Фармакотерапия хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей с позиции изучения микроциркуляторного русла

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №17 от 01.08.2014 стр. 1270
Рубрика: Фармакотерапия

Для цитирования: Учкин И.Г., Багдасарян А.Г., Федорович А.А., Козаева А.Р. Фармакотерапия хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей с позиции изучения микроциркуляторного русла // РМЖ. 2014. №17. С. 1270

Распространенность перемежающейся хромоты составляет 1,5–3% среди лиц молодого возраста и 6–7% – среди пожилых людей. Согласно действующим рекомендациям, все пациенты с установленным диагнозом перемежающейся хромоты подлежат фармакотерапии в обязательном порядке [1, 2].

В настоящее время существует несколько терапевтических подходов к лечению больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей (ХОЗАНК), каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Поиск оптимального метода консервативного ведения больных с хронической ишемией нижних конечностей остается важной и до конца не решенной задачей. В настоящее время сложилась противоречивая ситуация с национальными рекомендациями по фармакотерапии ХОЗАНК: российскому врачу предлагается применять препараты с классом показаний 2А и ниже, поскольку препараты с более высоким классом показаний отсутствуют в рекомендациях или не зарегистрированы в российской фармакопее. В свою очередь, практически единственным критерием эффективности лечения ХОЗАНК на сегодня является дистанция безболевой ходьбы.

В российской и зарубежной печати неоднократно упоминалось, что поражение vasa vasorum играет важную роль в развитии атеросклеротических бляшек [11–13]. С другой стороны, постепенно развивающиеся окклюзионно-стенотические поражения артериального бассейна нижних конечностей неизбежно приводят к микроциркуляторным расстройствам в дистальных отделах конечности. Таким образом, нарушение микроциркуляции патогенетически можно выявить как на начальных, так и на поздних этапах развития ХОЗАНК. Получение детальной информации о нарушениях микроциркуляции может стать ключом к подбору индивидуальной патогенетической терапии. Наиболее информативным методом диагностики расстройств микроциркуляции, позволяющим выполнить неинвазивное исследование в любой точке кожных покровов, является метод лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ). Помимо количественных данных, характеризующих микрокровоток в исследуемой области, выполнение амплитудно-частотного анализа колебаний кровотока (например, Вейвлет-анализ) позволяет оценить работу модулирующих кровоток механизмов.

Одним из препаратов, используемых для лечения ХОЗАНК, является Актовегин. Эффективность этого препарата у пациентов с ХОЗАНК была изучена не менее чем в 11 исследованиях различного дизайна, в которых продемонстрировано увеличение дистанции безболевой ходьбы. Кроме того, в экспериментальной работе продемонстрировано улучшение показателей микроциркуляции у здоровых добровольцев на фоне инфузии Актовегина [4–7]. Описанные метаболические эффекты включают увеличение утилизации кислорода и глюкозы, повышение активности ферментов окислительного фосфорилирования, ускорение обмена аденозин-3-фосфата [14].

Возникла гипотеза: Актовегин как метаболический препарат способен усилить микроциркуляцию у больных с ХОЗАНК, улучшая утилизацию глюкозы и кислорода в условиях ишемии.

Для оценки эффективности Актовегина в консервативной терапии больных с хронической ишемией нижних конечностей на фоне ХОЗАНК в ЦКБ № 2 им. Семашко ОАО «РЖД» с апреля по декабрь 2013 г. проведено исследование, в которое были включены 80 пациентов мужского пола с ХОЗАНК с ишемией 2Б степени (согласно классификации Покровского–Фонтейна), находящихся на стационарном лечении. Пациенты распределены на 2 группы случайным образом, каждому пациенту проведен 10-дневный курс в/в инфузий. 1-ю группу составили 40 пациентов, которым назначен Актовегин 4 мг/мл, 250 мл в качестве монотерапии. Во 2-ю группу включены 40 пациентов, которым проводились инфузии декстранов и пентоксифиллина в дозе 100 мг. Возраст пациентов в 1-й группе – 54–77 лет (64,8±9,9 года), во второй – 42–86 лет (64,3±14,2 года).

У всех пациентов причиной ишемии был облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. У большинства пациентов отмечалось 2–3 сопутствующих заболевания, преобладали ишемическая болезнь сердца (I–II функциональный класс) и артериальная гипертензия (I–II стадии). Табакокурение в стационаре строго запрещено, до госпитализации курение подтвердили 4 (10%) пациента в 1-й группе и 7 (17,5%) пациентов во 2–й группе. Статистически значимых различий по возрасту и дистанции безболевой ходьбы до лечения выявлено не было. Все пациенты дополнительно получали перорально антиагрегантную, гиполипидемическую терапию. При наличии показаний пациентам выполнялось оперативное лечение строго после курса инфузий и контрольного исследования. В обеих группах оценивался прирост дистанции безболевой ходьбы. Методика измерения – тредмил-тест без уклона со скоростью 3 км/ч.

Фармакотерапия хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей с позиции изучения микроциркуляторного русла

Состояние микроциркуляции до и после курса инфузий оценивали при помощи ЛДФ (ЛАКК-М, блок для функциональных проб ЛАКК-ТЕСТ, производство НПП «ЛАЗМА», Россия). Первое исследование микроциркуляции выполняли перед началом инфузионной терапии, контрольное – на следующий день после последней инфузии. Исследование проводили в горизонтальном положении после 15-минутного периода адаптации при постоянной температуре в помещении +23±1oС. Перед началом исследования всем испытуемым выполняли измерение температуры кожных покровов стопы инфракрасным термометром. Температуру кожных покровов в зоне исследования поддерживали на уровне +32oС при помощи термодатчика блока ЛАКК-ТЕСТ, который позволяет не только поддерживать постоянную температуру в области исследования, но и выполнять температурные тесты в диапазоне от +5 до +50oС. Датчик устанавливали на тыльной поверхности стопы в области первого межпальцевого промежутка. После регистрации базальной перфузии на протяжении 10 мин выполняли тепловую пробу – включали нагрев датчика до +42oС (со скоростью 1o/с), эту температуру поддерживали на протяжении 30–40 мин (рис. 1).

Тепловая проба выбрана в связи с легкостью выполнения, высокой воспроизводимостью, отсутствием погрешностей, связанных с удалением и повторной установкой датчика, высокой информативностью в отношении эндотелиальной функции.

Для оценки функционального состояния регуляторных механизмов микроциркуляции исходные ЛДФ-граммы подвергали спектральному анализу с использованием адаптивного Вейвлет-преобразования [15, 16]. Амплитудно-частотному анализу подвергали 10-минутные фрагменты записи исходного (базального) кровотока и в стадии плато второй фазы тепловой вазодилатации (интервалы 1 и 3 соответственно). Весь анализ результатов ЛДФ проводили с использованием программного обеспечения НПП «ЛАЗМА».

Результаты

Переносимость инфузионной терапии в обеих группах была удовлетворительной, побочных эффектов не зарегистрировано. Прирост дистанции безболевой ходьбы составил 58,8% в 1-й группе и 60,7% во 2-й группе, различие статистически недостоверно (p=0,68). Результаты статистического анализа показателей микроциркуляции в анализируемых группах приведены в таблице 1.

Фармакотерапия хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей с позиции изучения микроциркуляторного русла

После курса инфузионной терапии у пациентов 2-й группы достоверная динамика получена только для времени достижения максимального уровня перфузии при тепловом воздействии; увеличение амплитуды респираторно обусловленных колебаний кровотока при базальной перфузии не имеет самостоятельного значения.

У пациентов 1-й группы при базальной перфузии отмечается достоверное увеличение амплитуды миогенных колебаний кровотока, что указывает на степень раскрытия прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров, снижение с тенденцией к достоверности параметра шунтирования и увеличение амплитуды респираторно обусловленных колебаний кровотока. В ответ на тепловой стимул отмечаются увеличение с тенденцией к достоверности амплитуды эндотелиальных колебаний кровотока и достоверное увеличение уровня тепловой вазодилатации.

Обсуждение

В рекомендации по лечению больных с ХОЗАНК включены препараты с принципиально различными механизмами действия. Выбор препарата осуществляется произвольно. В практике врача отсутствует индивидуальный подход, не проводится анализ действия препарата у конкретного больного, нет четких критериев эффективности действия препарата. В арсенале врача есть единственный критерий клинической эффективности – дистанция безболевой ходьбы, при этом доктор чаще ориентируется на опрос пациента, а время, желание и возможность выполнить тредмил-тест есть у немногих хирургов.

На наш взгляд, использование новых эффективных препаратов, их индивидуальный подбор и объективная оценка результатов курсовой терапии способны повысить эффективность лечения больных с ХОЗАНК. Помочь в решении этих задач может изучение микроциркуляции, поскольку мишенью для большинства препаратов является именно микроциркуляторное звено.

Препарат Актовегин выбран для исследования по нескольким причинам. Во-первых, он известен хирургам в России уже более 30 лет, эффективен, безопасен, у него отсутствуют лекарственные взаимодействия. Во-вторых, в ранее выполненных работах на здоровых добровольцах было показано, что Актовегин способен влиять на активные механизмы модуляции кровотока: снижение эндотелиального, нейрогенного и миогенного компонентов тонуса прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров, что приводит к улучшению параметров капиллярной гемодинамики и фильтрационно-реабсорбционного механизма обмена веществ [4, 21].

Эффективность препарата Актовегин была изучена не менее чем в 11 исследованиях различного дизайна, которые продемонстрировали увеличение дистанции безболевой ходьбы у пациентов с ХОЗАНК [5–7]. На примере Актовегина может быть отработана схема изучения эффективности препаратов для фармакотерапии ХОЗАНК.

Используя метод ЛДФ, изучение особенностей микроциркуляторных изменений в ответ на действие какого-либо препарата можно провести в режиме реального времени. Это «быстрый» и, что самое главное, объективный показатель состояния различных регуляторных механизмов системы микроциркуляции. В 2011 г. рабочей группой по периферической циркуляции Европейского общества кардиологов ЛДФ была включена в список рекомендованных методов исследования функции эндотелия [9].

При интерпретации получаемых при ЛДФ данных необходимо учитывать, что активные механизмы (эндотелиальный, нейрогенный и миогенный) воздействуют непосредственно на гладкомышечные клетки микрососудов. Суммарное действие всех 3-х регуляторных механизмов и определяет конечный тонус прекапиллярных артериол. Колебания в диапазоне эндотелиальной активности связывают с периодическим изменением концентрации оксида азота [23, 24].

В результате курсового лечения Актовегином мы получили достоверное увеличение амплитуды миогенных колебаний. Как следствие, улучшается поступление крови непосредственно в обменное звено (капилляры) сосудистого русла. Также отмечается снижение с тенденцией к достоверности показателя шунтирования кровотока. Взаимосвязь ПШ с количеством функционирующих капилляров продемонстрирована ранее при одномоментном использовании ЛДФ и капилляроскопии [10]. Оба показателя в совокупности свидетельствуют о перераспределении кровотока в микроциркуляторном модуле в пользу капилляров.

В ответ на тепловое воздействие мы получили достоверное повышение максимального уровня перфузии. Ранее было показано, что повышение уровня максимальной тепловой вазодилатации обусловлено увеличением выработки эндотелием оксида азота. Этот факт подтверждает увеличение амплитуды эндотелиальных вазомоций во второй фазе дилатации. Таким образом, Актовегин обладает эндотелиопротективным действием.

Во 2-й группе статистически достоверных изменений со стороны тонус-формирующих механизмов модуляции кровотока мы не получили, причем ни при базальной перфузии, ни на высоте тепловой пробы. Единственный показатель, который в этой группе продемонстрировал положительную динамику при тепловой пробе, – это время достижения максимальной перфузии (tmax), что, вероятнее всего, обусловлено улучшением реологических свойств крови.

Выводы

Оценивая динамику показателей функционального состояния регуляторных механизмов микроциркуляции, можно с достаточной долей уверенности говорить о механизмах действия различных лекарственных препаратов у пациентов с ХОЗАНК. Положительная динамика в группе инфузий Актовегина достигнута за счет эндотелиопротективного эффекта и поступления крови преимущественно в капиллярное русло. Несмотря на то, что дистанция безболевой ходьбы (как самый достоверный критерий эффективности проведенной терапии) в обеих группах сопоставима, препарат Актовегин предпочтительнее с позиций тканевого метаболизма и дальнейшего прогноза состояния пациента.

Таким образом, одним из перспективных лекарственных средств для фармакотерапии ХОЗАНК является Актовегин благодаря доказанным эффектам, таким как:

  • снижение миогенного тонуса прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров;
  • уменьшение элементов артериоловенулярного шунтирования кровотока;
  • эндотелиопротективный эффект – увеличение оксидсинтазной функции эндотелия микрососудов;
  • повышение максимального уровня перфузии;
  • увеличение дистанции безболевой ходьбы на 59%.
Литература
  1. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases // European Heart Journal.2011. Vol. 32. Р. 2851–2906; doi:10.1093/eurheartj/her 211.
  2. Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией (Российский согласительный документ). Ч. 1. Периферические артерии. М., 2010.
  3. Management of Patients With Peripheral Artery Disease (Compilation of 2005 and 2011 ACCF/AHA Guideline Recommendations): A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, 2013.
  4. Федорович А.А., Рогоза А.Н., Канищева Е.М., Бойцов С.А. Влияние препарата Актовегин на метаболическую и вазомоторную функции микрососудистого эндотелия кожи человека // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010. № 6 (1). С. 53–60.
  5. Blume J. Peripheral arterial occlusive disease – Intravenous and intra-arterial infusion therapy with Актовегин // Therapy woke. 1986. Vol. 36. Р. 5355–5358.
  6. Angelkort B., Blume J., Dela Haye R., Kuntz G. Metabolically active calves blood extract in well-trained patients with AVD stage II. A placebo controlled double-blind study // Vasa. 1988. Vol. 23. Р. 141–143.
  7. Mörl H., Schlichtinger U., Letztel H., Müller-Bühl U., Diehm C. Infusionsbehandlung der arteriellen Verschlußkrankheit Stadium IIb nach Fontaine // Therapiewoche. 1985. Vol. 35. Р. 2778–2784.
  8. Minson C.T., Holowatz L.A., Wong B.J. et al. Decreased nitric oxide- and axon reflex-mediated cutaneous vasodilation with age during local heating // J Appl Physiol. 2002. Vol. 93. Р. 1644–1649.
  9. Methods for evaluating endothelial function: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Peripheral Circulation // Eur J Cardiovasc. Preven. Rehabil. 2011. Vol. 18 (6). Р. 775–789.
  10. Крупаткин А.И. с соавт. Колебательный контур регуляции числа функционирующих капилляров // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2006. Т. 5. С. 54–58.
  11. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза // Атеросклероз и дислипидемии. 2011. №1.
  12. A new method for assessment of plaque vulnerability based on vasa vasorum imaging, by using contrast-enhanced intravascular ultrasound and differential image analysis Manolis Vavuranakis First Department of Cardiology, Hippokration Hospital, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece
  13. J Cardiol. 2008. Vol. 130. Р. 23–29.
  14. Vasa vasorum and plaque neovascularization on contrast-enhanced carotid ultrasound imaging correlates with cardiovascular disease and past cardiovascular events Daniel Staub
  15. artment of Internal Medicine, Rush University Medical Center, Chicago, IL 60612, USA //
  16. oke. 2010. Vol. 41. Р. 41–47.
  17. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M.W., Lauer G., Nell G., Sitte H.H. Actovegin®: a biological drug for more then 5 decades // Wien. Med. Wochenchr. 2011. Vol. 161 (3-4). Р. 80–88.
  18. Tankanag A., Chemeris N. Application of adaptive wavelet transform for analysis of blood flow oscillations in the human skin // Phys Med Biol. 2008. Vol. 53. Р. 5967–5976.
  19. Tankanag A., Chemeris N. A method of adaptive wavelet filtering of the peripheral blood flow oscillations under stationary and non-stationary conditions // Phys Med Biol. 2009. Vol. 54. Р. 5935–5948.
  20. Stefanovska A., Bracic M., Kvernmo H.D. Wavelet analysis of oscillations in peripheral blood circulation measured by Doppler technique // IEEE Trans Biomed. Eng. 1999. Vol. 46. Р. 1230–1239.
  21. Bernjak A., Clarkson P.B.M., McClintock P.V.E., Stefanovska A. Low-frequency blood flow oscillations in congestive heart failure and after β1-blocade treatment // Microvasc Res. 2008. Vol. 76. Р. 224–232.
  22. Borgos J. Principles of instrumentation: Calibration and technical issues. Laser Doppler. London – Los Angeles – Nicosia: Med-Orion Publishing Company, 1994. Р. 3–16.
  23. Кротовский Г.С., Зудин А.М. Тактика лечения пациентов с критической ишемией нижних конечностей. М., 2005.
  24. FedorovichA.A. Non-invasive evaluation of vasomotor and metabolic functions of micro vascular endothelium in human skin // Microvascular Research. 2012. Vol. 84 (1). Р. 86–93.
  25. Braverman I.M. The cutaneous microcirculation: ultrastructure and micro anatomical organization // Microcirculation. 1997. Vol. 4 (3). Р. 329–340.
  26. Stefanovska A., Bracic M., Kvernmo H.D. Wavelet analysis of oscillations in peripheral blood circulation measured by Doppler technique. IEEE Trans // Biomed. Eng. 1999. Vol. 46. Р. 1230–1239.
  27. Bernjak A., Clarkson P.B.M., McClintock P.V.E., Stefanovska A. Low-frequency blood flow oscillations in congestive heart failure and after β1-blocade treatment // Microvascular Research. 2008. Vol. 76. Р. 224–232.
  28. Bertuglia S., Colantuoni A., Coppini G., Intaglietta M. Hypoxia- or hyperoxia-induced changes in arteriolar vasomotion in skeletal muscle microcirculation // Am. J. Physiol. 1991. Vol. 260. Р. 362–372.
  29. Bollinger A., Yanar A., Hoffmann U., Franzeck U.K. Is high-frequency flux motion due to respiration or to vasomotion activity? In: Messmer K. (ed.), Progress in applied microcirculation // Basel Karger. 1993. Vol. 20. Р. 52–58.
  30. Colantuoni A., Bertuglia S., Intaglietta M. Microvascularvasomotion: origin of laser Doppler fluxmotion // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1994. Vol. 14. Р. 151–158.
  31. Parthimos D., Edwards D.H., Griffith T.M. Comparison of chaotic and sinusoidal vasomotion in the regulation of microvascular flow // Cardiovasc. Res. 1996. Vol. 31. Р. 388–399.
  32. Schmid–Schönbein H., Ziege S., Rütten W., Heidtmann H. Active and passive modulation of cutaneous red cell flux as measured by laser Doppler anemometry // Vasa. 1992. Vol. 34. Р. 38–47.
  33. Schmid–Schönbein H., Ziege S., Grebe R., Blazek V., Spielmann R., Linzenich F. Synergetic interpretation of patterned vasomotor activity in microvascular perfusion: discrete effects of myogenic and neurogenic vasoconstriction as well as arterial and venous pressure fluctuations // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1997. Vol. 17 (6). Р. 349–359.
  34. Muck-Weymann M.E., Albrecht H.P., Hiller D., Hornstein O.P., Bauer R.D. Respiration-dependence of cutaneous laser Doppler flow motion // Vasa. 1994. Vol. 23 (4). Р. 299–304.
  35. Крупаткин А.И. Клиническая нейроангиофизиология конечностей (периваскулярная иннервация и нервная трофика). М.: Научный мир, 2003. С. 327.
  36. McCord G.R., Cracowski J-L., Minson C.T. Prostanoids contribute to cutaneous active vasodilation in humans // Am J Physiol RegulIntegr Comp Physiol. 2006. Vol. 291. Р. 596–602.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak