Место селективных ингибиторов ЦОГ-2 в фармакотерапии болевого синдрома в послеоперационном периоде при артрозе голеностопного сустава

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №17 от 01.08.2014 стр. 1274
Рубрика: Фармакотерапия

Для цитирования: Косарев В.В., Бабанов С.А. Место селективных ингибиторов ЦОГ-2 в фармакотерапии болевого синдрома в послеоперационном периоде при артрозе голеностопного сустава // РМЖ. 2014. №17. С. 1274

В Российской Федерации болезни опорно-двигательного аппарата занимают второе место по дням и третье по случаям временной нетрудоспособности среди всех классов болезней. При этом патология голеностопного сустава и стопы, а также поражение околосуставных мягких тканей этой области служат частой причиной обращения к травматологу-ортопеду, ревматологу, неврологу, терапевту, врачу общей практики, составляя, по данным отечественной и зарубежной литературы, от 6 до 21% всей патологии опорно-двигательного аппарата [1].

Голеностопный сустав образован малоберцовой, большеберцовой и таранной костями, а также лодыжками (медиальной и латеральной) и суставными связками. Артроз голеностопного сустава – дегенеративный воспалительный процесс, который начинается с суставного хряща. Он разрушает ткани, вследствие чего хрящ утончается и становится непрочным. Процесс сопровождается разрастанием костной ткани, что и приводит к последующей деформации [1, 2].

Выделяют первичный и вторичный артроз голеностопного сустава.

При первичном дегенерация начинается на здоровом хряще. Вызвать ее может множество факторов, к примеру большая нагрузка на сустав.

Вторичный артроз характеризуется дегенеративными процессами в хряще, который имеет уже измененные физические свойства или нарушенное сопоставление поверхностей сустава. Главная причина возникновения артроза – несоответствие нагрузки, которую получает сустав, и его способности противодействовать этой нагрузке. Чаще всего заболевание диагностируют у лиц, которые переносят постоянные большие нагрузки на голеностоп, что может быть связано как с профессией, так и с занятиями спортом (спортсмены, бегуны), балетом (артисты балета), а также у пациентов с избыточной массой тела. Деформирующий артроз голеностопного сустава может быть следствием серьезных травм (в т. ч. и огнестрельных). К развитию артроза могут приводить общие заболевания обменного характера (сахарный диабет, подагра, болезни щитовидной железы) и воспалительные заболевания суставов (особенно ревматоидный артрит). Есть данные о влиянии на развитие артроза голеностопного сустава наследственности, приема некоторых лекарственных препаратов. Для женщин значимый фактор риска – постоянное хождение на высоких каблуках [3–5].

Основные причины развития вторичного артроза голеностопного, а также подтаранного и мелких суставов стопы перечислены в таблице 1.

Место селективных ингибиторов ЦОГ-2 в фармакотерапии болевого синдрома в послеоперационном периоде при артрозе голеностопного сустава

Клиническая картина

На начальных стадиях заболевание практически себя не проявляет, что усложняет его диагностику. При прогрессировании заболевания характерны «стартовые» боли, появляющиеся в начале движения после покоя, также возможны боли, усиливающиеся под утро. После физических нагрузок могут возникать периодические боли, которые со временем усиливаются и становятся продолжительнее.

Помимо этого, при движении могут наблюдаться небольшая крепитация (хруст), скованность, утомляемость региональных мышц. Посттравматический артроз голеностопного сустава вызывает боли при ходьбе и быструю утомляемость. Со временем появляются небольшая ограниченность подвижности и деформация сустава. Причины этого кроются в разрастании синовиальной оболочки. Больные зачастую жалуются на усиление болезненных ощущений при спуске или подъеме по лестнице, иногда – на появление припухлости или повышение температуры.

Возможны атрофия близлежащих мыщц и, как следствие, частые подвывихи из-за ослабления мышц и сухожилий. Также возможно искривление оси голени. При прогрессировании патологического процесса, усилении дистрофических процессов возможна деформация голеностопного сустава, что приводит к ограничению его подвижности и наружной ротации всей ноги. Это в свою очередь снижает качество жизни пациентов, приводит к стойкой инвалидизации [2, 3].

Выделяют 3 стадии деформирующего артроза голеностопного сустава [3].

Для 1-й стадии характерно появление небольшой отечности, болей в суставе во 2-й половине рабочего дня, после обычных бытовых или производственных нагрузок. Боли локализуются по передней поверхности, вдоль линии сустава с переходом на боковые поверхности под лодыжки.

Во 2-й стадии боли становятся постоянными, появляются синовит, хруст при движениях, ограничение подвижности (так называемое «заклинивание»). На рентгенограмме определяются костные разрастания по краям суставных поверхностей большеберцовой кости, лодыжек, таранной кости.

При 3-й стадии возможны только качательные движения в суставе, который деформирован, резко отечен вместе с дистальным отделом голени. На рентгенограмме отмечаются массивные костные разрастания и свободные фрагменты, резкое сужение суставной щели вплоть до ее полного исчезновения.

Дифференциальный диагноз

Следует помнить о других заболеваниях, которые могут сопровождаться болями в области голеностопного сустава, стопы. Причины болей могут быть как связаны с иной патологией опорно-двигательной системы (подошвенный фасциит, тендинит ахиллова сухожилия (ахиллодиния), подпяточный бурсит, ахиллов (позадипяточный) бурсит), так и не связаны.

Также причиной болевого синдрома в области голеностопного сустава может быть имеющаяся патология со стороны мягких тканей в области голеностопного сустава и стопы, не связанная с самим суставом. Патология со стороны мягких тканей может быть связана как с перегрузкой (изменение стереотипа физической нагрузки), локальным введением в толщу сухожилия глюкокортикостероидов, способных вызвать дегенерацию сухожильной ткани, так и с врожденными аномалиями структур сустава, приводящими к нарушению биомеханики, дисбалансу мышц, окружающих сустав, гиподинамией (вследствие иммобилизации), нарушением кровоснабжения отдельных зон сухожилий, возрастной инволюцией опорно-двигательной системы. Нередко имеет место сочетание нескольких факторов.

Кроме патологии опорно-двигательной системы к развитию болевого синдрома в области голеностопного сустава могут приводить сосудистая патология (тромбоз глубоких вен голени, острая и хроническая артериальная недостаточность), острая травма (переломы, вывихи, разрывы связок), инфекционные причины (остеомиелит, туберкулез, гонококковая инфекция и др.), различные неврологические заболевания (люмбоишиалгия, периферическая нейропатия, комплексные регионарные болевые синдромы и др.) [4, 5].

Диагностика

Диагностика артроза голеностопного сустава основана на оценке клинических данных, полученных врачом во время обследования пациента, характерных жалоб, данных опроса больного, а также результатах клинико-лабораторных и инструментальных исследований. При обследовании отмечают признаки артроза (покраснение кожи, местное повышение температуры, отек околосуставных тканей), увеличение сустава, деформацию, ограничение движений, боль, выпот в полость сустава. Покраснение кожи характерно для подагры и других кристаллических артритов, ревматизма и инфекционного артрита. Крепитация при пассивных и активных движениях и наличие образований в области сустава – узелков Гебердена (в области дистальных межфаланговых суставов кисти) и Бушара (в области проксимальных межфаланговых суставов кисти) характерны для остеоартроза. Для ревматоидного артрита характерно обнаружение ревматоидных узелков, для подагры – тофусов [4].

Для уточнения диагноза обычно применяются следующие основные методы обследования:

1. Клинический анализ крови (гемоглобин, лейкоциты, СОЭ).

2. Биохимический и иммунологический анализы крови (С-реактивный белок, креатинин, глюкоза крови натощак). Для диагностики коллагенозов используется определение ревматоидного фактора, антинуклеарных антител, антител к нативной ДНК. Полимеразная цепная реакция используется для выявления хламидийной инфекции. Для определения возбудителя инфекционной причины артроза или антител к нему используют серологические реакции. Они разработаны для эпидемического полиартрита, лаймской болезни, краснухи, бруцеллеза, гепатита B, гонореи, микоплазменных инфекций и ВИЧ-инфекции.

3. Инструментальные исследования голеностопного сустава и стопы. Информативными методами диагностики заболевания являются артроскопия, УЗИ области голеностопного сустава и стопы, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография.

При этом следует учитывать, что клиническая симптоматика далеко не всегда коррелирует с данными рентгенографии суставов, магнитно-резонансной томографии, ультразвуковых методов, а также с макро- и микроскопическими показателями, полученными при артроскопии или биопсии синовиальной оболочки. Хорошо известно, что многие рентгенопозитивные больные не имеют клинических симптомов артроза и, напротив, при выраженной клинической картине этого заболевания может наблюдаться рентгенонегативность.

При выявлении признаков артроза голеностопного сустава больному рекомендованы консультации травматолога-ортопеда, в т. ч. специалиста по спортивной травме, ревматолога, невролога, эндокринолога для определения ведущей причины возникновения заболевания, выработки рациональной диагностической и лечебно-профилактической тактики.

Лечение

При диагнозе «артроз голеностопного сустава» лечение зависит от стадии заболевания. Раннее обращение к специалистам предполагает традиционное консервативное лечение с использованием методов физиотерапии (магнитотерапия, диадинамотерапия, лазеротерапия, ультравысокочастотная терапия), бальнеотерапии (сероводородные, радоновые ванны, лечебные грязи), иглорефлексотерапии, лечебной физкультуры, медикаментозного воздействия. Суставу необходимо вернуть естественное положение, зафиксировать его. Также необходимо снижение нагрузки на сустав (уменьшение длительности ходьбы, избыточной массы тела).

Оперативная тактика

Длительно протекающий деформирующий артроз голеностопного сустава приводит к постепенному практически полному разрушению всех суставных компонентов и видимому изменению формы сустава. При неэффективности консервативного лечения и полном разрушении сустава проводится операция по созданию артродеза. В ходе этой операции создается искусственная неподвижность голеностопного сустава с фиксацией стопы в физиологически выгодном положении. В результате пациент избавляется от мучительных болей, может самостоятельно передвигаться. Однако добиться в ходе этой операции восстановления нормальной походки невозможно.

В последние годы вместо артродеза все чаще выполняется эндопротезирование – полнаую замену разрушенного голеностопного сустава искусственным эндопротезом. Эта операция позволяет вернуть человеку абсолютно нормальную подвижность и избежать повышенной нагрузки на другие суставы нижних конечностей и позвоночника. Использование современных качественных эндопротезов голеностопного сустава, высокотехнологичного медицинского оборудования обеспечивает отличные результаты оперативного вмешательства.

Тактика в послеоперационном периоде

В послеоперационном периоде до полного заживления операционной раны рекомендуется избегать значительных нагрузок на сустав. В первые сутки после операции к суставу прикладывают лед на 10–15 мин несколько раз в день. После заживления раны и спадения отека начинают постепенную разработку сустава. Для профилактики развития инфекционных, тромбоэмболических осложнений и борьбы с болевым синдромом в послеоперационном периоде по назначению врача пациенты принимают соответствующие лекарственные средства (антибактериальные препараты, антиагреганты, наркотические и ненаркотические анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)) [3, 4, 21].

Швы обычно снимают на 14-е сут после операции. При гладком протекании послеоперационного периода на 3-и сут на голеностопный сустав накладывается шина. С шиной пациент может совершать движения с ограничением нагрузки на сустав, кроме того, она предотвращает возможное смещение частей эндопротеза. Конструкцию носят в течение 5 нед. По истечении этого времени под руководством специалиста по лечебной физкультуре пациенту необходимо приступить к выполнению физических упражнений, направленных на растяжку и укрепление икроножной мышцы. Передвигаться с полной нагрузкой на голеностопный сустав разрешается спустя 1,5–2 мес. после операции эндопротезирования [3, 4, 21].

Перспективы использования нимесулида (Найз®). Одной из главных задач в послеоперационном периоде у больных после операции по поводу деформирующего артроза голеностопного сустава является купирование болевого синдрома. Ведущая роль в этом принадлежит НПВП [7].

НПВП применяются в широкой клинической практике уже более 100 лет (немецкий химик F. Hoffman в 1897 г. сообщил об удачном синтезе стабильной формы ацетилсалициловой кислоты, пригодной для применения в лекарственных целях). За прошедшие годы синтезировано множество соединений разной химической природы, способных подавлять симптомы и признаки воспаления, в т. ч. боль (поскольку снижение интенсивности воспалительного процесса приводит к уменьшению болезненных ощущений), а также оказывать жаропонижающее действие. В начале 1970-х гг. английский фармаколог J. Vane показал, что фармакологическое действие ацетилсалициловой кислоты обусловлено подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента синтеза простагландинов. За данное открытие он был удостоен Нобелевской премии в области физиологии и медицины в 1982 г. («За открытия, касающиеся простагландинов и близких к ним биологически активных веществ»). Как выяснилось позже, ЦОГ имеет разновидности, одна из которых в большей степени отвечает за синтез простагландинов – медиаторов воспаления, а другая – за синтез защитных простагландинов в слизистой оболочке желудка. В 1992 г. были выделены изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2).

Рабочая классификация НПВП делит их на 4 группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ингибиторы ЦОГ-2 достаточно условно):

  • селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты);
  • неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (большинство «стандартных» НПВП);
  • преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид);
  • специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) [8].

Изоформы ЦОГ регулируют «провоспалительные» и «цитопротективные» простагландины. Современная концепция механизма действия НПВП заключается в том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты данных препаратов зависят от ингибиции ЦОГ-2, а развитие побочных реакций определяется подавлением ЦОГ-1 [6, 7]. Получены данные о ЦОГ-независимых механизмах эффективности действия НПВП, таких как ингибиция провоспалительных цитокинов; образование супероксидных радикалов оксида азота, фосфолипазы С, фактора транскрипции NF-kB, участвующего в регуляции синтеза провоспалительных цитокинов и молекул адгезии.

К наиболее широко используемым в Российской Федерации преимущественно селективным ингибиторам ЦОГ-2 относится нимесулид, представляющий собой 4-нитро-2-феноксиметан-сульфонанилид и обладающий нейтральной кислотностью. Нимесулид был синтезирован в биохимической лаборатории ЗМ (подразделение Riker Laboratories) доктором G. Moore и лицензирован в 1980 г.

Нимесулид оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Препарат обратимо ингибирует образование простагландина Е2 как в очаге воспаления, так и в восходящих путях ноцицептивной системы, включая пути проведения болевых импульсов в спинном мозге; снижает концентрацию короткоживущего простагландина Н2, из которого под действием простагландин-изомеразы образуется простагландин Е2. Уменьшение концентрации простагландина Е2 ведет к снижению степени активации простаноидных рецепторов ЕР-типа, что выражается в анальгезирующих и противовоспалительных эффектах. Нимесулид в незначительной степени действует на ЦОГ-1, практически не препятствует образованию простагландина Е2 из арахидоновой кислоты в физиологических условиях, благодаря чему уменьшается количество побочных эффектов препарата. Препарат подавляет агрегацию тромбоцитов путем ингибирования синтеза эндопероксидов и тромбоксана А2, ингибирует синтез фактора агрегации тромбоцитов. Подавляет высвобождение гистамина, а также уменьшает степень бронхоспазма, вызванного воздействием гистамина и ацетальдегида (табл. 2) [8, 9].

Место селективных ингибиторов ЦОГ-2 в фармакотерапии болевого синдрома в послеоперационном периоде при артрозе голеностопного сустава

Важным преимуществом нимесулида является высокая биодоступность. Так, после перорального приема уже через 30 мин концентрация препарата в крови составляет 25–80% от максимальной, начинает развиваться анальгетическое действие. При этом через 1–3 ч после приема отмечается пик концентрации препарата и соответственно максимальный обезболивающий эффект, что крайне важно при выраженном болевом синдроме в послеоперационном периоде. Связывание с белками плазмы составляет 95%, с эритроцитами – 2%, с липопротеинами – 1%, с кислыми α1–гликопротеидами – 1%. Нимесулид активно метаболизируется в печени тканевыми монооксигеназами. Основной метаболит – 4-гидроксинимесулид (25%) [6].

Риск развития осложнений со стороны печени характерен для всех НПВП. В среднем серьезные поражения печени развиваются не чаще чем у 1 из 10 тыс. больных, принимающих нимесулид, а суммарная частота подобных осложнений составляет 0,0001% [10, 11]. Сравнительное исследование нежелательных эффектов при приеме НПВП у почти 400 тыс. больных показало, что именно назначение нимесулида сопровождалось более редким развитием гепатопатий по сравнению с диклофенаком (в 1,1 раза), ибупрофеном (почти в 1,3 раза), кеторолаком (в 1,9 раза) [10]. Проведенный под эгидой Общеевропейского органа по надзору за лекарственными средствами в 2004 г. анализ безопасности нимесулида позволил сделать вывод, что гепатотоксичность препарата не выше, чем у других НПВП [11]. За более чем 15-летний период применения нимесулида в России (который получили миллионы пациентов) в отечественной медицинской литературе не было зафиксировано ни одного случая опасных осложнений со стороны печени [12].

Характерной особенностью препарата Найз® также является низкий по сравнению с традиционными НПВП риск развития гастропатий. Был проведен ретроспективный анализ частоты эрозивно-язвенных осложнений ЖКТ при приеме диклофенака и ЦОГ-2 селективных НПВП. Больные ревматическими заболеваниями получали стационарное лечение в Институте ревматологии РАМН в период с января 2002 г. по ноябрь 2004 г. Было продемонстрировано более редкое возникновение множественных эрозий и язв при приеме ЦОГ-2 селективных НПВП, особенно в случае наличия язвенного анамнеза [13]. Наиболее редко поражения ЖКТ развивались именно при приеме нимесулида.

Анализ 10 608 сообщений о побочных эффектах НПВП (по результатам популяционного исследования) показал, что неблагоприятные реакции со стороны ЖКТ при приеме нимесулида развивались в 10,4% случаев, в то время как осложнения со стороны ЖКТ при приеме пироксикама – почти в 2 раза чаще, а диклофенака и кетопрофена – более чем в 2 раза чаще [14]. В 2004 г. F. Bradbury были опубликованы данные о частоте развития неблагоприятных эффектов со стороны ЖКТ при приеме нимесулида и диклофенака. Оказалось, что прием нимесулида послужил причиной этих осложнений у 8% больных, в то время как прием диклофенака – в 12,1% случаев назначения препарата [15].

Большое значение имеет и влияние НПВП на риск развития сердечно-сосудистых осложнений и показатели артериального давления (АД). Назначение больным остеоартрозом и ревматоидным артритом нимесулида и диклофенака в течение 20 дней показало отсутствие значимого повышения АД у больных, получавших нимесулид, и значительный рост средних значений систолического и диастолического АД при приеме диклофенака. Прием нимесулида не потребовал проведения коррекции терапии, в то время как 4 из 20 больных, принимавших диклофенак, были вынуждены прекратить прием препарата из-за стойкого повышения АД [16].

Согласно полученным результатам, ОР инфаркта для нимесулида составил 1,69. Это значение было близким соответствующему показателю, определенному для мелоксикама, набуметона, этодолака и неселективных НПВП [12, 17]. Также установлена возможность использования нимесулида в случае предшествующего развития аллергических реакций на прием других НПВП. По данным G.E. Senna et al., назначавшим нимесулид 381 больному с предшествующей аллергической реакцией при применении НПВП, в 98,4% случаев это не сопровождалось какими-либо проявлениями аллергии [18]. Доказано, что нимесулид в отличие от индометацина не оказывает повреждающего действия на хрящ и, кроме того, даже в низкой концентрации способен ингибировать коллагеназу в синовиальной жидкости [19]. При этом анальгетический эффект нимесулида не уступает действию диклофенака и напроксена, превосходя таковой у рофекоксиба [20].

Несомненно, что Найз®, характеризуется хорошей переносимостью и эффективностью, различными механизмами анальгетического и противовоспалительного действия, а также оптимальным соотношением стоимость/эффективность. Найз® следует отнести к наиболее перспективным препаратам с анальгетическим действием. Препарат эффективно купирует болевой синдром после операций по поводу артроза голеностопного сустава, а также артрозов других локализаций.

Литература
  1. Котельников Г.П., Ларцев Ю.В. Остеоартроз. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 208 с.
  2. Котельников Г.П., Чернов А.П. Справочник по ортопедии. М.: ГЭОТАР-Медиа». 2012. 384 с.
  3. Травматология и ортопедия / под ред. Н.В. Корнилова. СПб.: Гиппократ, 2001. 488 с.
  4. Крюков Н.Н., Качковский М.А., Вербовой А.Ф., Бабанов С.А. Настольная книга терапевта. Диагностический справочник. М.: Астрель, Полиграфиздат, 2012. 672 с.
  5. Мухин Н.А., Косарев В.В., Бабанов С.А., Фомин В.В. Профессиональные болезни. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 496 с.
  6. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М., 2000.
  7. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия. М.: Вузовский учебник. Инфра-М, 2012. 237 с.
  8. Boelsterli U. Nimesulide and hepatic adverse affects: roles of reactive metabolites and host factors // Int. J. Clin. Pract. 2002. Supl. 128. Р. 30–36.
  9. nbsp; Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка // Consilium medicum. 2007. № 2. С. 60–64.
  10. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non–steroidal anti–inflammatory drugs // BMJ. 2003. Vol. 327. Р. 18–22.
  11. European Medicines Evaluation Agency, Committee for Proprietary Medicinal Products. Nimesulide containing medicinal products. CPMP/1724/04. htpp://www.emea.eu.int.
  12. Каратеев А.Е. Почему российские врачи используют нимесулид? // РМЖ. № 26. 2013. С. 126–1266.
  13. Каратеев А.Е. Гастродуоденальная безопасность селективных ингибиторов циклооксигеназы-2: проверка практикой // Терапевтический архив. 2005. № 5. С. 69–72.
  14. Conforti A., Leone R., Moretti U., Mozzo F., Velo G. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northen Italian area // Drug Saf. 2001. Vol. 24. Р. 1081–1090.
  15. Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in gereral practice // Int. J. Clin. Pract. 2004. Supl. 144. Р. 27–32.
  16. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Насонов Е.Л. Возможность применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных с заболеваниями суставов и артериальной гипертензией // Научно-практическая ревматология. 2004. № 2. С. 27–40.
  17. Helin–Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R., et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case–control study from Finland // Eur Heart J. 2006. Vol. 27 (14). Р. 1657–1663.
  18. Senna G.E., Passalacqua G., Dama A. et al. Nimesulide and meloxicam are a safe alternative drugs for patients intolerant to nonsteroidal anti–inflammatory drugs // Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2003. Vol. 35 (10). Р. 393–396.
  19. Tavares I.A., Bishai P.M., Bennet A. Activity of nimesulide on constitutive and inducible cyclo–oxygenases // Arzneim–Forsch/Drug Res. 1995. Vol. 45. Р. 1093–1096.
  20. Panara M.R., Padovano R., Sciulli M. et al. Effects of nimesulide on constitutive and inducible prostanoid biosynthesis in human beings // Clin. Pharmacol. Ther. 1998. Vol. 63. Р. 672–681.
  21. Травматология. Национальное руководство / под ред. Г.П. Котельникова, С.П. Миронова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 808 с.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak