Безопасность амтолметин гуацила по сравнению с целекоксибом для ЖКТ при лечении пациентов с ревматоидным артритом

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 10.04.2014 стр. 536
Рубрика: Фармакотерапия

Для цитирования: Jajic Z., Malaise M., Nekam K., Koo Е., Danko K., Kovacs M., Scarpignato C. Безопасность амтолметин гуацила по сравнению с целекоксибом для ЖКТ при лечении пациентов с ревматоидным артритом // РМЖ. 2014. №7. С. 536

Введение Ревматоидный артрит – это аутоиммунное заболевание, которое характеризуется хроническим воспалением суставов с обострениями, что может приводить к тяжелой и инвалидизирующей артропатии с последующими деформациями и потерей дееспособности [1, 2].

Введение
Ревматоидный артрит – это аутоиммунное заболевание, которое характеризуется хроническим воспалением суставов с обострениями, что может приводить к тяжелой и инвалидизирующей артропатии с последующими деформациями и потерей дееспособности [1, 2]. При лечении этой болезни применяются новые и традиционные препараты класса DMARD (disease-modifying anti-rheumatic drugs – антиревматические лекарственные средства (ЛС), влияющие на ход заболевания) [3], которые могут реально изменять его течение. Также для лечения этой болезни применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые облегчают симптомы за счет снятия боли и воспаления. Хотя НПВП – это очень эффективные ЛС, их применение связано с целым рядом нежелательных лекарственных реакций со стороны печени, почек, кожи и кишечника [4, 5]. Наиболее часто при приеме ЛС этого класса возникают нежелательные реакции со стороны ЖКТ [6, 10]. Нежелательные явления (НЯ) варьируют от симптомов средней степени тяжести, таких как диспепсия, изжога и дискомфорт в животе, до более серьезных явлений, таких как пептическая язва и сопутствующие жизнеугрожающие осложнения, кровотечения и прободная язва. Слизистая оболочка (СО) имеет определенные защитные механизмы, при приеме НПВП нарушается функционирование большинства из этих механизмов [11].

Представляется, что поражения ЖКТ при приеме этих ЛС опосредованы 2-мя основными механизмами: физико-химическим нарушением барьерной функции СО желудка и системным нарушением защиты СО желудка вследствие ингибирования активности циклооксигеназы (ЦОГ) (простагландин (ПГ) эндопероксид G/H синтазы – ЦОГ) в СО ЖКТ. Уменьшение интенсивности выработки слизи и бикарбоната, нарушение кровотока в СО и увеличение секреции кислоты являются основными последствиями НПВП-индуцированного дефицита ПГ [12]. Также были продемонстрированы дополнительные механизмы развития поражений: нарушение процесса окислительного фосфорилирования (разрыв цепи переноса электронов), уменьшение интенсивности пролиферации клеток СО и репликации ДНК, активация нейтрофилов [12].

Наиболее вероятно, что поражение тканей при приеме НПВП обусловлено ингибированием ЦОГ-1, т. к. все НПВП (в отличие от других средств) ингибируют ЦОГ-1, и при применении всех НПВП отмечаются схожие поражения. Привлекательность этой гипотезы – в ее простоте; существует определенная корреляция между приемом НПВП и снижением уровня ПГ в СО. В одной статье [13] предполагается, что анти-ЦОГ антитела вызывают поражение ЖКТ у кроликов, идентичное таковому при приеме НПВП. После открытия 2-х изоформ ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) были разработаны лекарственные вещества, способные в терапевтических дозах специфически ингибировать ЦОГ-2 и в меньшей степени ингибировать ЦОГ-1. Хотя имеются сведения о том, что ЦОГ-2 в норме экспрессируется в СО ЖКТ и совместно с ЦОГ-1 является частью защитной системы ЖКТ [14, 15], так называемые «селективные ингибиторы ЦОГ-2» обеспечивают значительно лучшее отношение риск/польза по сравнению с неселективными НПВП. ЦОГ-1 является доминантной изоформой в нормальной СО [14], так что ПГ, которые вырабатываются при участии ЦОГ-2, играют ключевую роль только при заживлении язв [14, 15] и при наличии инфекционного заболевания, обусловленного Helicobacter pylori [14, 16].

Также можно отметить, что при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2, таких как целекоксиб и рофекоксиб, помимо подавления биосинтеза ПГ в СО ЖКТ, не наблюдается какое-либо местное раздражение. Отсутствие раздражения связано с тем, что молекулы этих лекарственных веществ сами по себе не кислые и не вызывают увеличения проницаемости желудка или кишечника или воспаление СО [17]. Таким образом, при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 не активируются 2 ключевых биохимических механизма НПВП-индуцированного поражения – это является причиной значительно лучшей переносимости этих препаратов для ЖКТ.
В масштабных клинических исследованиях было продемонстрировано, что эффективность селективных ингибиторов ЦОГ-2 эквивалентна таковой для обычных НПВП [18, 19] при лучших параметрах безопасности в отношении ЖКТ [20, 21]. В эндоскопических исследованиях было продемонстрировано значительное уменьшение частоты развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) [22, 23] и количества осложнений при пептической язве.
Амтолметин гуацил (2-метоксифенил-1-метил-5-п-метилбензол-пиррол-2-ацетамидоацетат, АМГ) – это препарат класса НПВП [24], который с недавнего времени находится в свободной продаже в Италии и утвержден для терапии ревматоидного артрита, остеоартрита, внесуставного ревматизма и послеоперационной боли. АМГ ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, при этом отношение селективности ингибирования ЦОГ-2/ЦОГ-1 в эксперименте с применением клеток эндотелия бычьей аорты и макрофагов, стимулированных липополисахаридами, составляло 4,4 [Vane et al., неопубликованные результаты]. Подобно селективным ингибиторам ЦОГ-2 АМГ обладает эффективным противовоспалительным действием с улучшенной переносимостью для ЖКТ. Однако в отличие от этих препаратов АМГ оказывает антитромбоцитарное действие [25, 26].

В клинических исследованиях было продемонстрировано, что противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий эффекты АМГ сравнимы с таковыми для традиционных НПВП [27–29]. В 2-х метаанализах [30, 31] было установлено, что при приеме АМГ наблюдается значительно меньше (7,2 и 28,3% соответственно) НЯ со стороны желудка, чем при применении традиционных НПВП. Частота и степень тяжести поражения СО желудка, по результатам эндоскопии, были меньше при приеме АМГ по сравнению с таковыми при использовании других НПВП, отношение шансов составляет 0,3 (95%, CI 0,1–0,7) для тяжелого поражения и 0,1 (95%, CI 0,1–0,4) для среднего и тяжелого поражения соответственно [30].

В фармакологических исследованиях, которые были выполнены на различных животных, было продемонстрировано, что АМГ не только не повреждает СО желудка, но и реально оказывает гастропротективный эффект [26], который распространяется также на область кишечника [32]. Это также наблюдается у человека – АМГ защищает СО желудка от поражения этанолом, при этом эффективность АМГ сравнима с таковой мизопростола [33]. Защита СО желудка, по-видимому, обусловлена наличием ванилиновой группы в молекуле АМГ, благодаря которой АМГ связывается с рецепторами капсаицина и вызывает высвобождение белка CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide – пептид, родственный кальцитонину) с последующим увеличением выработки оксида азота (NO), что компенсирует эффект дефицита ПГ из-за ингибирования ЦОГ [34]. Активация рецепторов капсаицина происходит при прямом контакте молекул этого лекарственного вещества со СО желудка, поэтому максимальное проявление данного эффекта наблюдается при приеме АМГ натощак. В связи с этим в клинической практике можно рекомендовать прием АМГ натощак для достижения лучшей гастропротективной активности. С учетом всех описанных выше факторов наше исследование было разработано с целью сравнения безопасности для ЖКТ и клинической эффективности АМГ и целекоксиба – широко распространенного и безопасного для ЖКТ селективного ингибитора ЦОГ-2 для лечения пациентов с ревматоидным артритом.

Пациенты и методы
Пациенты
В исследование были включены амбулаторные пациенты любого пола в возрасте более 18 лет, которые соответствуют критериям Американского комитета ревматологии (ACR) по клинической диагностике ревматоидного артрита в острой фазе с функциональной классификацией I–III, необходимостью проведения более продолжительной терапии с приемом НПВП.
Пациенты не были включены в исследование, если у них были обнаружены другие ревматические заболевания, псориаз, неконтролируемый диабет, гипертиреоз с отсутствием адекватной терапии, серьезное нарушение функции почек (уровень креатинина в плазме >1,5 мг/дл), значительное нарушение функции печени (значения аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы более чем в 2 раза больше верхнего предела нормы), неврологические, гематологические или аутоиммунные (отличные от ревматоидного артрита) заболевания, рак или какие-либо хронические заболевания. Пациенты также не были включены в исследование при наличии в анамнезе язвы, желудочного кровотечения или какого-либо клинически значительного поражения СО верхних отделов ЖКТ (т. е. >10 язв в желудке и/или в ДПК; язвы пищевода, желудка или ДПК). Другими критериями исключения являлись терапия с приемом стероидов в дозах больше, чем эквивалент 7,5 мг/сут преднизолона; инициация терапии или изменение приема дозы какого-либо препарата классов DMARD и/или DCARD (Disease–Controlling Anti-Rheumatic Drug – антиревматический ЛС, контролирующий заболевание) в течение 90 дней перед началом и в ходе исследования; прием противоязвенных ЛС; аллергия, чувствительность или непереносимость исследуемых ЛС и/или их ингредиентов; применение противоопухолевых ЛС (отличных от метотрексата для терапии артрита) в течение 30 дней до начала исследования; наличие в анамнезе злоупотребления алкоголем или ЛС; беременность или лактация.

Количество пациентов
Всего 304 пациента (по 152 в каждой группе терапии) были рандомизированы для достижения 90% мощности с учетом процента НЯ со стороны ЖКТ при обоих вариантах терапии и ожидаемом выходе из исследования отдельных пациентов. В связи с тем, что количество пациентов, которые вышли из исследования, было меньше, чем ожидалось, размер популяции был пересчитан, и исследование было прекращено после рандомизации 235 пациентов (118 – в группе приема АМГ и 117 – в группе приема целекоксиба).

Дизайн исследования
Это исследование являлось многоцентровым двойным слепым с двойным контролем плацебо, активноконтролируемым, рандомизированным исследованием в параллельных группах. Оно состояло из 2-х фаз: эндоскопия верхних отделов ЖКТ – слепой плацебо-контролируемый период (1 нед.) и двойной слепой период активной терапии (24 нед.). При помощи компьютерного рандомизационного списка (1:1) в координирующем центре пациентам был назначен один из вариантов терапии: прием таблеток АМГ 600 мг 2 р./сут или капсул целекоксиба 200 мг 2 р./сут. Прием таблеток АМГ осуществлялся через 2–3 ч после еды, а прием капсул целекоксиба – независимо от приема пищи (рис. 1).
Перед включением в исследование пациенты, которые получили подробные объяснения о характере и цели исследования, представили письменное информированное согласие и прошли физикальное обследование, сдали лабораторные анализы. Визиты пациентов проводились на 4, 12 и 24 нед. после начала обоих вариантов терапии. Это исследование было проведено в соответствии с текущей версией рекомендаций ICH-GCP и Хельсинкской декларацией, утверждено национальными регуляторными органами в каждой стране и одобрено местным этическим комитетом и комитетом по ЛС в каждом клиническом центре.

Сопутствующая терапия
Прием сопутствующих ЛС (за исключением ЛС, перечисленных в критериях исключения), которые были расценены как необходимые для здоровья и хорошего самочувствия пациента, осуществлялся при согласии исследователя.
Оценка безопасности
Первичными критериями безопасности являлись желудочные и/или дуоденальные поражения (эрозии, язвы), диагностированные методом эндоскопии верхних отделов ЖКТ, выполненной в начале и в конце исследования; оценка была сделана на основании обследования пищевода, желудка, пилорического канала и ДПК.
Результаты эндоскопии были оценены в баллах от 0 до 7 следующим образом:
0 – нормальная СО;
1 – 1–10 петехий;
2 – >10 петехий;
3 – 1–3 эрозии;
4 – 4–10 эрозий;
5 – >10 эрозий;
6 – выделения или наличие крови в просвете ЖКТ;
7 – язва или обнаженные кровеносные сосуды.

Разрыв СО без фиброзных образований был расценен как эрозия, а при наличии фиброзных образований поражение СО было определено как язва. Баллы 0–2 были расценены как нормальный результат, а баллы 3–7 – как аномальный результат.
Для каждого пациента учитывался желудочный балл (на основании результатов обследования СО желудка) и дуоденальный балл (на основании результатов обследования пилорического канала и дуоденальной СО). Кроме того, для каждого пациента учитывался максимальный гастродуоденальный балл – наиболее высокий из желудочного или дуоденального балла. Вторичными критериями безопасности являлись: симптомы со стороны ЖКТ, нарушения работы сердца согласно результатам ЭКГ, отклонения от нормы результатов лабораторных анализов крови и мочи, НЯ. Симптомы со стороны ЖКТ (такие как изжога, эпигастральная боль и/или боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, диарея) оценивались с применением специфического опросника в начале и после 4, 12 и 24 нед. терапии.
ЭКГ в 12 отведениях, гематологические и биохимические анализы образцов крови и мочи были выполнены натощак, оценивались в начале, конце исследования или при выходе из него. Все НЯ, которые наблюдали исследователи или о которых сообщали пациенты, были зарегистрированы в течение всего периода исследования.

Оценка эффективности
Эффективность оценивалась в начале исследования и после 4, 12 и 24 нед. терапии. Мерой первичного исхода был индекс ACR-20 [35, 36], который отражает количество пациентов, достигающих 20% улучшения по числу болезненных или опухших суставов и 20% улучшение 3-х из 5 следующих ключевых параметров, таких как общая оценка пациентом, общая оценка врачом, боль, функциональная недееспособность, обострение заболевания.
Общая оценка врачом и общая оценка пациентом оценивались в баллах от 1 (очень хорошо) до 5 (очень плохо); при этом более высокие баллы показывали большую степень тяжести заболевания. Боль оценивались в баллах по 4-балльной шкале (средняя, умеренная, тяжелая, обессиливающая). Функциональная дееспособность оценивалась в соответствии с классификацией ACR [36].

Статистический анализ
Статистический анализ был выполнен для группы пациентов Per Protocol (PP), определенной как все получавшие лечение пациенты, которые завершили данное исследование. При оценке безопасности для ЖКТ также был выполнен анализ для группы пациентов Intent-to-Treat (ITT), т. е. все рандомизированные пациенты, которые получили как минимум одну дозу исследуемого ЛС. Симптомы со стороны ЖКТ и поражение СО могут развиваться даже после однократного приема НПВП [8, 10]. При наличии отсутствующих или недоступных результатов применялся метод экстраполяции LOCF (Last Observation Carried Forward – перенос последнего наблюдения вперед). Для всех демографических переменных был выполнен описательный анализ. Анализ оценки нормального распределения был проведен с помощью точного теста Фишера или, где применимо, с помощью теста Вилкоксона для 2-х образцов, с целью оценки гомогенности средних значений на исходном уровне. Данные для анализа безопасности были основаны на сравнении долей пациентов с заболеваниями ЖКТ и без них. Гипотеза об эквивалентности частот была проверена с помощью точного теста Фишера для таблиц вероятности; сравнения параметров безопасности внутри и между группами были протестированы с помощью точного теста Фишера и, где применимо, с помощью теста Мак-Немар и t-теста для парных образцов. Параметры эффективности оценивались с помощью точного теста Фишера.
Статистические тесты были 2-сторонними, с 5% уровнем значимости. Статистический анализ был выполнен с применением статистической программы SAS 8.2 в среде Windows.

Результаты
Пациенты
Данный анализ был выполнен для 180 пациентов, которые завершили исследование (85 – в группе приема АМГ и 95 – в группе приема целекоксиба). Пациенты, не включенные в анализ, были расценены как вышедшие из исследования. Демографические и клинические характеристики этих 2-х групп пациентов (табл. 1) свидетельствовали, что они были вполне гомогенны.

Безопасность
Эндоскопия. Желудочные и дуоденальные баллы были оценены по отдельности и представлены в таблицах 2a и 2б, а в таблице 3 представлены данные о количестве пациентов с нормальными или аномальными результатами эндоскопии. Различия между двумя вариантами терапии не наблюдались: фактически обе группы, гомогенные на исходном уровне, оставались сравнимыми в конце терапии; при приеме АМГ и целекоксиба не наблюдалось ухудшение эндоскопических результатов. При приеме обоих ЛС количество пациентов с нормальным желудочным баллом увеличивалось, хотя и незначительно. На исходном уровне у всех пациентов с аномальными баллами наблюдалась только желудочная эрозия (т. е. балл 3 или 4); в конце терапии 1 пациент из группы приема АМГ и 4 пациента из группы приема целекоксиба получили балл 7, соответствующий наличию язвы или обнаженных кровеносных сосудов. В отношении дуоденального балла количество пациентов с нормальным баллом снижалось после терапии с применением АМГ, но повышалось после терапии с применением целекоксиба. В конце терапии было 3 пациента с аномальными баллами в группе приема АМГ и 6 – в группе приема целекоксиба.

Характеристики на исходном уровне между группами значительно не отличались. При оценке максимального гастродуоденального балла из 64 пациентов в группе приема АМГ с нормальными результатами эндоскопии на исходном уровне у 54 сохранились нормальные результаты на последнем визите. Из 21 пациента, у которых результаты эндоскопии на исходном уровне были аномальными, у 10 наблюдалось улучшение результатов, по итогам последнего обследования их результат находился в пределах нормы. В группе приема целекоксиба из 71 пациента с нормальными результатами эндоскопии на исходном уровне у 61 сохранились нормальные результаты на последнем визите (1 пациент был исключен из-за отсутствия данных последней эндоскопии). Из 23 пациентов, у которых результаты эндоскопии на исходном уровне были аномальными, у 12 наблюдалось улучшение результатов; по итогам последнего обследования их результат находился в пределах нормы. При сравнении между группами не обнаружились статистически значительные различия ни по результатам гастродуоденальной эндоскопии на исходном уровне, ни при последнем обследовании, так же как и при сравнении внутри групп (тест Мак-Немар, p=0,6698 для целекоксиба и p=1,0000 для АМГ). Количество пациентов с нормальными и аномальными результатами эндоскопии показано в таблице 3. При анализе популяций пациентов PP и ITT не были обнаружены какие-либо значительные изменения по сравнению с исходным уровнем после приема АМГ или целекоксиба.
Симптомы со стороны ЖКТ. В таблице 4 представлены симптомы со стороны ЖКТ (по сообщениям пациентов) в начале и в конце исследования. По результатам статистического анализа не было продемонстрировано значительных различий между этими двумя вариантами терапии. Однако при оценке симптомов после 4 нед. терапии в группе приема АМГ была обнаружена значительно меньшая частота диспепсии (точный тест Фишера, p=0,0301).
Электрокардиографическая оценка. При скрининге нормальные результаты были в группе приема АМГ у 92,9% пациентов, в группе приема целекоксиба – у 90,5%; на последнем визите нормальные результаты в группе приема АМГ и в группе приема целекоксиба отмечались у 94,1 и 93,6% пациентов соответственно. Статистически значимые различия результатов ЭКГ не наблюдались ни при межгрупповом сравнении (точный тест Фишера на исходном уровне, p=0,6004 и при последнем обследовании, точный тест Фишера, p=1,0000), ни при внутригрупповом сравнении (тест Мак-Немар: p=0,5637 АМГ и p=0,797 для группы приема целекоксиба).
Лабораторные анализы. При оценке результатов лабораторных анализов крови и мочи не наблюдались какие-либо статистически значительные изменения исследуемых параметров, за исключением мочевой кислоты в группе приема АМГ (отмечалось легкое повышение уровня мочевой кислоты) без превышения в каком-либо случае верхнего предела нормы и возможной клинической значимости.
Статистический анализ: точный тест Фишера. Не было значительных различий уровня гемоглобина в крови до и после терапии у пациентов из обеих групп; следовательно, можно предположить отсутствие каких-либо кровотечений в ЖКТ в период исследования. Средние значения систолического и диастолического давления, так же как и частота сердечных сокращений, значительно не изменились в период терапии исследуемыми ЛС.

Эффективность
Каких-либо значительных различий клинического улучшения, оцененного по индексу ACR-20 (табл. 5), между двумя группами в различных временных интервалах не наблюдалось. В частности, для обоих ЛС была продемонстрирована схожая эффективность на 4, 12 и 24 нед. приема. Полученные значения были сравнимы с приведенными в литературе для распространенных НПВП при терапии ревматоидного артрита [37].
НЯ. Частота возникновения НЯ, рассчитанная для всех рандомизированных пациентов, была схожей для обоих ЛС в течение всего периода исследования (табл. 6). Процент пациентов с НЯ со стороны ЖКТ, связанными с терапией (как показано в таблице 7), составлял 21,2% для группы приема АМГ и 26,5% – для группы приема целекоксиба. На рисунке 2 показана кумулятивная частота НЯ со стороны ЖКТ в период исследования.
Не связанные с ЖКТ НЯ наблюдались у 12 и 11 пациентов в группах приема АМГ и целекоксиба соответственно. У пациентов, получавших АМГ, наблюдались головная боль (n=3), аллергические реакции кожи (n=3), ухудшение самочувствия (n=3), гипотензия (n=1) и аномальные результаты лабораторных анализов (n=2). У пациентов, получавших целекоксиб, наблюдались тиннитус (n=1), отклонения от нормы по результатам ЭКГ (n=1), аллергические реакции кожи (n=3), аномальные результаты лабораторных анализов (n= 4), гипертензия (n=1), кровотечение (n=1).
Серьезные НЯ. В период исследования у 7 пациентов наблюдались 11 НЯ (4 – в группе приема АМГ и 3 – в группе приема целекоксиба). Эти явления не были расценены как связанные с приемом АМГ, и только 1 НЯ (ангионевротический отек) было связано с приемом целекоксиба.

Выход из исследования. 54 пациента из 235 досрочно вышли из исследования, наиболее частой причиной выхода было несоблюдение режима терапии или отзыв информированного согласия (табл. 8). Только 11 случаев выхода из исследования были обусловлены НЯ, связанными с приемом ЛС: 7 – при применении АМГ и 4 – целекоксиба. К НЯ при приеме АМГ относились НЯ со стороны ЖКТ (n=4), аллергические реакции (n=1), гипотензия (n=1) и головная боль (n=1). К НЯ при приеме целекоксиба относились НЯ со стороны ЖКТ (n=2) и аллергические реакции (n=2).

Обсуждение результатов
Токсичность для ЖКТ при приеме НПВП является одним из наиболее распространенных серьезных НЯ, связанных с приемом ЛС в развитых странах. Данное явление значительно влияет на здоровье населения и сопряжено с дополнительными затратами на лечение НЯ. Для профилактики повреждений желудка и ДПК, связанных с приемом НПВП, применялись различные стратегии: применение гастропротективных лекарственных веществ, таких как ингибиторы протонного насоса или мизопростол, синтетические производные PGЕ1, или селективных ингибиторов ЦОГ-2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают схожим действием с распространенными НПВП – снижают уровень боли и воспаления при артрите, а также значительно улучшают качество жизни, связанное с состоянием здоровья [38, 39], благодаря лучшей переносимости этих препаратов для ЖКТ. В проспективном исследовании [40] по сравнению эффективности приема НПВП в режиме монотерапии с эффективностью приема НПВП и мизопростола было установлено, что у 0,95% пациентов с ревматоидным артритом, которые получали только НПВП, наблюдались осложнения со стороны верхних отделов ЖКТ через 6 мес. после начала терапии. При комбинированной терапии было отмечено уменьшение риска на 40%. В исследованиях действия селективных ингибиторов ЦОГ-2, таких как целекоксиб [22] и рофекоксиб [23], было продемонстрировано в среднем 50% уменьшение частоты возникновения язв и клинически значительных НЯ со стороны верхних отделов ЖКТ по сравнению с таковыми при приеме неспецифических НПВП. Среди различных современных ингибиторов ЦОГ-2 селективность при связывании с изоформами ЦОГ существенно варьирует в зависимости от метода (in vivo, ex vivo или in vitro, целые клетки или очищенные ферменты в качестве экспериментальной системы, вариации концентрации субстрата и времени инкубирования) [41, 42]. Соответственно, классификация этих средств затруднена из-за недостаточности данных для предсказания связи между биохимическими/фармакологическими свойствами и клиническим эффектом лекарственного вещества. В любом случае для достижения клинического преимущества селективный ингибитор ЦОГ-2 должен обладать значительным противовоспалительным и обезболивающим действием при отсутствии негативных проявлений ингибирования ЦОГ-1 – подавления биосинтеза ПГ в СО и агрегации тромбоцитов [42, 43].
В некоторых экспериментах была продемонстрирована низкая селективность целекоксиба [44, 45], однако этот факт не противоречит клиническому определению селективных ингибиторов ЦОГ-2. При этом в масштабных клинических исследованиях [19, 20] и по результатам метаанализа [22] была убедительно подтверждена гастропротективная активность. В настоящем исследовании отмечается, что АМГ и целекоксиб являются схожими по эффективности ЛС для контроля симптомов ревматоидного артрита. АМГ и целекоксиб обладают схожей терапевтической эффективностью, безопасностью для ЖКТ и переносимостью, что подтверждает результаты предшествующих эндоскопических исследований по сравнению АМГ с распространенными НПВП [27, 28, 46].

Отсутствие корреляции между симптомами и поражением СО после приема НПВП было неоднократно продемонстрировано в клинических исследованиях. Соответственно, отсутствие симптомов не может быть расценено как однозначный признак отсутствия поражений СО. Фактически многие серьезные осложнения со стороны ЖКТ, связанные с приемом НПВП, могут протекать без симптомов [47, 48]. В этом исследовании симптомы и поражение СО изучались с помощью специального опросника и эндоскопии ЖКТ. По результатам субъективных и объективных оценок отмечается хорошая гастродуоденальная переносимость АМГ и целекоксиба со схожей частотой НЯ, возможно или вероятно связанных с терапией. В частности, для этих ЛС частота, интенсивность и тип НЯ со стороны ЖКТ были схожими.
Несмотря на ингибирование ЦОГ и дефицит ПГ, при приеме АМГ не происходит поражение СО ЖКТ и наблюдается защита от воздействия раздражающих факторов.
Защита СО достигалась путем ингибирования выработки кислоты, увеличения выработки бикарбоната и стимуляции кровотока в СО. Эти эффекты опосредованы увеличением выработки CGRP и NO [26, 49–51]. В настоящее время очевидно, что микроваскулярные поражения являются наиболее ранним проявлением поражения ЖКТ после приема НПВП [52]. Эти проявления предшествуют повреждениям эпителия и способствуют их развитию. В недавнем экспериментальном исследовании [53] путем микроскопического обследования СО желудка было установлено, что даже селективный ингибитор ЦОГ-2 – целекоксиб, подобно распространенным НПВП, вызывает существенные повреждения эндотелия. Однако при тех же экспериментальных условиях под влиянием краткосрочного и продолжительного приема АМГ наблюдались лишь весьма ограниченные поражения, которые наиболее вероятно связаны с высвобождением вазодилататоров и NO, что способствует защите эндотелия.

Обе изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) постоянно экспрессируются в почках у взрослых млекопитающих и участвуют в биосинтезе простаноидов. Ингибирование ЦОГ в почках под влиянием НПВП имеет умеренные последствия для здоровых добровольцев, однако может приводить к серьезным НЯ у пациентов, которые зависят от ПГ. В большинстве исследований наблюдалось временное снижение интенсивности выведения натрия при терапии с приемом какого-либо традиционного НПВП или коксибов, что у пациентов с нарушениями функции почек, которые зависят от приема простаноидов, может привести к изменению скорости клубочковой фильтрации. Нарушение функции почек может происходить в результате гипертензии и отека. Таким образом, при лечении пациентов с риском развития НЯ со стороны почек (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, заболеваниями печени и почек и пациенты пожилого возраста, принимавшие диуретики или ингибиторы АПФ) следует соблюдать осторожность при применении как селективных ингибиторов ЦОГ-2, так и обычных НПВП. Таким образом, очевидно, что ЦОГ-2-селективные НПВП не обладают каким-либо преимуществом над неселективными НПВП в отношении почечной безопасности [54]. При этом АМГ не вызывает поражение почек при многократном приеме, что подтверждается клиническими и биохимическими показателями [55]. Механизмом почечной безопасности АМГ, по-видимому, является усиление кровотока в почках из-за повышенной выработки NO.
Хотя применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 вместо обычных НПВП для терапии артрита приводит к снижению риска развития серьезных НЯ со стороны ЖКТ, роль этих ингибиторов в возникновении или обострении ишемических кардиоваскулярных заболеваний на данный момент неясна. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что гипертензия может быть индуцирована или усилена ингибиторами ЦОГ–2 в степени схожей или более высокой, чем при приеме неселективных ЛС [56].

При ингибировании ЦОГ-2 может усиливаться повреждение эндотелия (индикатор сердечной ишемии) [57]; обсуждается вопрос о том, приводят ли эти изменения к абсолютному увеличению частоты ишемических заболеваний сердца [58]. Это влияние на кардиоваскулярные факторы риска более важно для пациентов с ревматоидным артритом, который сопровождается увеличением частоты ишемических заболеваний сердца [59].
Вскоре после начала продажи целекоксиба и рофекоксиба было установлено, что оба ЛС подавляют выработку простациклина I2 (ПГI2) у здоровых добровольцев [60]. Ранее было продемонстрировано, что ПГI2 является преобладающим продуктом, который синтезируется при участии ЦОГ в эндотелии и ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызывает вазодилатацию и предотвращение пролиферации васкулярных клеток гладкой мускулатуры in vitro [61]. Ранее предполагалось, что ПГI2 синтезируется в основном при участии ЦОГ-1 и что ЦОГ-1 является единственной изоформой, которая постоянно экспрессируется в клетках эндотелия.
Впоследствии было установлено, что эта гипотеза неверна: в исследовании на мышах и в клинических исследованиях было продемонстрировано, что ЦОГ-2 является преобладающей изоформой [62, 63]. Кардиоваскулярный эффект ПГI2 in vitro противоположен эффекту тромбоксана A2 (TXA2) – основного продукта ЦОГ-1 в тромбоцитах, который вызывает агрегацию тромбоцитов, сужение кровеносных сосудов и васкулярную пролиферацию [64]. При этом традиционные НПВП ингибируют биосинтез TXA2 и ПГI2, а коксибы не влияют на биосинтез TXA2, что связано с отсутствием ЦОГ-2 в тромбоцитах. Таким образом, при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 увеличивается риск развития тромбоза, пациенты становятся более предрасположенными к инсульту и инфаркту [64]. В эпидемиологических исследованиях [65, 66] также изучалась кардиоваскулярная безопасность коксибов. Агентства FDA в США и EMEA в Европе [67, 68], а также Агентство лекарственных препаратов Италии (AIFA) [69] выпустили предупреждение о кардиоваскулярном риске при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2, так же как и при приеме неселективных НПВП. Следует учитывать эту информацию при лечении пациентов с кардиоваскулярными факторами риска. В отличие от ЦОГ-2-селективных НПВП, которые не влияют на агрегацию тромбоцитов [70–72], АМГ обладает антитромбоцитарной активностью in vitro и ex vivo, сравнимой с действием ацетилсалициловой кислоты [25]. Благодаря этому фармакологическому эффекту данное ЛС является более подходящим, чем селективный ингибитор ЦОГ-2, для пациентов с одним или более кардиоваскулярными факторами риска.
В целом на основании всей изложенной выше информации можно сделать вывод о том, что АМГ является эффективным противовоспалительным ЛС с хорошими параметрами безопасности для ЖКТ, почек и сердечно-сосудистой системы. Благодаря этим свойствам и специфическому механизму действия АМГ является наиболее подходящим для продолжительного применения, особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы.

Реферат подготовил к.м.н. Н.Г. Лютов по материалам статьи Z. Jajic, M. Malaise, K. Nekam et al. «Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis» // Clinical and Experimental Rheumatology. 2005. Vol. 23, Р. 809–818








Литература
1. Sokka T. Work disability in yearly rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol 2003. Vol. 21 (Suppl. 31). Р. 571–574.
2. Scott D.L., Smith C., Kingsley G. Joint damage and disability in rheumatoid arthritis: an updated systematic review // Clin Exp Rheumatol. 2003. Vol. 21 (Suppl. 31). Р. 520–527.
3. Pincus T., Kavanaugh A., Sokka T. Benefit/ risk of therapies for rheumatoid arthritis: underestimation of the “side effects” or risks of RA leads to underestimation of the benefit/ risk of therapies // Clin Exp Rheumatol. 2004. Vol. 22 (Suppl. 35). P. 2–11.
4. Henry D.A. Side effects of non steroidal anti-inflammatory drugs // Balliere’s Clin Rheumatol. 1988. Vol. 2. P. 425–454.
5. Brater D.C. Anti-inflammatory agents and renal function // Semin Arthritis Rheum. 2002. Vol. 32 (Suppl. 1). P. 33–42.
6. Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., Singh G. Gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs // N Eng J Med. 1999. Vol. 340. P. 1888–1899.
7. Macdonald T.M., Morant S.V., Robinson G.C. et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study // BMJ. 1997. Vol. 315. P. 1333–1337.
8. Langman M.J., Weil J., Wainwright P. et al. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs // Lancet. 1994. Vol. 343. P. 1075–1058.
9. Haslock I. Review of induced upper gastrointestinal morbidity and mortality. In CHELI R (Ed.): Treatment and Prevention of NSAID Induced Gastropathy // Royal Society of Medicine Services International Congress and Symposium Series. 1989. Vol. 147. P. 3–10.
10. Garcia-Rodriguez L.A., Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non steroidal anti-inflammatory drugs // Lancet. 1994. Vol. 343. P. 769–772.
11. Scarpignato C., Pelosini I. Prevention and treatment of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastro-duodenal damage: rationale for the use of antisecretory compounds // Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999. Vol. 31 (Suppl. 1). P. 63–72.
12. Scarpignato C. Non steroidal anti-inflammatory drugs: how do they damage gastroduodenal mucosa? // Dig Dis. 1995. Vol. 13 (Suppl. 1). P. 9–39.
13. Redfern J.S., Feldman M. Role of prostaglandins in preventing gastrointestinal ulceration: Induction of ulcers by antibodies to prostaglandins // Gastroenterology. 1989. Vol. 96. P. 596–605.
14. Halter F., Tarnawski A.S., Schmassmann A., Peskar B.M. Cyclooxygenase 2- implications on maintenance of gastric mucosa integrity and ulcer healing: controversial issues and perspectives // Gut. 2001. Vol. 49. P. 443–453.
15. Wallace J.L., Devchand P.R. Emerging roles for cyclooxygenase-2 in gastrointestinal mucosal defence // Br J Pharmacol. 2005. Vol. 145. P. 275–282.
16. Wu C.Y., Wu M.S., Chen C.J., Li M.C., Lin J.T., Chen G.H. The interaction of H. pylori infection and NSAIDs in cyclooxygenase-2 mRNA expression in gastric antral, corpus mucosa, and gastric ulcer // J Clin Gastroenterol. 2005. Vol. 39. P. 50–55.
17. Scarpignato C., Bjarnason I., Bretagne J.-F. et al. Working Team Report: Towards a GI Safer Antiinflammatory Therapy // Gastroenterology Int. 1999. Vol. 12. P. 186–215.
18. Bensen W.G., Fiechtner J.J., Mcmillen J.I. et al. Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenase 2 inhibitor: a randomized, controlled trial // Mayo Clin Proc. 1999. Vol. 74. P. 1095–1105.
19. Emery P., Zeidler H., Kwien T. et al. Celecoxib versus diclofenac in long term management of rheumatoid arthritis: randomized, double blind comparison // Lancet. 1999. Vol. 354. P. 2106–2611.
20. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs non steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: a randomized, controlled trial // JAMA. 2000. Vol. 284 (10). P. 1247–1255.
21. Bombardier C., Laine L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis // N Engl J Med. 2000. Vol. 343. P. 1520–1528.
22. Deeks J.J., Smith L.A., Bradley M.D. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials // BMJ. 2002. Vol. 325. P. 619–624.
23. Watson D.J., Yu Q., Bolognese J.A., Reicin A.S., Simon T.J. The upper gastrointestinal safety of rofecoxib vs. NSAIDs: an updated combined analysis // Curr Med Res Opin. 2004. Vol. 20. P. 1539–1548.
24. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C.M., Ruco L., Stopacciaro A. Studies on the gastric tolerability of the new non steroidal anti-inflammatory drug amtolmetin guacyl // Arzneim Forsch/Drug Res. 1995. Vol. 45. P. 1298–1302.
25. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C.M. Anti-inflammatory and antiplatelet effect of Amtolmetin Guacyl, a new gastroprotective non-steroidal anti-inflammatory drug // Arzneim Forsch/Drug Res. 2001. Vol. 51. P. 737–742.
26. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C.M. The mechanism of action of amtolmetin guacyl, a new gastroprotective non-steroidal anti-inflammatory drug. Eur J Pharmacol. 2000. Vol. 387. P. 233–244.
27. Bianchi Porro G., Montrone F., Lazzaroni M., Manzionna G., Caruso I. Clinical and gastroscopic evaluation of amtolmetin guacyl versus diclofenac in patients with rheumatoid arthritis // Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999. Vol. 3. P. 378–385.
28. Tavella G., Ursini G. Studio clinico sull’attivita antinfiammatoria e sulla tollerabilita gastroenterica di amtolmetin guacil, un nuovo FANS, in confronto a diclofenac, su pazienti anziani con patologie osteoarticolari // Clin Ter. 1997. Vol. 148. P. 543–548.
29. Montrone F., Santandrea S., Caruso I. et al. Amtolmetin guacyl versus piroxicam in patients with osteoarthritis. J Int Med Res. 2000. Vol. 28. P. 91–100.
30. Marcolongo R., Frediani B., Biasi G., Minari C., Barreca C. Metanalysis of the tolerability of amtolmetin guacyl, a new, efficacious, non-steroidal anti-inflammatory drug, compared with traditional NSAIDs // Clin Drug Invest. 1999. Vol. 17. P. 89–96.
31. De Pretis G., Tasini E. Tollerabilita gastrica dell’antiinfiammatorio Amtolmetina Guacil: meta-analisi dei trials terapeutici. Medicina Terapia. 2002.
32. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C.M., Bettelli E. Impact on the bowel of amtolmetin guacyl, a new gastroprotective non-steroidal anti-inflammatory drug // Eur J Pharmacol. 2003. Vol. 467. P. 173–183.
33. Riezzo G., Chiloiro M., Montanaro S. Protective effect of amtolmetin guacyl versus placebo, a typical NSAID and misoprostol in healthy volunteers evaluated as gastric electrical activity in alcohol induced stomach damage // Dig Dis Sci. 2001. Vol. 46. P. 1797–1804.
34. Pisano C., Grandi D., Morini G. et al. Gastrosparing effect of new anti-inflammatory drug amtolmetin guacyl in the rat: involvement of nitric oxide // Dig Dis Sci. 1999. Vol. 44. P. 713–724.
35. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M. et al. The American College of Rheumatology preliminary core Set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials // Arthritis Rheum. 1993. Vol. 36. P. 729–740.
36. Felson D.T. et al. American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1996. Vol. 39. P. 535–537.
37. Simon L.S., Weawer A.L., Graham D.Y. et al. The anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial // JAMA. 2000. Vol. 82. P. 1921–1928.
38. Mitchell J.A., Warner T.D. Cyclooxygenase 2: pharmacology, physiology, biochemistry and relevance to NSAID therapy // Br J Pharmacol. 1999. Vol. 128. P. 1121–1132.
39. Zhao S.S., Mcmillen J.I., Markenson J.A. et al. Evaluation of functional status aspects of health related quality of life of patients with osteoarthritis treated with celecoxib // Pharmacotherapy. 1999. Vol. 19. P. 1269–1278.
40. Silverstein F.E., Graham D.Y., Senior J.R. et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs: a randomized, double blind, placebo controlled trial // Ann Intern Med. 1995. Vol. 123. P. 241–249.
41. Scarpignato C., Lazzaroni M., Pelosini I., Bianchi Porro G. Selective inhibitors of cyclooxyganase-2: myth or reality ? [in Italian]. Arg Gastroenterol Clin. 1997. Vol. 10. P. 53–75.
42. Brooks P., Emery P., Evans J.F. et al. Interpreting the clinical significance of the differential inhibition of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 // Rheumatology. 1999. Vol. 38. P. 779–788.
43. Lipsky L.P., Abramson S.B., Crofford L., Dubois R.N., Simon L.S., Van D.E., Putte L.B. The classification of cyclooxygenase inhibitors. J Rheumatol. 1998. Vol. 25. P. 2298–2303.
44. Warner T.D., Giuliano F., Vojnovic I., Bukasa A., Mitchell J.A., Vane J.R. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis // Proc Natl Acad Sci USA. 1999. Vol. 96. P. 7563–7568.
45. Tacconelli S., Capone M.L., Sciulli M.G., Ricciotti E., Patrignani P. The biochemical selectivity of novel COX-2 inhibitors in whole blood assays of COX-isozyme activity // Curr Med Res Opin. 2002. Vol. 18. P. 503–511.
46. Lazzaroni M., Anderloni A., Bianchi Porro G. The effects on gastroduodenal mucosa of a new non-steroidal anti-inflammatory drug, amtolmetin guacyl, versus piroxicam in healthy volunteers: a short term, double blind, endoscopically controlled study // Eur J Gastroenterol Pathol. 2001. Vol. 13. P. 833–839.
47. Hawkey C.J., Langstrom G., Naesdal J. et al. Significance of dyspeptic symptoms during healing and maintenance of NSAID associated gastroduodenal lesions with omeprazole, misoprostol and ranitidine // Gastroenterology. 1997. Vol. 112. P. 144.
48. Singh G., Ramey D.R., Morfeld D., Shi H., Hatoum H.T., Fries J.F. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis // Arch Intern Med. 1996. Vol. 156. P. 1530–1536.
49. Coruzzi G., Coppelli G., Spaggiari S. et al. Gastroprotective effects of amtolmetin guacyl: a new non-steroidal anti-inflammatory drug that activates inducible gastric nitric oxide synthase // Dig Liv Dis. 2002. Vol. 34. P. 403–410.
50. Brzozowski T., Konturek P.C., Konturek S.J. et al. Gastroprotective and ulcer healing effects of nitric oxide releasing nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Dig Liv Dis. 2000. Vol. 32. P. 583–594.
51. Teppermann B.L., Soper B.D. Nitric oxide synthase induction and cytoprotection of rat gastric mucosa from injury by ethanol // Can J Physiol Pharmacol. 1994. Vol. 72. P. 1308–1312.
52. Lopez-Belmonte J., Whittle B.J.R., Moncada S. The actions of nitric oxide donors in the prevention or induction of injury to the rat gastric mucosa // Br J Pharmacol. 1993. Vol. 108. P. 73–78.
53. Morini G., Guaiata E., Lazzaretti M., Grandi D., Coruzzi G. Morphological features of rat gastric mucosa after acute and chronic treatment with amtolmetin guacyl: comparison with non-selective and COX2 selective NSAIDs. Digestion. 2003. Vol. 68. P. 124–132.
54. Schnitzer T.J. Cyclooxygenase-2-specific inhibitors: are they safe? // Am J Med. 2001. Vol. 110 (1A). P. 46–49.
55. Niccoli L., Bellino S., Cantini F. Renal tolerability of three commonly employed non-steroidal anti-inflammatory drugs in elderly patients with osteoarthritis // Clin Exp Rheumatol. 2002. Vol. 20. P. 201–207.
56. Aw T.J., Haas S.J., Liew D., Krum H.: Metaanalysis of cyclooxygenase-2 inhibitors and their effects on blood pressure // Arch Intern Med. 2005. Vol. 165. P. 490–496.
57. Justice E., Carruthers D.M. Cardiovascular risk and COX-2 inhibition in rheumatology practice // J Hum Hypertens. 2005. Vol. 19. P. 1–5.
58. Wong D., Wang M., Cheng Y., Fitzgerald G.A. Cardiovascular hazard and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Curr Opin Pharmacol. 2005. Vol. 5. P. 204–210.
59. Wallberg-Jonsson S., Cederfelt M., Rantapaa Dahlqvisp S. Hemostatic factors and cardiovascular disease in active rheumatoid arthritis: an 8-year follow-up study // J Rheumatol. 2000. Vol. 27. P. 71–75.
60. Fitzgerald G.A. COX-2 and beyond: approaches to prostaglandin inhibition in human disease // Nat Rev Drug Discov. 2003. Vol. 2. P. 879–899.
61. Schror K., Weber A.A. Roles of vasodilatatory prostaglandins in mitogenesis of vascular smooth muscle cells // Agents Actions. 1997. Vol. 48 (Suppl.). P. 63–91.
62. Egan K.M., Lawson J.A., Fries S. et al. Cyclooxygenase-2-derived prostacyclin confers atheroprotection on female mice // Obstet Gynecol Surv. 2005. Vol. 60. P. 309–310.
63. Mcadam B.F., Catella-Lawson F., Mardini I.A., Kapoor S., Lawson J.A., Fitzgerald G.A. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX // Proc Natl Acad Sci USA. 1999. Vol. 96. P. 272–277.
64. Fitzgerald G.A. Coxibs and cardiovascular disease // N Eng J Med. 2004. Vol. 351. P. 1709–1711.
65. Mukherjee D., Nissen S.E., Topol E.J. Risk of cardiovascular events associated with selective Cox-2 inhibitors // JAMA. 2001. Vol. 286. P. 954–959.
66. Ray W.A., Stein C.M., Daugherty J.R., Hall K., Arbogast P.G., Griffin M.R. COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease // Lancet. 2002. Vol. 360. P. 1071–1073.
67. EMEA/62838/2005 Public statement: European Medicines Agency announces regulatory action on COX-2 inhibitors [http://www.emea.eu.int/htms/hotpress/d6275705.htm].
68. FDA Public Health Advisory: FDA announces important changes and additional warnings for COX-2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) [http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/COX2.htm].
69. AIFA: Comunicato n. 5 del 17 febbraio 2005. COX 2, AIFA adotta misure a tutela salute cittadini [http://www.agenziafarmaco.it/com_n5_17_02_2005.html].
70. Leese P.T., Hubbard R.C., Karim A., Isakson P.C., Yu S.S., Geis G.S. Effects of celecoxib, a novel cyclooxygenase-2 inhibitor, on platelet function in healthy adults: a randomized, controlled trial // J Clin Pharmacol. 2000. Vol. 40. P. 124–132.
71. Wilner K.D., Rushing M., Walden C. et al. Celecoxib does not affect the antiplatelet activity of aspirin in healthy volunteers // J Clin Pharmacol. 2002. Vol. 42. P. 1027–1030.
72. Catella-Lawson F., Reilly M.P., Kapoor S.C. et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin // N Engl J Med. 2001. Vol. 345. P.1809.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak