Исследование синергии: создание нового поколения фитопрепаратов

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №3 от 18.04.2016 стр. 183-189
Рубрика: Фармакотерапия

Для цитирования: Вагнер Х., Ульрих-Мерцених Г. Исследование синергии: создание нового поколения фитопрепаратов // РМЖ. 2016. №3. С. 183-189

В статье освещены вопросы исследования синергии и создание нового поколения фитопрепаратов

Для цитирования. Вагнер Х., Ульрих-Мерцених Г. Исследование синергии: создание нового поколения фитопрепаратов // РМЖ. 2016. № 3. С. 183–189.

     Введение
     В последние годы в фитомедицине ключевым моментом является исследование взаимодействия веществ, входящих в состав растительных препаратов. Одна из главных целей данной публикации – представить научные доказательства терапевтического превосходства многих растительных лекарственных препаратов, применяемых в традиционной медицине, по сравнению с их отдельными составляющими. Эффективность растительных составляющих, используемых в течение столетий, подтверждена во многих клинических исследованиях. Нам предстоит рассмотреть эффект синергии, который реализуется при действии растительных препаратов, представляющих собой соединения биологически активных компонентов и их продуктов, и заключается в повышенной эффективности таких препаратов.
     В течение длительного времени механизмы, лежащие в основе эффектов синергии, оставались неисследованными. Только точное понимание этих механизмов позволит разработать новое поколение стандартизированных моно- и мультипрепаратов, оказывающих оптимальный эффект, которые будут не только отвечать современным стандартам качества, безопасности и эффективности лекарственных средств, но и смогут дополнить или заменить синтетические препараты или антибиотики в лечении многих заболеваний. Важным обстоятельством, содействующим изучению взаимодействия компонентов препаратов, стали изменения, произошедшие в фармацевтическом законодательстве, требующие верификации эффективности компонентов, входящих в состав комбинированного фармацевтического препарата.
     В 1970–1980-х годах из-за отсутствия высокотехнологичных аналитических и молекулярно-биологических методов выполнять эти требования было практически невозможно. В то время многие фармацевтические препараты не изучались в контролируемых клинических исследованиях, т. е. не имели достоверных, проверенных клинически доказательств их эффективности и безопасности. Кроме того, мелкие фармацевтические компании не имели достаточных финансовых средств для выполнения всех необходимых многочисленных сравнительных исследований относительно аналогов стандартных препаратов. К сожалению, крупные фармацевтические компании не были заинтересованы в проведении исследований комбинированных растительных препаратов.
     Началу исследований синергии в фитомедицине способствовали два события: во-первых, это появление новых методов аналитической химии и молекулярной биологии, а во-вторых, неожиданно произошедшая смена парадигмы в химиотерапии. Это изменение заключалось в постепенном переходе от терапии монопрепаратами к терапии комбинированными препаратами, которые в настоящее время широко применяются во всем мире при лечении широкого круга заболеваний – инфекционных, в частности СПИДа, гипертонии, онкологических и ревматических.
     В современной терапии онкологических заболеваний в недавнее время была обозначена концепция биомодулирующей комбинированной химиотерапии, которая заключается в своего рода согласованных действиях не на прямую, а с помощью подавления или активации различных процессов, необходимых для жизнеспособности опухоли (например, ангиогенеза и ингибирования онкогенов, индукции апоптоза, активации иммунной системы или борьбы с воспалительными процессами) и приводит к ее уничтожению. Эта концепция соответствует концепции многоцелевой терапии, которая будет описана далее в этом обзоре. Схожие методы являются основой традиционной китайской и аюрведической медицины. Нет сомнений в том, что монопрепараты, которые в большинстве случаев содержат несколько биологически активных составляющих, также могут проявлять эффекты синергии.
     Почему наличие эффекта синергии важно и предпочтительно для фармацевтических препаратов? Стратегия комбинированной лекарственной терапии основана на понимании того, что многие болезни имеют несколько причин возникновения и сложную патофизиологию. Заболевания успешнее поддаются лечению при помощи правильно подобранных комбинированных препаратов, чем при использовании монопрепаратов, что было показано в ряде клинических исследований, проведенных в различных областях медицинской науки. Особенно это убедительно демонстрирует химиотерапия. Кроме того, уже известны несколько примеров эффектов синергии в классической фармакологии, хотя до сих пор не совсем выяснены их точные механизмы. В фитотерапии доказательство наличия эффектов синергии является сложной задачей в связи с тем, что растительные препараты представляют собой сложные смеси крупных соединений, с небольшим добавлением вспомогательных веществ и волокон, которые также могут взаимодействовать с другими компонентами препарата. Таким образом, концепция последних исследований в фитомедицине заключается в доказательстве наличия эффектов синергии.

     Фармакологический подход

     Определение и доказательства эффекта синергии
     Сложность однозначной формулировки универсального определения термина «эффект синергии» показана в достаточно большом количестве публикаций [1–11]. Наиболее применимым и показательным экспериментальным методом доказательства эффектов синергии является изоболический метод Berenbaum [11].
     Для демонстрации изоболической картины действия смеси двух веществ могут использоваться модели исследования на животных или in vitro. Изоболической метод позволяет наглядно продемонстрировать взаимодействие доз отдельных компонентов на графике (рис. 1). 
     Комбинации доз представлены в геометрических точках с координатами, совпадающими по величине доз отдельных компонентов. Изобола подразумевает под собой линию или кривую между точками одного и того же эффекта. Для формирования изоболы необходимо знать количество отдельных компонентов в комбинации и оказываемый ими эффект. Для точного составления изоболы необходимы данные о нескольких комбинациях доз. Таким образом, концентрации веществ А и В, проявляющие эффект синергии, могут быть определены исходя из представленного графика. 
     При наличии истинной синергии для достижения должного терапевтического эффекта необходимо меньшее количество компонентов препарата. Достигаемый в таком случае результат может в несколько раз превзойти ожидаемый. Можно полагать, что уменьшение дозы при правильно выбранном сочетании растительных веществ с высокоэффективным синтетическим веществом уменьшит его возможные побочные эффекты.
     Конечно, наличие эффекта синергии не может быть установлено только по результатам одного эксперимента, а есть ли он при терапевтическом использовании экстрактов – еще более сложно установить в связи с тем, что в экстракте обычно содержатся дополнительные вещества, способные проявлять себя во взаимодействии.
 
     Механизмы эффектов синергии
     Согласно результатам последних фармакологических исследований, молекулярно-биологических и клинических изысканий, актуальны следующие четыре механизма достижения синергии:
1) обеспечение многоцелевых эффектов синергии;
2) фармакокинетические или физико-химические эффекты, связанные с улучшением растворимости, скоростью резорбции и повышением биодоступности;
3) взаимодействие веществ и механизмов резистентности к бактериям;
4) устранение или нейтрализация неблагоприятных воздействий веществ, содержащихся в экстракте или добавленных к нему, в целях повышения эффективности получаемого в итоге препарата.
     Рассмотрим подробнее указанные механизмы.
     1. Обеспечение многоцелевых эффектов синергии 
     Решение задачи обеспечения многоцелевых эффектов синергии подразумевает под собой тот факт, что отдельные компоненты моноэкстракта или комбинации экстрактов будут направлены не на одну определенную цель, а на несколько целей сразу и, следовательно, взаимодействовать как агонисты и синергисты. Imming и соавт. [12] перечислили возможные важные цели воздействия лекарственных препаратов, это: ферменты, субстраты, метаболиты и белки, рецепторы, ионные каналы, транспортные белки, ДНК, РНК, рибосомы, моноклональные антитела и физико-химические механизмы. 
     Многоцелевой принцип действия фармпрепаратов будет особенно эффективным в случае развития негативных симптомов, сопутствующих болезни, когда сложный механизм заболевания требует сложного же, комплексного воздействия. В этой связи следует обратить внимание на поливалентные эффекты многочисленных вторичных составляющих препаратов, таких как полифенолы и терпеноиды. Первые обладают выраженной способностью связывать различные молекулярные структуры (белки, гликопротеины), вторые – сродством к клеточным мембранам, что обусловлено их липофильностью и способностью проникать через стенки клеток человека или бактерий. Многие растительные экстракты богаты составляющими этих двух категорий, поэтому способны значительно повысить общую эффективность при хорошей биодоступности.
     Как показано на рисунке 2, при наличии в моноэкстракте смеси веществ, действие которых направлено на одну цель, можно ожидать только аддитивного эффекта. В случае же если действие отдельных составляющих направлено на несколько разных целей-мишеней, то возникает эффект синергии.

183-1.png

     Williamson [13] был одним из первых, кто обратился к проблематике эффектов синергии и в обзорной статье описал некоторые взаимодействия растительных веществ и экстрактов.
     Пример 1. Тетрагидроканнабинол обладает антиспастическим эффектом, а также оказывает галлюциногенное, противорвотное, анксиолитическое, противовоспалительное и обезболивающее действие. Данные эффекты были доказаны на иммуногенной животной модели рассеянного склероза [14]. Экстракт каннабиса с содержанием эквимолярного тетрагидроканнабинола был значительно более эффективен в своем спазмолитическом действии, чем один лишь тетрагидроканнабинол. Поскольку экстракт, не содержащий тетрагидроканнабинола, при предварительном изучении не вызывает сильного антиспастического эффекта, сопутствующие компоненты экстракта каннабиса, вероятно каннабидиол, могут вызывать эффекты синергии [15, 16]. Этот факт мог бы объяснить более сильную спазмолитическую эффективность экстракта.
     Пример 2. В свое время проведены более 40 плацебо-контролируемых клинических исследований, посвященных изучению стандартизированного экстракта зверобоя, который показан при легкой, средней и даже умеренно тяжелой депрессии. В том же числе несколько исследований в сравнении с синтетическими психофармакологическими препаратами (например, имипрамином, флумазенилом, флуоксетином или амитриптилином) [17–19]. В настоящее время, по данным большого количества фармакологических исследований, показано, что имеется несколько составляющих экстракта зверобоя – гиперфорин, гиперецин, аментофлавон, рутин и гиперозид [20–21]. Эти вещества ответственны за оказываемый зверобоем эффект. В нейрохимических исследованиях с различными рецепторами ЦНС с использованием связывающих радиолигандов in vitro было подтверждено преимущество антидепрессантной эффективности стандартизированных экстрактов зверобоя, которая может быть обусловлена взаимодействием нескольких его компонентов. В качестве мишеней для всех основных компонентов зверобоя выступают пре- и постсинаптические нейроны, гипоталамус и гипофиз [22].
     Пример 3. Еще один пример многоцелевого принципа терапии – это препарат Иберогаст®, который состоит из девяти растительных экстрактов и применяется в качестве ведущего фитопрепарата для лечения функциональной диспепсии и моторных нарушений кишечника. Двенадцать клинических исследований, среди которых два посвящены сравнению Иберогаста с синтетическими препаратами цизапридом и метоклопрамидом, продемонстрировали полную терапевтическую эквивалентность Иберогаста с тем преимуществом, что на фоне приема фитопрепарата развивалось меньшее количество побочных эффектов. Эффективность Иберогаста связана с нормализацией нарушенной моторики желудочно-кишечного тракта за счет снижения желудочно-кишечной гиперчувствительности путем ингибирования воспалительных явлений, подавления желудочной секреции и воздействия на афферентные вегетативные нервные волокна.
     В отличие от этого мультифитопрепарата синтетические монопрепараты цизаприд и метоклопрамид способствуют устранению только одного симптома функциональной диспепсии. Каждый растительный экстракт исследован на всех релевантных фармакологических моделях in vitro и in vivo. По результатам исследований выявлено, что все экстракты способствуют (некоторые из них синергически) общему фармакологическому эффекту (рис. 3).

183-2.png

     В таблице 1 приведены дополнительные примеры моноэкстрактов, которые обладают эффектом синергии (такой вывод основан на результатах фармакологических и молекулярно-биологических исследований субфракций и отдельных соединений одиночных экстрактов).

183-3.png

     2. Фармакокинетические эффекты: улучшение растворимости, скорости резорбции и повышение биодоступности
     Не исключен тот факт, что некоторые вспомогательные соединения в растительных экстрактах – хорошо известные в фитофармакологии вещества, которые часто не обладают специфическим фармакологическим действием, например полифенолы или сапонины, но могут улучшать растворимость и/или скорость резорбции основных компонентов в экстракте и тем самым повышать его биодоступность, одновременно обеспечивая более высокую эффективность экстракта по сравнению с монопрепаратом. Например, эффективность экстракта листьев белладонны со своим основным веществом L–гиосциамином обусловлена наличием сопутствующих флавонол-тригликозидов в экстракте, которые действуют как катализатор резорбции [30]. Еще один пример – экстракт амми зубной. Ее основным веществом является келлин, который становится полностью биодоступным уже через 10 мин в сравнении с чистым эквимолярным келлином, биодоступность которого составляет 60 мин [31].
     Аналогичное улучшение биодоступности вещества, связанное с полифенольными вспомогательными веществами, входящими в состав экстракта, было недавно обнаружено в работе Butterweck и соавт. [21]. Гиперицин из зверобоя продырявленного, который в течение длительного времени рассматривался как основной антидепрессант, сам по себе обладает лишь слабым антидепрессантным (ингибирующим моноаминоксидазы) эффектом, потому что его биодоступность крайне низка. Однако при сочетании гиперицина с полифенолом эпикатехином, процианидином, гиперозидом или рутином, которые обычно присутствуют в экстракте, плазменный уровень гиперицина существенно повышается, что вызывает выраженную антидепрессантную эффективность [32].
     3. Эффект синергии и механизмы бактериальной резистентности
     Третий вариант эффектов синергии известен в течение многих лет. Он возникает при сочетании антибиотиков с веществами, способными полностью или частично ингибировать механизмы резистентности бактерий. Самый известный пример такого сочетания – -лактамазный антибиотик пенициллин с клавулановой кислотой (сульбактам или тазобактам), который успешно ингибирует действие пенициллиназы [33].
     Резистентность к антибиотикам у бактерий формируется по трем причинам: 1) происходит модификация участка бактерии, который является мишенью для антибиотика, что приводит к снижению эффективности препарата; 2) антибиотики разрушают или изменяют ферменты, производимые микроорганизмами; 3) формируется барьер, препятствующий внутриклеточному проникновению антибиотика [34].
     Первая причина преодолевается пенициллинсвязывающими белками. Как известно, имеется большое количество природных веществ, которые способны преодолевать резистентность микроорганизмов, например, эпигаллокатехин галлат (EGCG) действует вместе с -лактамазным антибиотиком, воздействуя на пептидогликановые структуры клеточной стенки бактерий [35, 36]. Другие вещества действуют как ингибиторы топоизомеразы IV или синтеза РНК.
     Преодоление второго механизма резистентности заключается в ингибировании лактамаз или других расщепляющих ферментов, которые генерируются бактериями. В данном случае EGCG также помогает преодолевать резистентность, например, золотистого стафилококка на фоне приема пенициллина [37].
     В третьем случае развитие резистентности связано с уменьшением проницаемости стенки бактерии для антибиотиков и/или выкачиванием его из клетки («efflux pump») быстрее, чем антибиотик поразит свои мишени. Обычно ингибирующие вещества сами по себе не являются эффективными антимикробными препаратами, но оказываемое ими действие изменяет эффективность антибиотиков.
     Природные вещества, способные преодолевать резистентность микроорганизмов, представлены в таблице 2.

183-4.png

     Пример 1. Резерпин [43, 44] и карнозная кислота розмарина лекарственного [45] относятся к растительным веществам, обладающим свойствами ингибировать насосную функцию бактерий и снижать их активность.
     Пример 2. Тимол и карвакрол, два основных соединения, входящие в состав эфирного масла тимьяна обыкновенного, выступают в качестве так называемых «мембранных пермиабилизаторов», которые могут способствовать проникновению антибиотиков через мембрану грамотрицательных бактерий. Листья же растения дополнительно содержат байкалеин – 5,6,7-тригидроксифлавон и его гликозид – 7-кислота глюкуроновая – байкалин, присутствующий в определенных видах шлемника. Эти флавоноиды обладают двумя примечательными синергическими эффектами с тетрациклиновыми и -лактамазными антибиотиками против метициллинустойчивого золотистого стафилококка (МУЗС) [46]. Байкалеин ингибирует транспорт тетрациклина посредством влияния на ответственный за происхождение флавоноидов ген tetK. При этом минимальная ингибирующая концентрация тетрациклина против МУЗС, составляющая 4 мг/мл, уменьшается. Отдельно представленный байкалеин также имеет эффект синергии с -лактамазными антибиотиками против штаммов МУЗС, которые не содержат tetK-генов. 
     Пример 3. Положительный эффект синергии обнаружен также между антибактериальными компонентами хмеля обыкновенного – ксантохумолом и лупулином – и некоторыми антибиотики (полимиксином, тобрамицином или ципрофлоксацином и др.) в отношении грамположительных и, в меньшей степени, грамотрицательных бактерий [47].
     Пример 4. При лечении амфотерицином мышей, инфицированных Candida Albicans, в комбинации с экстрактом виноградных косточек из винограда культурного выявлено увеличение выживаемости по сравнению с контрольной группой, которая получала только амфотерицин [48].
     Пример 5. Интересным является тот факт, что берберин также обладает эффектом синергии против кандидоза у мышей [49]. Поскольку большое количество эфирных масел с антимикробным и противогрибковым эффектами использовались и все еще используются внутрь для поддерживающего лечения инфекций дыхательных путей, а также наружно при лечении кожных инфекций, то в нескольких недавних исследованиях для улучшения противомикробного действия и уменьшения концентрации антибиотиков были объединены эфирные масла вместе с антибиотиками. Впервые в эксперименте in vitro с эфирными маслами душицы обыкновенной, пеларгонии ароматной и чайного дерева в комбинации с норфлоксацином и амфотерицином В были выявлены различные эффекты синергии против Bacillus cereus, B. subtilis, кишечной палочки, золотистого стафилококка и нескольких штаммов Candida, с одновременным уменьшением дозы антибиотиков [50, 51]. 
     Одной из важных проблем человечества стало увеличение поливалентной лекарственной резистентности к штаммам туберкулеза и малярии. Согласно статистике ВОЗ (2004), 2 млн человек умирают от этих заболеваний ежегодно, в среднем смертность составляет 50–80% в течение 4–16 нед. с момента постановки диагноза. Значимой проблемой в борьбе с туберкулезом является способность микобактерий туберкулеза сохраняться в макрофагах в течение длительного времени, т. е. противотуберкулезные препараты должны воздействовать и на эти «спящие бактерии» в макрофагах. Несмотря на десятилетия долгих поисков эффективных натуральных веществ, они до сих пор не найдены. Использование в лечение туберкулеза лекарственных комбинаций с эффектом синергии смогло бы сыграть положительную роль.
     Уже были выполнены первые эксперименты по объединению природных веществ с известными синтетическими препаратами, такими как изониозид, этамбутол, стрептомицин или пиразинамид, и доступны их первые результаты.
     4. Устранение или нейтрализация неблагоприятных эффектов при помощи веществ, уже содержащихся в экстракте или добавленных к нему
     Это четвертый эффект синергии, который реализуется в том случае, когда составная часть растительного экстракта или вещество, которое добавляют к нему, нейтрализует токсическое действие другого составляющего экстракта и, следовательно, способствует большей эффективности по сравнению с исходным препаратом. Примеры такого эффекта мы находим в традиционной китайской медицине, где используют термин «предварительно обработанные препараты», означающий, что препарат подвергался предварительной обработке – нагревался или к нему добавлялся спирт и т. д. [52].

     Терапевтический подход
     В предыдущей части этого обзора описаны фармакологические исследования, выполненные in vitro и in vivo, с помощью которых были определены эффекты синергии, присущие растительным комбинированным препаратам. Полученные результаты, однако, не обладают 100% доказанностью их терапевтического превосходства. Эти результаты должны быть проверены в контролируемых клинических исследованиях. Не стоит забывать и о возможных побочных эффектах растительных лекарственных препаратов в комбинации с синтетическими препаратами или антибиотиками, которые были зарегистрированы в некоторых работах [53–56].
     Поэтому крайне важны исследования по изучению свойств безопасности растительных препаратов (I–III фаза исследований), аналогичные исследованиям эффективности и безопасности синтетических препаратов, проводимым в целях получения права на регистрацию. В любом случае терапевтическое превосходство лекарственных комбинаций должно быть оценено в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях.
     Наилучшим доказательством эффекта синергии являются сравнительные исследования с одним или несколькими стандартными препаратами, если это не противоречит этическим нормам. Основным критерием терапевтической эквивалентности является выраженность побочных эффектов по сравнению с препаратом сравнения.
     Среди порядка 200 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных на стандартизированных экстрактах растений в последние 10 лет, около 50% были выполнены в сравнении с несколькими синтетическими стандартными препаратами. В результате было продемонстрировано, что большинство растительных препаратов терапевтически эквивалентны синтетическим, а некоторые из них показали значительное превосходство над стандартными препаратами, выразившееся в меньшей частоте побочных эффектов и лучшей переносимости.
     Например, стандартизированный экстракт зверобоя по сравнению с синтетическими психофармакологическими лекарственными средствами, используемыми для лечения мягкой и умеренной депрессии, обладает более низкой частотой развития побочных эффектов (1–3%) по сравнению с синтетическими трициклическими антидепрессантами (30–60%) и ингибиторами обратного захвата серотонина (15–30%). В таблице 3 приведены некоторые из наиболее значимых растительных препаратов, которые продемонстрировали терапевтическую эквивалентность и более низкую частоту развития побочных эффектов по сравнению с синтетическими препаратами, используемыми для лечения тех же заболеваний.

183-5.png

     Однако в настоящее время, за исключением лишь нескольких растительных препаратов, не удалось еще определить терапевтические эффекты синергии в определенных комбинациях биологически активных соединений и молекулярно-биологические механизмы, лежащие в основе терапевтической эквивалентности. Тем не менее можно предположить, что терапевтическая эквивалентность должна быть обусловлена эффектом синергии, о чем свидетельствуют данные фармакологических исследований, приведенные в этом обзоре.
     Следует отметить, что не только растительные монопрепараты или комбинации экстрактов способны проявлять эффект синергии, но и комбинации отдельных растительных веществ или экстрактов растений с синтетическими препаратами или антибиотиками образуют синергические соединения с выраженным усиленным лечебным эффектом. Например, в Таиланде для лечения тропической малярии с успехом используются следующие комбинации: производные артемизина в сочетании с мефлокином и лумефантрин в сочетании с доксициклином или тетрациклином [64]. Не исключено, что эти препараты будут эффективны и в других областях медицины. В традиционной китайской медицине также проводятся клинические исследования многокомпонентных растительных препаратов. Таково, например, исследование по изучению лечебного эффекта препарата среди 37 молодых пациентов, страдающих экземой [65], когда было выполнено большое количество фармакологических тестов, демонстрирующих, что только «цельные» растительные смеси производят оптимальный терапевтический эффект [66].
Таким образом, все последние разработки в фармацевтике преимущественно направлены на создание нового поколения фитопрепаратов, которые смогут применяться отдельно или в комбинации с синтетическими препаратами или антибиотиками. Появление нового поколения фитопрепаратов будет способствовать развитию и признанию фитотерапии и определит ее возможности в лечении заболеваний, при которых до сих пор применялись только синтетические препараты.

Реферат подготовлен
 к.м.н. О.И. Костюкевич по материалам статьи
H. Wagner, G. Ulrich-Merzenich «Synergy research: Approaching a new generation of phytopharmaceuticals». REVIEW (PART I). Phytomedicine. 16 (2009). 97–110.

Литература
1. Loewe S. The problem of synergism and antagonism of combined drugs // Arzneim. Forsch. 1953. Vol. 3. P. 285–290.
2. Loewe S. Antagonisms and antagonists // Pharmacol. Rev. Vol. 9. 237.
3. Greco W.R., Bravo G., Parsons, J.C. The search for synergy: a critical review from a response surface perspective // Pharmacol. Rev. 1995. Vol. 47. Р. 331–385.
4. Kodell R.L., Pounds J.G. Characterization of the joint action of two chemicals in an in vitro test system. In: Proceedings of the Biopharmaceutical Section, American Statistical Association, 1985. Р. 48–53.
5. Hewlett P.S., Plackert R.L. The Interpretation of Quantitative Responses in Biology. University Park Press, Baltimore, MD, 1979. Р.1–81.
6. Gessner P.K. A straightforward method for the study of drug interactions: an isobolo graphic analysis primer // J. Am. Coll. Toxicol. 1988. Vol. 7. Р. 987–1012.
7. Rentz A.E. Zur Systematik und Nomenklatur der Kombinations wirkungen // Arch. Int. Pharmacodyn. 1932. Vol. 43. Р. 337–361.
8. Barrera N.P., Morales B., Torres S., Villalon M. Principles: mechanisms and modeling of synergism in cellular responses // Trends in Pharmacol. Sci. 2005. 26 (10). Р. 526–532.
9. Berenbaum M.C. Synergy, additivism and antagonism in immunosuppression, a critical review // Clin. Exp. Immunol. 1977. Vol. 28 Р. 1–18.
10. Berenbaum M.C. Criteria for analyzing interactions between biologically active agents // Adv. Cancer Res. 1981. Vol. 35. Р. 269–335.
11. Berenbaum M.C. What is synergy? // Pharmcol. Rev. 1989. Vol. 41. Р. 93–141.
12. Imming, P., Sinning, Ch., Meyer, A., 2006. Drugs, their targets and the nature and number of drug targets // Drug Discov. 1989. Vol. 5. Р. 821–834.
13. Williamson E.M. Synergy and other interactions in phytomedicines // Phytomedicine. 2001. Vol. 8. Р. 400–409.
14. Baker D., Pryce G., Croxford J.L., Brown P., Pertwee R.G., Huffman J.W., Layward L. Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model // Nature. 2000 (2 March). Р. 404.
15. Zuardi A.W., Shirakawa I.,Finkelfarb E.,Karniol I.G. Action of cannabidiol on the anxiety and other effects produced by D9 – THC in normal subjects // Psychopharma-cology. 1982. Vol. 76. Р. 245–250.
16. Wilkinson J.D., Whalley B.J., Baker D., Pryce G., Gibbons G., Constanti A., Williamson E.M. Medicinal Cannabis: is D9 THC responsible for all its effects // J. Pharm. Pharmacol. 2003. Vol. 55 (12). Р. 1687–1694.
17. Woelk H. Comparison of St. John’s Wort and imipramine for treating depression: randomised controlled trial // Br. Med. J. 2000. Vol. 321. Р. 536–539.
18. Schulz V. Incidence and clinical relevance of the interactions and side effects of Hypericum preparations // Phytomedicine. 2001. Vol. 8 (2). Р. 152–160.
19. Schulz V. Johanniskrautextrakte versus Synthetika (Neue Therapiestudien und Metaanalysen) // Pharm. Unserer Zeit. 2003. Vol. 32 (3). Р. 228–234.
20. Muller W.E., Singer A.,Wonnemann M., Hafner U., Rolli M., Schafer C. Hyperforin represents the neuro- transmitter reuptake inhibiting constituent of Hypericum extract // Pharmacopsychiatry. 1998. Vol. 31(Suppl. 1). Р.16–21.
21. Butterweck V., Lieflaender-Wulf U.,Winterhoff H., Nahrstedt A. Effects of the total extract and fractions of Hypericum perforatum in animal assays for antidepressant activity // Pharmacopsychiatry. 1997. Vol. 30 (Suppl. 1). Р. 117–124.
22. Simmen U., Higelin J., Berger-Buter K., Schaffner W., Lundstrom K. Neurochemical studies with St. John’s Wort in vitro // Pharmacopsychiatry 2001. Vol. 34 (Suppl.1). Р. 137–142.
23. Chung K.F., Mc Cusker M., Page P., Dent G., Guinot P., Barnes P.J. Effect of a ginkgolide mixture (BN 52063) in antagonizing skin and platelet responses to platelet activating factor in mice. Lancet. 1987. Vol. 1. 248–250.
24. Singh Y.N., Blumenthal M. Kava, an overview // Herbalgram. 1997. Vol. 39. Р. 33–56.
25. Cantelli-Forti G., Maffei F., Hrelia P., Bugamelli F., Benardi M., D’Intino P., Maranesi M., Raggi M.A. Interaction of licorice on glyzyrrhizin pharmacoki-netics. Environ // Health Perspect. 1994. Vol. 102 (Suppl. 2). Р. 65–68.
26. Kimura M., Kimura I., Guo X., Luo B., Kobayashi S. Combined effects of Japanese-Sino medicine «Kakkontoka-senkyashini and its related combinations and component drugs on adjuvant-induced inflammation in mice» // Phytother. Res. 1992. Vol. 6 (4). Р. 209–216.
27. Miaorong P. Correlativity analysis on de toxifying effect of Radix Glyzyrrhicae on Radix Aconiti preparata. In: Proceedings of the 40th Anniversary Conference, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing University Press, Beijing. 1996. Р. 28–84.
28. Holzl J. The pharmacology and therapeutics of Valeriana. In: Houghton, P.J. (Ed.) Hardman R. (Series Ed.), Medicinal and Aromatic Plants –Industrial Profiles, vol. 1,Valerian Hardwood Academic Publishers, The Netherlands, 1997. Р. 55–57.
29. Beckstrom-Sternberg S.M., Duke J.A. Potential for synergistic action of phytopharmaceuticals in spices. In: Chavalambous G. (Ed.), Spica, Herbs and Edible Fungi. Elsevier, Amsterdam, 1994. Р. 210–233.
30. List P.H., Schmid W., Weil E. Reinsubstanz oder galenische Zubereitung // Arzneim. Forsch. 1969. Vol. 19. Р. 181–185.
31. Eder M., Mehnert W. Pflanzliche Begleitst off ewertvolle Hilfsst offeoder uberflussiger Ballast? Pharm // Unserer Zeit. 2000. Vol. 29. Р. 377–384.
32. Butterweck V., Jurgenliek-Wolff K.G., Nahrstedt A.,Winterhoff H. Flavonoidsfrom Hypericum perforatum show antidepressant activity in the forced swimming test // Planta Med. 2003. Vol. 68. Р. 577–580.
33. Lee N.,Yuen K.Y., Kumana C.R. Clinicalroleof b-lactam/b-lactamase inhibitor combinations // Drugs. 2003. Vol. 63. Р. 1511–1524.
34. Hemaiswarya Sh., Kruthiventi A.K., Doble M. Synergism between natural products and antibiotics against diseases // Phytomedicine. 2008. Vol. 15. Р. 639–652.
35. Yam Y.S., Hamilton-Miller J.M.T., Shah S. The effect of a component of tea (Camellia sinensis) on methicillin resistance, PBP2’ synthesis, and b-lactamase production in Staphylococcus aureus // J. Antimicrob. Chemother. 1998. Vol. 42. Р. 211–216.
36. Zhao W.-H., Hu Z.Q., Okuba S., Hara Y., Shimamura T. Mechanism of synergy between epigallocatechin gallate and b-lactams against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob // Agents Chemother. 2001. Vol. 45. Р. 1737–1742.
37. Zhao W.-H., Hu Z.-Q., Hara Y., Shimamura T. Inhibition of penicillinase by epigallocatechin gallate resulting in restoration of antibacterial activity of penicillin against penicillinase producing Staphylococcus aureus. Antimicrob // Agents Chemother. 2002. Vol. 36. P. 2266–2268.
38. Suresh B.S., Dhanaraj S.A., Elangosriram K., Chinnaswa-my, K. Antic and idal activityof Santolina chamae- cyparissus volatile oil // J. Ethnopharmacol. 1997. Vol. 55 Р. 151–159.
39. Takahashi O., Cai Z., Toda M., Hara Y., Shimamura T. Appearance of antibacterial activity of oxacillin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in the presence of catechin. // Kansenshogaku Zasshi. 1955. Vol. 69. Р. 1126–1134.
40. Shiota S., Shimizu M., Sugiyama J., Marita Y., Mizushima T., Tsuchiya T. Mechanism of action of corilagin and tellimagrand in Ithatremarkably potentiate the activity of b-lactamase against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Mikrobiol.Immunol. 2004. Vol. 48. Р. 67–73.
41. Shimazu M., Shiota S., Mizushima T., Ito H., Hatano T., Yoshida T., Tsuchiya T. Marked potentiation of activity of b-lactam against methicillin-resistant Staphyloc-cus aureus by corilagin. // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. Vol. 45. P. 3198–3201.
42. Liu L.X., Durham D.G., Richards R.M. Baicalin synergy with b-lactam antibiotics against methicillin- resistant Staphylococcus aureus and other b-lactam resistant strain of S. aureus // J. Pharm. Pharmacol. 2000. Vol. 52. Р. 361–366.
43. Gibbons S., Udo E.E. The effect of reserpine, a modulator o fmultidrug pumps, on the in vitro activity of tetracycline against clinical isolates of methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) possessing the tet(k) determinant // Phytother. Res. 2000. Vol. 14. Р. 139–140.
44. Stermitz F.R., Lorenz P., Tawara J.N., Zenewicz L.A., Lewis K. Synergy in a medicinal plant: antimicrobial action of berberin epotentiated by50-methoxhydnocarpin, a multidrug pump inhibitor. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000. Vol. 97 (4). Р. 1433–1437.
45. Oluwatuyi M., Kaatz G.W., Gibbons S. Antibacterial and resistance modify ingactivity of Rosmarinus officinalis // Photochemistry. 2004. Vol. 65. Р. 3249–3254.
46. Fujita M., Shiota S., Kuroada T., Hatano T., Yoshida T., Mizushima T., Tsuchiya T. Remarkable synergies between baicalein and tetracycline and baicaleinand b-lactam against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. // Microbiol. Immunol. 2005. Vol. 49 (4). Р. 391–396.
47. Natarajan P., Katta S., Andrei I., Babu Rao Ambati V., Leonida M., Haas G.J. Positive antibacterial co-action between hop(Humulus lupulus) constituent sand selected antibiotics // Phytomedicine. 2008. Vol. 15. Р. 194–201.
48. Han Y. Synergi ceffectofgrapeseed extract with amphotericin Bagainst disseminated candidi asisdueto Candida albicans // Phytomedicine. 2007. Vol. 14. Р. 733–738.
49. Han Y., Lee J.H. Berberine synergy with amphotericin B against disseminated candidiasis in mice // Biol. Pharma. Bull. 2005. Vol. 28 Р. 541–544.
50. Rosato A., Vitali C., De Laurentis N., Armenise D., Nulillo M.A. Antibacterial effect of some essential oils administered alone or in combination with norfloxacin // Phytomedicine. 2007. Vol. 14. Р. 727–732.
51. Rosato A., Vitali C., Gallo D., Millillo M.A., Mallamaci R. The inhibition of Candida species by selected oils and their synergism with amphotericin B // Phytomedicine. 2008. Vol. 15. Р. 635–638.
52. Chinese Pharmacopoeia, 2005. English Edition.
53. Bailey D.G., Malcolm J., Arnold O., Spence J.D. Grapefruit juice–drug interactions. Br. // J. Clin. Pharmacol. 1998. Vol. 46. Р. 101–110.
54. Ernst E. Possible interactions between synthetic and herbal medicinal products. Part 2: a systematic review of the indirect evidence // Perfussion. 2000. Vol. 13. Р. 60–70.
55. Hall S.D., Wang Z., Huan S.M., Hammann M.A. et al. The interaction between St. John’s wort and oral contraceptive // Clin. Pharmacol. Ther. 2003. Vol. 74. Р. 525–535.
56. Strandell J., Neil A., Carlin G. An approach to the in vitro evaluation of potential for cytochrome P450 enzyme inhibition from herbals and other natural remedies // Phytomedicine. 2004. Vol. 11. Р. 98–104.
57. Tauchert M., Ploch M., Hubner W.D. Wirksamkeit des Weißdorn-Extraktes LI 132 im Vergleichmit Captopril- Multizentrische Doppelblind studiebei 132 Patientenmit Herzinsuffizien im Stadium IInachNYHA // Munch. Med. Wschr. 1994. Vol. 136 (Suppl.1). Р. 27.
58. Gerhardt H., Seifert F., Buvaric P., Vogelsang H., Repges R. Therapie des aktiven Morbus Crohn mit dem Boswellia Extrakt H-15 // Z. Gastroenterol. 2001. Vol. 39. Р. 1–17.
59. Meyer-Wegener J., Liebscher K., Hettich M. Efeu versus Ambroxol beichronischer Bronchitis // Z. fur Allgemeinm. 1993. Vol. 68. Р. 61–66.
60. Rosch W., Vinson B., Sassin I. A randomized clinical trial comparing the efficacy of a herbal preparation STW5 with the prokinetic drug cisaprid in patients with dysmo- tility type of functional dyspepsia // Z. Gastroenterol. 2002. Vol. 40 (6). Р. 401–408.
61. Carraro J.Ch., Raynaud J.-P., Koch G., Chisholm G.D., Di Silvero F., Tullac P., Da Silva F.C., Canquil J., Chopin D.K., Hanidy F.C., Hanus M., Hauri D., Kolinteris A., Marencak J., Perier A., Perrin P. Comparison of phytotherapy (Permixon) with finasteride in the treatment of benign prostate hyperplasia: a randomized international study of 1,098 patients // Prostate 1996. Vol. 29. Р. 231–240.
62. Schmid B., Ludtke R., Selbmann H.K., Kotter I., Ischirdewahn B., Schaffner W., Heide L. Efficacy of a standardized Willowbark extract in patients with osteoar- thritis: randomized placebo-controlled double blind clinical study // Phytother. Res. 2001. Vol. 15. Р. 344–350.
63. Richstein A., Mann W. Zur Behandlung der chronischen Sinusitis mit Sinupret // Ther. D. Gegenw. 1980. Vol. 119. Р. 1055–1060.
64. Wilairatana P., Krudsood S., Treeprasertsuk, Chalermut K., Looareesuwan D. The future outlook of antimalarial drugs and recent work on the treatment of Malaria // Arch. Med. Res. 2002. Vol. 33. Р. 416–421.
65. Sheehan M., Atherton J.D. A controlled trial of traditional Chinese medicinal plants in widespread non-exudative atopic eczema // Br. J. Dermatol. 1992. Vol. 126. Р. 179–184.
66. Phillipson J.D. Reported in European Phytotelegram. 1994. Vol. 6. P. 33–40.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak