе 2008 г., который показал значимое преимущество альфакальцидола и кальцитриола перед последним [15].
В ретроспективном исследовании S. Ito et al. [16], в которое были включены больные остеопорозом, оценивалось влияние альфакальцидола на мышечную массу в сравнении с контролем. Было показано увеличение мышечной массы на фоне приема альфакальцидола у больных с исходно сниженной мышечной массой, тогда как в группе сравнения такого эффекта получено не было. Данные результаты доказывают возможности активных метаболитов витамина D в коррекции саркопении.
В небольшом проспективном исследовании с назначением препарата альфакальцидола (Альфа Д3-Тева®) целью являлась оценка влияния терапии на риск падений у женщин с постменопаузальным остеопорозом в условиях реальной клинической практики. В исследование были включены 46 женщин в постменопаузе с факторами риска падений, низкой МПК дистального отдела предплечья и СКФ от 65 до 30 мл/мин, никогда не получавшие препараты кальция и антирезобтивную терапию. Всем женщинам назначался альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®) в дозе 1 мкг/сут, были даны рекомендации по модификации образа жизни, питания и оптимальной лечебной физкультуре. Период наблюдения составил 12 мес. Через 1 год из исследования выбыли 3 пациентки, у 28 женщин уровень комплаентности составил 80% и выше, у 15 женщин – ниже 80%. Было выявлено, что только в группе хорошо приверженных терапии женщин значимо улучшались параметры физической активности, а также способность сохранять равновесие в статике и при ходьбе [17].
О безопасности длительного приема альфакальцидола свидетельствуют данные многочисленных рандомизированных исследований и выводы, сделанные по результатам метаанализов на больших популяциях больных. По данным аналитического исследования, проведенного в Японии, на фоне приема альфакальцидола в суточной дозе 0,5–1,0 мкг в течение более чем 6 лет частота всех побочных реакций составила 1,1%, при этом частота гиперкальциемии – 0,22% [18].
Лекарственный препарат альфакальцидола Альфа Д3–Тева® выпускается в различных дозировках и широко применяется в России и за рубежом. Капсулы, содержащие 0,25, 0,5 и 1,0 мкг альфакальцидола, делают удобным индивидуальный подбор дозы препарата.
Основными показаниями для назначения препарата являются:
– постменопаузальный, сенильный и стероидный остеопороз;
– остеодистрофия при хронической почечной недостаточности;
– гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз;
– рахит и остеомаляция, связанные с недостаточностью питания или всасывания;
– синдром Фанкони (наследственный почечный ацидоз с нефрокальцинозом, поздним рахитом и адипозогенитальной дистрофией).
Противопоказания к приему альфакальцидола:
– гиперкальциемия;
– гиперфосфатемия (за исключением гиперфосфатемии при гипопаратиреозе);
– гипермагниемия:
– гипервитаминоз D;
– беременность и период лактации;
– возраст до 3-х лет;
– повышенная чувствительность к альфакальцидолу и другим компонентам препарата.
Препарат Альфа Д3-Тева® обладает благоприятным профилем безопасности и является эффективным средством коррекции костных и минеральных нарушений. Длительность непрерывной терапии альфакальцидолом в дозе 0,5–1 мкг/сут, назначаемой с целью повышения МПК, снижения вероятности падений и риска переломов при остеопорозе, определяется индивидуально [7–12, 14, 15, 19, 20].
Заключение
Лечение первичного остеопороза, а также остеопороза, генез которого носит вторичный характер (в частности, связан с приемом глюкокортикоидов), может включать назначение активных метаболитов витамина D. Альфакальцидол эффективен как в монотерапии, так и в комбинации с бисфосфонатами в отношении снижения риска переломов различных локализаций и вероятности падений. Также альфакальцидол характеризуется хорошим профилем безопасности и обладает преимуществом по сравнению с кальцитриолом в отношении риска развития гиперкальциемии на фоне его применения.В Европейские клинические рекомендации активные метаболиты витамина D, в т. ч. альфакальцидол, внесены как средства монотерапии первичного и стероидного остеопороза с высоким уровнем доказательности А [20]. Клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу также рассматривают альфакальцидол как средство лечения первичного остеопороза, в т. ч. в составе комбинированной терапии с бисфосфонатами, и препарат, эффективно снижающий риск падений, особенно у лиц со СКФ менее 65 мл/мин (уровень доказательности А).
