Возможности фармакотерапии Актовегином при диабетической полинейропатии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 21.10.2010 стр. 1430
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Аметов А.С., Солуянова Т.Н. Возможности фармакотерапии Актовегином при диабетической полинейропатии // РМЖ. 2010. №23. С. 1430

Драматичность проблем, связанных с сахарным диабетом (СД), заключается в динамическом увеличении заболеваемости, особенно за последние 30 лет. Каждые 10–15 лет число больных СД удваивается. Сейчас во всем мире насчитывается 150 млн человек с СД, к 2025 г., согласно мнению экспертов, это число увеличится до 300 м. Расчеты показывают, что в случае увеличения средней продолжительности жизни до 80 лет количество этих пациентов превысит 17% населения.

Драматичность проблем, связанных с сахарным диабетом (СД), заключается в динамическом увеличении заболеваемости, особенно за последние 30 лет. Каждые 10–15 лет число больных СД удваивается. Сейчас во всем мире насчитывается 150 млн человек с СД, к 2025 г., согласно мнению экспертов, это число увеличится до 300 м. Расчеты показывают, что в случае увеличения средней продолжительности жизни до 80 лет количество этих пациентов превысит 17% населения.
Давно известно, что СД приводит к ранней инвалидизации и летальности в связи с поздними сосудистыми осложнениями диабета, в числе которых — микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатии [16]. Диабетическая полинейропатия (ДПН) является одним из серьезных осложнений СД и встречается у трети больных. Наиболее тяжелые проявления дистальной ДПН приводят к развитию язвенных поражений нижних конечностей, а автономной диабетической нейропатии – к высокой смертности пациентов. Более 40% всех не обусловленных травмой ампутаций нижних конечностей проводятся в связи с синдромом диабетической стопы и гангреной нижних конечностей [7]. Многочисленными исследованиями показано, что уже в начале манифестации СД у 3,5–6,1% пациентов имеются признаки диабетической нейропатии, а при использовании электрофизиологических методов диагностики частота обнаружения нарушения функций периферических нервов увеличивается до 100% [4].
Патогенез ДПН сложен и представлен рядом факторов. Пусковым моментом в развитии ДПН является гипергликемия, которая запускает целый «каскад» патологических процессов. В условиях гипергликемии альдозоредуктаза способствует повышению уровня сорбитола и фруктозы в нервной ткани, где захват глюкозы не зависит от инсулина. В результате активации полиолового шунта с повышением синтеза сорбитола истощаются запасы внутриклеточной NADPH и миоинозитола. Повреждающее воздействие осуществляется внутриклеточными осмотическими изменениями за счет конкуренции с глюкозой в синтезе миоинозитола [12,13]. Также снижается активность протеинкиназы С, участвующей в синтезе NO. В результате уменьшения образования NO происходят снижение интраневрального кровотока и замедление скорости распространения возбуждения (СРВ) по нервному волокну. Кроме того, гликозилированные белки могут самоокисляться, что еще более повышает степень «окислительного стресса». Также значительная роль отводится микроциркуляторным нарушениям и образованию продуктов ферментативного и неферментативного гликозилирования белков, в результате чего происходит избыточное накопление свободных радикалов и резкое снижение активности антиоксидантных систем, что приводит к усугублению оксидативного стресса [11,14].
На основе результатов изучения патогенетических механизмов развития ДПН, разрабатываются терапевтические подходы [3,4], направленные на патофизиологические основы заболевания. Так, для лечения диабетической дистальной полинейропатии успешно применяется Актовегин, активирующий обмен веществ в тканях, улучшающий трофику и стимулирующий процесс регенерации. Актовегин увеличивает потребление и поглощение кислорода, активирует ферменты окислительного фосфорилирования, повышает активность кислой фосфатазы и лизосомальной активности клетки, а также активность щелочной фосфатазы, ускоряет синтез углеводов и белков, распад продуктов анаэробного гликолиза, лактата и β–гидроксибутирата, что нормализует внутриклеточный рН, оказывает инсулиноподобное действие, стимулируя пируватдегидрогеназу, транспорт и окисление глюкозы. Воздействие Актовегина стимулирует системное противоишемическое действие, устраняется гипоперфузия органов без отрицательного влияния на системную гемодинамику.
Эффекты Актовегина наиболее выражены при гипок­сическом характере повреждения тканей, т.к. препарат увеличивает кислородный энергообмен в клетках всех органов, находящихся в состоянии метаболической недостаточности.
Исследования ферментативной активности Актове­гина показали, что препарат обладает высокой супероксиддисмутазной активностью. В состав препарата входит медь, активирующая фермент супероксиддисмутазу, которая наряду с каталазой является ключевым ферментом антиокислительной защиты клеток и таким образом обеспечивает антиоксидантные свойства препарата [2].
С 1980–х гг. ведутся исследования по изучению влияния Актовегина в отношении клинических проявлений ДПН.
Еще в 1984 г. Poremba и Krott оценивали эффективность высоких доз Актовегина [10]. 18 пациентам с СД 1–го типа и ДПН в течение 30 дней в/в капельно вводили по 250 мл 20%–ного раствора в сутки. По окончании лечения у большинства больных отмечены улучшение чувствительности, исчезновение парестезий и положительная динамика некоторых электрофизиологических параметров.
В исследовании, проведенном позднее В.А. Явор­ской и соавт., Актовегин вводили в/в капельно 24 пациентам, более 10 лет страдающим СД, осложненным периферической формой ДПН, в течение 10 дней по 10 мл, затем еще 10 дней по 5 мл (в 200 мл физиологического раствора) [6]. При обследовании у этих больных выявлялись симметричные чувствительные нарушения, преимущественно в дистальных отделах ног, в виде болей, парестезий, усиливающихся ночью, в 23% случаев – снижение всех видов чувствительности. Также имелось уменьшение, а в 37% случаев и отсутствие коленных и ахилловых рефлексов. Электромиографические исследования показали патологические изменения амплитуды М–ответа и некоторое замедление СРВ.
При исследовании периферического кровотока у 75% больных наблюдалось повышение сосудистого тонуса и снижение пульсового кровенаполнения.
На фоне лечения Актовегином на 10–е сут. у всех больных отмечалось значительное субъективное улучшение в виде уменьшения болевого синдрома. Объективно у 42% пациентов улучшилась чувствительность в проксимальных отделах, у 52% больных отмечалось оживление сухожильных рефлексов. После проведенного лечения на 21–22–й дни при исследовании двигательных волокон отмечено увеличение амплитуды М–ответа по малоберцовым нервам в мышцах стоп, по большеберцовому и срединному нервам, а также увеличение СРВ. По данным реовазографии, после проведенной терапии у 70% больных были отмечены позитивные сдвиги в виде увеличения реовазографического индекса. У пациентов с дистоническими нарушениями наблюдалась нормализация реовазограммы в результате оптимизации вегетативной регуляции сосудистого тонуса.
Эффективность и безопасность применения Актовегина также оценивались Jansen W. и Beck E. в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании, включавшем 70 пациентов с ДПН в возрасте от 62 лет до 81 года [8], болеющих СД в течение нескольких лет, имеющих клинические симптомы полинейропатии и патологически сниженную СРВ по нервам (менее 40 м/с). Больные основной группы перорально получали 600 мг Актовегина 3 раза/сут. в течение 24 нед.
Контроль курса терапии основывался на клинических, неврологических показателях (с использованием метода психометрического тестирования) и лабораторных показателях. Параметры исследования контролировались в начале терапии и через 4, 8, 16 и 24 нед. от начала лечения.
Общее функциональное состояние периферической нервной системы оценивалось по степени выраженности сухожильного ахиллова и коленного рефлексов (отсутствует – сомнителен – умеренный – сильный). Вибрационная чувствительность определялась при помощи камертона. Боль оценивалась по развернутой шкале, начинавшейся от 0 («боли нет») и заканчивавшейся 100 баллами («максимальная боль»). Как показатель периферической циркуляции использовалось расстояние, которое пациент был в состоянии пройти пешком без боли, не останавливаясь, в темпе, выбранном им самим. При ЭМГ–исследовании оценивали скорость проведения возбуждения по нервам. Пациенты оценивали свое эмоциональное состояние при помощи шкалы настроения (Bf–S).
После терапии отчетливо возросла СРВ по нервам к 16–й нед. терапии. Отмечено увеличение расстояния, которое пациент в состоянии пройти пешком без остановки, к 24–й нед. лечения, а также уменьшились болевые ощущения к окончанию исследования. Улучшилось общее самочувствие, оцениваемое по шкале настроения. Различия в эффекте по сравнению с плацебо достигали высокой степени достоверности. Терапевтический эффект Актовегина в отношении большинства симптомов стал отчетливым на 8–й нед. лечения. У 6 пациентов оказалось возможным уменьшить дозировку препарата до 400 мг 3 раза/сут. Оптимальное действие Актовегина наблюдалось на 16–й нед. лечения, и снижение дозы стало возможным еще у 7 пациентов.
Переносимость Актовегина была оценена как «хорошая». Не было отмечено опосредованных изменений в биохимических параметрах функции печени, липидном спектре и уровне сахара в крови.
Результаты этой работы согласуются с данными упомянутого выше открытого исследования, в котором инфузии Актовегина также способствовали уменьшению проявлений диабетической полинейропатии. Поскольку ДПН относится преимущественно к демиелинизирующему типу, выдвигается гипотеза, что Актовегин воздействует на патологические изменения метаболизма миелина [9]. Тем не менее подтверждение этой гипотезы возможно только при получении биопсии нервов.
В 2005 г. Строковым И.А. и соавт. в рамках одноцентрового исследования проводилась оценка эффективности и безопасности Актовегина у больных СД 2–го типа с ДПН. 30 пациентов получали Актовегин в дозе 400 мг/сут. (10,0 мл Актовегина в 200,0 мл физиологического раствора) в течение 15 дней [1]. Обследование больных проводилось до начала и на 16–й день лечения Актовегином. У обследованной группы больных выявлено исходное увеличение перекисного окисления липидов в сыворотке и мембранах эритроцитов. Назначение Актовегина привело к достоверному уменьшению содержания малонового диальдегида как в сыворотке, так и мембранах эритроцитов (p<0,01). Субъективные неприятные ощущения больных, обусловленные ДПН (боль, жжение, парестезии, онемение), по общей шкале симптомов (ОШС) (значение до начала лечения – 7,79±0,85 балла) достоверно уменьшались к 15–му дню лечения (3,32±1,32 балла, р<0,01). Динамика объективных симптомов по шкале NIS–LL в виде уменьшения нарушений чувствительности и оживления или появления сухожильных рефлексов была достоверной к 15–му дню лечения (в начале лечения – 8,46±2,16 балла, на 15–й день – 5,32±1,48 балла, р<0,05). Компьютерная капилляроскопия ногтевого ложа показала, что исходно у больных имеются выраженные нарушения микроциркуляции в виде обедненности капиллярного рисунка, замедленности кровотока, увеличения зоны перикапиллярного отека, наличия сладж–феномена. Боль­шинство исследованных характеристик капиллярного кровотока существенно улучшились на фоне лечения Актовегином. Побочных эффектов выявлено не было.
ДПН значительно снижает качество жизни больных и является одним из основных факторов риска развития синдрома диабетической стопы, который возникает у 80% больных СД спустя 15–20 лет после начала болезни. На кафедре госпитальной хирургии РГМУ проведены исследования по включению Актовегина в комплексную терапию синдрома диабетической стопы. Были выявлены снижение среднесуточного уровня гликемии с первых суток применения Акто­вегина и, как следствие, снижение суточной потребности в инсулине. Отмечена быстрая ликвидация болевого синдрома (на 2–3–и сут.), усиление процессов грануляции и эпителизации ран, их заживление в среднем на 7–8–е сут. Актовегин применялся в/в капельно по 1000 мг/сут. в течение 10 дней [5].
Таким образом, положительный клинический опыт применения Актовегина при лечении диабетической полинейропатии, но ограниченное количество исследований с небольшим числом пациентов создали предпосылки для проведения многоцентрового двойного слепого плацебо–контролируемого рандомизированного исследования по оценке эффективности и безопасности применения Актовегина у пациентов с СД 2–го типа и клинически выраженной диабетической полинейропатией. В исследованиебыло включено 567 пациентов с СД 2–го типа. Оценивалась эффективность и безопасность лечения с использованием внутривенных инфузий Актовегина с последующим переходом на пероральный прием [15]. Критериями включения в исследование являлись: возраст от 18 до 65 лет, СД 2–го типа в соответствии с критерием Американской диабетической ассоциации, подтверждение симптоматической ДПН (т.е. показатель ОШС 6, показатель NIS–LL 2, ПВВ 30 вольт и пальпируемый пульс на задней большеберцовой артерии и дорсальной артерии ступни), уровень НвA1C<10%, стабильная дозировка трициклических антидепрессантов, противосудорожных препаратов, мексилетина либо нейролептических средств у пациентов, получающих данные препараты для лечения нейропатической боли в течение последнего месяца, приемлемый метод контрацепции у пациенток репродуктивного возраста, отрицательный тест на беременность перед приемом первой дозы испытуемого препарата.
Критерии исключения содержали: аллергию на Актовегин либо схожие препараты в анамнезе; асимметричную нейропатию туловища либо проксимальных нижних конечностей; язвы стопы либо инфекцию, тяжелую форму сердечной недостаточности, отек легких, олигурию, анурию либо генерализованный отек; полинейропатию, причиной которой не является СД; госпитализацию по причине ДПН в течение предыдущего месяца; предшествующий прием таких лекарственных препаратов, как изониазид, нитрофурантоин, винкристин и фентоин; прием церебролизина,

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak