Новые возможности в минимизации риска НПВП-индуцированных гастропатий

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 13.05.2014 стр. 772
Рубрика: Фармакотерапия

Для цитирования: Пахомова И.Г. Новые возможности в минимизации риска НПВП-индуцированных гастропатий // РМЖ. 2014. №10. С. 772

Дискуссии на тему побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) обусловлены не только опасностью токсического влияния данных препаратов на слизистую пищеварительного тракта, но и вопросами потенциальных и/или реальных возможностей поиска и создания новых безопасных лекарственных средств. Учитывая тот факт, что НПВП на сегодняшний день представляют собой одну из наиболее востребованных в современной клинической практике групп лекарственных средств, вопросы безопасности с позиции современной медицины являются приоритетными.

Проблемы, связанные с широким применением НПВП, носят мультидисциплинарный характер и обсуждаются в многочисленных национальных [1, 2] и международных [3] консенсусах. Особую актуальность приобретает специфическое негативное действие НПВП на слизистую оболочку ЖКТ. При этом гастротоксические эффекты вызывают практически все НПВП (с разной частотой) независимо от их химического строения, лекарственной формы и способа введения. Так, однократный или длительный прием НПВП в 12–30% случаев приводит к развитию язвы желудка и в 2–19% – язвы двенадцатиперстной кишки. Эрозивно-язвенное поражение верхних отделов ЖКТ отмечается, по данным различных источников, у 20–40% пациентов, регулярно принимающих НПВП [4]. По данным А.Е. Каратеева, В.А. Насоновой (2000), частота выявления эрозивно-язвенных изменений у больных, наблюдавшихся в клинике Института ревматологии РАМН и принимавших НПВП на момент проведения гастроскопии, составила 33,8% [5]. Согласно результатам A. Lanas и соавт. (2006), НПВП и ацетилсалициловая кислота (АСК) увеличивают риск язвенного кровотечения в 3,5 и 3,1 раза соответственно [6].

Актуальность данной проблемы обусловлена не только медицинским, но и социально-экономическим аспектом, связанным с увеличением количества госпитализаций и смертей, обусловленных как побочными эффектами НПВП, так и влиянием «грозных» НПВП-индуцированных осложнений на течение и исход тяжелых сопутствующих заболеваний пациента. Данные J. Fries (1996), основанные на анализе Национального банка данных ARAMIS, показали, что ежегодно 1,6% больных ревматоидным артритом, получавших НПВП, госпитализируются в стационары в связи с тяжелыми осложнениями со стороны ЖКТ, при этом 0,18% ежегодно умирают [7]. Согласно проведенным G. Singh расчетам, ежегодно в США прогнозируется 107 тыс. госпитализаций и 16 500 смертей вследствие опасных осложнений со стороны ЖКТ, связанных с приемом НПВП [5].

Серьезность проблемы НПВП-индуцированной гастропатии подтверждается также европейскими учеными. Так, исследование, проведенное в Дании L. Lipworth и соавт. (2004) и посвященное анализу причин смерти пациентов в Дании, которым был назначен ибупрофен (n=113 538), показало, что его прием ассоциировался с почти трехкратным повышением частоты летальных исходов от желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с европейской популяцией [8]. Согласно V. Merle и соавт. (2004), во Франции более 25% людей старше 40 лет принимают НПВП, при этом риск cмерти от ЖКТ-осложнений возрастает в 4 раза [9]. По данным M. Tramer и соавт. (2000), в Великобритании не менее 2 тыс. больных ежегодно умирают от желудочно-кишечных кровотечений и перфорации язв, связанных с НПВП [10]. В совместном исследовании испанских и итальянских ученых [Laporte J. и соавт., 2004], посвященном изучению гастротоксичности НПВП, среди общего числа больных (n=2813) с желудочно-кишечными кровотечениями 38% принимали НПВП [11].

В большинстве случаев прием НПВП приводит к развитию эндоскопических признаков острого гастрита в течение недели после начала лечения [4]. У большинства пациентов эрозии развиваются после приема каждой дозы неселективного НПВП, а у 15–30% больных, длительно принимающих НПВП, язвы желудка подтверждены эндоскопически хотя бы однократно [12].

Спектр гастроинтестинальных нежелательных явлений, связанных с приемом НПВП, достаточно широк и варьирует от легкой диспепсии до развития эрозий (часто множественных) и пептических язв. Вместе с тем, следует отметить, что фактически многие серьезные осложнения со стороны ЖКТ, связанные с приемом НПВП, могут протекать без симптомов, манифестируя перфорацией или тяжелым гастродуоденальным кровотечением [13, 14]. Отсутствие симптоматики у больных с НПВП-индуцированными поражениями ЖКТ (наличие в 70% случаев так называемых «немых язв») зачастую обусловлено как торможением биосинтеза простагландинов – медиаторов боли и воспаления, так и сугубо субъективными ощущениями, проявляющимися не истинным отсутствием проявлений, а тем, что жалобы, связанные с основным заболеванием, беспокоят пациента существенно больше, нежели симптоматика со стороны ЖКТ. Соответственно, отсутствие симптомов не может быть расценено как однозначный признак отсутствия поражений слизистой оболочки.

Общеизвестно, что механизмы возникновения НПВП-индуцированных побочных эффектов обусловлены ульцерогенным действием препаратов на слизистую оболочку ЖКТ. При этом, вне зависимости от локализации эрозивно-язвенного поражения, возможно развитие двух вариантов воздействия препарата: как непосредственного повреждения слизистой оболочки во время всасывания НПВП (что справедливо в отношении АСК и ее производных), так и связанного с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты, которая является предшественником простагландинов, простациклинов и тромбоксанов. Кроме того, возможно повторное попадание активных метаболитов НПВП с желчью в результате печеночной экскреции в двенадцатиперстную кишку и желудок при дуоденогастральном рефлюксе. Арахидоновая кислота, метаболизируясь под влиянием ЦОГ, преобразуется в циклические эндопероксиды и превращается в такие соединения, как простагландины, простациклины и тромбоксаны (простаноиды). ЦОГ-1 («конститутивная» изоформа) постоянно присутствует в большинстве тканей, функционирует как постоянный клеточный фермент и регулирует физиологические эффекты простаноидов в тканях и органах (в первую очередь простагландина Е1), которые контролируют желудочную секрецию и защищают слизистую оболочку ЖКТ. Экспрессии ЦОГ-2 («индуцированной» изоформы) в норме в большинстве тканей не происходит, но ее уровень существенно увеличивается при повреждении тканей или воспалении в ответ на действие цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1), свободных радикалов кислорода, ряда факторов роста в макрофагах, синовиоцитах, фибробластах, гладкой сосудистой мускулатуре, хондроцитах и эндотелиальных клетках, в связи с чем ЦОГ-2 считают ответственной за развитие воспаления, боли и лихорадки, в результате чего образуются провоспалительные медиаторы, повышающие проницаемость сосудистой стенки и расширяющие сосуды.

Ныне общепризнанной является точка зрения, согласно которой возможно прогнозировать развитие НПВП-индуцированной гастропатии. Известно, что побочное действие НПВП проявляется не у всех пациентов, принимающих данные лекарственные средства. Объяснение вышеназванного феномена связано с наличием факторов риска развития повреждений слизистой оболочки ЖКТ. Важнейшими среди них являются: пожилой возраст (старше 65 лет), язвенный анамнез (эпизод желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе), прием высоких доз НПВП или одновременный прием нескольких препаратов этой группы (в т. ч. низких доз АСК), тяжелые сопутствующие заболевания – такие как застойная сердечная недостаточность, сопутствующий прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов. К дополнительным факторам риска относят наличие ревматоидного артрита, женский пол, курение, прием алкоголя [5, 15, 16]. К этой же группе причисляют и инфекцию H. pylori [17].

При этом, оценка факторов риска производится с учетом их градации для каждого пациента индивидуально (табл. 1) [18].

Новые возможности в минимизации риска НПВП-индуцированных гастропатий

В соответствии с выводами Американской ревматологической ассоциации (2002), низкий риск гастропатии, связанной с приемом НПВП, наблюдается только у пациентов, не имеющих ни одного фактора риска.

В последнее время все большую актуальность приобретают генетические методы изучения метаболизма лекарственных препаратов в зависимости от функционального состояния генов (генома) человека, что создает предпосылки для подбора индивидуальной фармакотерапии, а также прогнозирования возможных нежелательных медикаментозных проявлений.

Понимание механизмов повреждения ЖКТ при применении НПВП в последние годы существенно углубилось, что привело к разработке различных схем профилактики и лечения НПВП-ассоциированных поражений верхних отделов ЖКТ. Наиболее рациональным подходом считается целенаправленная эндоскопическая диагностика и первичная профилактика НПВП-индуцированной гастропатии с учетом рассмотренных выше факторов риска, что в большинстве случаев уменьшает частоту тяжелых побочных гастроинтестинальных эффектов.

Для решения вопроса профилактики и лечения гастропатии, связанной с приемом НПВП, в современной клинической практике наиболее эффективными являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Согласно рекомендациям Американской ревматологической ассоциации (2002), при высоком риске возникновения повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны на фоне приема НПВП (два и более фактора риска, осложнения в анамнезе) необходимо вместо классических (неселективных) НПВП назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2 в комбинации с ИПП, при наличии одного фактора риска можно ограничиваться только селективным ингибитором ЦОГ-2, а при низком риске (факторов риска нет) – применять классические НПВП.

Важно подчеркнуть, что в клинической практике, прежде всего врача-терапевта, зачастую приходится сталкиваться с сочетанными проблемами ревматологии и неврологии, когда имеет место комбинация болевого синдрома и воспалительной реакции со стороны опорно-двигательного аппарата, а также необходимость длительного назначения НПВП. Общеизвестно, что именно торможение активности ЦОГ-1 во многом определяет гастротоксические эффекты традиционных (неселективных) НПВП. В этой связи, безусловно, предпочтение отдается ингибиторам ЦОГ-2, обладающим селективностью, которые являются менее токсичными по сравнению с традиционными препаратами данной группы лекарств и сочетают в себе быстрое обезболивающее действие и мощный противовоспалительный эффект.

Тем не менее, несмотря на то, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают риск язвообразования, при наличии у пациента 2-х и более факторов повреждений слизистой оболочки ЖКТ частота развития НПВП-ассоциированных осложнений приближается к одинаковому показателю независимо от селективности НПВП. Так, по данным британских исследователей, у 9407 пациентов с язвами желудка, принимавших НПВП, сохранялся достаточно высокий риск развития кровотечений, независимо от селективности применяемого НПВП [19]. Кроме того, появившиеся сообщения о нежелательных побочных эффектах некоторых из селективных ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему привели к прекращению контролируемых клинических исследований в этом направлении и широкому использованию их в клинической практике [20].

Нельзя не отметить и тот факт, что имеются работы, в которых было показано присутствие ЦОГ-2 в некоторых тканях (головной и спинной мозг, почки, костная ткань) в качестве «конститутивной» изоформы [21]. При этом, данные J.L. Wallace и соавт. свидетельствуют о том, что фермент ЦОГ-2 может быть необходим для защиты желудка, а ЦОГ-1 – принимать участие в развитии воспаления, особенно на ранних стадиях [22].

Таким образом, учитывая вышесказанное, необходим активный научный поиск и создание новых лекарственных веществ, способных конкурентно ингибировать ЦОГ-2. В настоящее время разрабатываются препараты, ингибирующие как ЦОГ-2, так и липооксигеназу (последняя, как известно, наряду с ЦОГ принимает участие в метаболизме арахидоновой кислоты). Предполагается, что двойной механизм противовоспалительного действия будет минимизировать риск развития НПВП-индуцированной гастропатии.

Альтернативным подходом является применение NO-ассоциированных НПВП. Оксид азота-донорные НПВП (NO-НПВП) представляют собой новый класс соединений, являющихся производными от обычных НПВП, которые были изменены путем добавления к ним молекулы оксида азота.

Физиологические эффекты оксида азота (NO) многогранны. Это и влияние на сердечно-сосудистую систему, которое обусловлено в основном активацией гуанилатциклазы, образованием цГМФ и активацией протеинкиназы G. NO принимает участие в механизмах функционирования гладкомышечной клетки, вызывая вазодилатацию. При вдыхании NO расслабляются гладкие мышцы бронхов. Важную роль NO играет в поддержании мозгового кровотока. Окись азота оказывает и ряд других эффектов: участвует в поддержании целостности сосудистой стенки, снижает адгезию лейкоцитов к эндотелию, тормозит миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. Немаловажное значение NO эндотелиального происхождения имеет и в регуляции гемостаза: подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Образование NO с участием индуцируемой NO-синтазы в макрофагах, лимфоцитах и нейтрофилах играет значимую роль в воспалении и иммунных реакциях, что, возможно, и проявляется в бактерицидной, противовирусной и противоопухолевой активности макрофагов. В то же время NO тормозит пролиферацию лимфоцитов и ослабляет иммунный ответ на чужеродные антигены. Кроме того, индуцируемая NO-синтаза может играть роль в процессах апоптоза [23].

Известно, что оксид азота является важным фактором защиты слизистой оболочки желудка наряду с простагландинами. К основным защитным эффектам относятся стимуляция секреции слизи, регуляция кровотока в слизистой оболочке и подавление адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Кроме того, немаловажное значение имеет обеспечение моторной функции ЖКТ, а также регуляции поступления желчи в кишечник; в частности, NO вызывает снижение моторики ЖКТ, расслабление сфинктера Одди и нижнего пищеводного сфинктера [24, 25].

Новые возможности в минимизации риска НПВП-индуцированных гастропатий

Общеизвестен и тот факт, что ЖКТ имеет обширную афферентную иннервацию. При этом, чувствительные терминали выполняют не только афферентную, но и местную эффекторную функцию. За последние годы накоплено много дополнительных доказательств в поддержку местной эффекторной функции чувствительных нервных окончаний в регуляции кровотока, проницаемости сосудов, трофических и иммунных процессов, активности вегетативных ганглиев и гладких мышц ЖКТ [26, 27]. Кроме того, иммуногистохимическими методами в составе первичных афферентов было обнаружено большое число нейропептидов, которые транпортируются не только в центральном, но и в периферическом направлении (антидромно), а также способны накапливаться и храниться в везикулах в чувствительных нервных терминалях и локально выделяться экзоцитозом при стимуляции чувствительных терминалей разными химическими и физическими факторами [28]. Важным элементом в этих исследованиях оказался капсаицин – жгучий ингредиент острого красного перца, впервые примененный в экспериментальных исследованиях венгерским ученым N. Jancso более 55 лет назад. Важное значение в его действии на первичные афференты придается ванилиновой группе, представляющей, по сути, хорошо известный в кулинарии ванилин, не обладающий, как известно, жгучим действием. В 1997 г. капсаициновые (ванилоидные) рецепторы впервые были клонированы.

Следует особо подчеркнуть селективность действия капсаицина, который оказывает избирательное влияние на большинство чувствительных тонких немиелинизированных С-волокон и частично – на тонкие миелинизированные ноцицептивные А-дельта волокна [29]. При этом он не влияет на энтеральные и автономные нервы (хотя в высоких концентрациях может оказывать на них неспецифическое действие). Кроме того, ванилоидные (капсаициновые) рецепторы рассматриваются сейчас как интеграторы болевых и ион-водородных стимулов. При этом важно подчеркнуть, что действие капсаицина зависит от дозы и длительности экспозиции. Так, низкие дозы капсаицина активируют чувствительные терминали, что приводит к релизингу нейротрансмиттеров, часть из которых способны резко увеличивать локальный кровоток и оказывать трофическое действие. Данное обстоятельство объясняет, почему у некоторых пациентов, страдающих язвенной болезнью, нарушающих щадящую диету и употребляющих острый красный перец, отмечается улучшение состояния и ускоренное заживление язв. Увеличение дозы и/или длительности экспозиции капсаицина сопровождается аналгезирующим эффектом.

Физиологические эффекты активации капсаицин-чувствительных нервных окончаний (табл. 2) определяются релизингом нейропептидов, которые в них локализованы. Доказано, что постоянными компонентами данных волокон являются тахикинины и кальцитонин – ген родственного пептида. Последний является одним из самых мощных вазодилататоров и оказывает прямое действие на гладкие мышцы сосудов (хотя имеются данные о реализации его эффекта через релизинг оксида азота в ряде крупных органных артериальных сосудов) [27]. Субстанция Р обладает сосудорасширяющим действием через эндотелий-зависимый релизинг оксида азота, увеличивая проницаемость сосудов (главным образом посткапиллярных венул), что лежит в основе как гидратации, так и иммунозащиты тканей (через экстравазацию лимфоцитов). Именно релизингом вазодилататорных нейропептидов и увеличением кровоснабжения тканей можно объяснить защиту слизистой ЖКТ от повреждающих факторов при применении капсаицина, что доказано экспериментально [26, 29].

Вышеописанные эффекты оксида азота и механизм действия капсаициновых (ванилоидных) рецепторов легли в основу создания нового НПВП – амтолметин гуацила (АМГ). Данный препарат получен с помощью комбинированной методики химического синтеза в результате восстановления толметина аминокислотой (глицином) и гваяколом [30]. Согласно результатам экспериментальных исследований, АМГ ингибирует биосинтез простагландинов, но одновременно с этим оказывает прямое защитное воздействие на стенку желудка за счет стимуляции высвобождения желудочно-кишечных пептидов, в т. ч. кальцитонин-ген-связанного пептида, а также стимуляции рецепторов капсаицина (ванилоидные рецепторы), что приводит к увеличению продукции оксида азота, защищающего стенку желудка от разрушения [31, 32]. Активация рецепторов капсаицина происходит при прямом контакте молекул этого лекарственного вещества со слизистой оболочкой желудка, и максимальное проявление данного эффекта наблюдается при приеме пищи натощак.

Согласно результатам экспериментальных исследований на крысах, АМГ, в отличие от неселективных НПВП, не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в 6 раз превышающих дозы, необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления [33]. В другом исследовании было продемонстрировано, что АМГ снижает секрецию кислоты желудочного сока и уменьшает поражения желудка, вызванные индометацином, у крыс [34]. Кроме того, АМГ значительно повышал активность синтазы оксида азота и образование NO в ЖКТ, в то время как его метаболиты (толметин, MED5 и гваякол) не обладали такой активностью [35].

В клинических исследованиях было продемонстрировано, что противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий эффекты АМГ сравнимы с таковыми для неселективных НПВП [36–38].

Результаты систематического обзора литературы (метаанализ опубликованных и неопубликованных рандомизированных клинических исследований при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и патогенетически связанных с ними заболеваний) относительно переносимости АМГ в сравнении с другими НПВП показали, что частота случаев с нежелательными реакциями и ранним прекращением лечения значительно ниже у пациентов, которые принимали АМГ, чем другие НПВП [30]. Проводился анализ 18 исследований, в четырех из которых АМГ сравнивали с диклофенаком, в пяти – с толметином, в двух – с индометацином, в двух – с напроксеном, в двух – с дифлунисалом и в одном – с ибупрофеном и флурбипрофеном. Исследования отличались по своей продолжительности – от 1 нед. до 150 дней, что не повлияло на различия данных.

Данные двух других метаанализов [30, 39] также указывают на то, что при приеме АМГ наблюдается значительно меньше (7,2 и 28,3% соответственно) нежелательных явлений со стороны желудка по сравнению с традиционными НПВП. Частота и степень тяжести поражения слизистой оболочки желудка, по результатам эндоскопии, была меньшей при приеме АМГ по сравнению с другими НПВП, отношение шансов составляет 0,3 (95% CI 0,1–0,7) для тяжелого поражения и 0,1 (95% CI 0,1 to 0,4) – для среднего и тяжелого поражения соответственно. В дополнение можно отметить, что для АМГ были продемонстрированы гастропротективные свойства в отношении повреждающего действия НПВП [40].

Новые возможности в минимизации риска НПВП-индуцированных гастропатий

Интересными представляются результаты 24-недельного рандомизированного клинического многоцентрового исследования в параллельных группах по оценке эффективности и безопасности для ЖКТ АМГ по сравнению с целекоксибом у пациентов с ревматоидным артритом [41]. Были включены 235 пациентов, из них 180 (85 – в группе приема АМГ и 95 – целекоксиба) завершили исследование. Каждый пациент принимал ежедневно 2 р./сут АМГ в дозе 600 мг или целекоксиб в дозе 200 мг. Была продемонстрирована эквивалентность АМГ и целекоксиба со сравнимой терапевтической эффективностью и безопасностью для ЖКТ. В таблице 3 представлена схожая эффективность на 4, 12 и 24-й нед. приема.

Частота возникновения нежелательных явлений также была схожей для обоих лекарственных препаратов в течение всего периода наблюдения (табл. 4). Процент пациентов с нежелательными явлениями со стороны ЖКТ, связанными с терапией НПВП, составил 21,2% – для группы приема АМГ и 26,5% – для целекоксиба.

Учитывая кардиоваскулярный риск применения некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2, авторы в данном исследовании оценивали и возможные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне терапии АМГ и целекоксибом. Согласно результатам ЭКГ, статистически значимых различий не наблюдалось ни при межгрупповом сравнении (точный тест Фишера на исходном уровне, p=0,6004 и при последнем обследовании, точный тест Фишера, p=1,0000), ни при внутригрупповом сравнении (тест Mc-Nemar: p=0,5637 АМГ и p=0,797 – для группы приема целекоксиба).

Вместе с тем, в отличие от ЦОГ-2-селективных НПВП, которые не влияют на агрегацию тромбоцитов [42], АМГ обладает антитромбоцитарной активностью in vitro и ex vivo, сравнимой с действием АСК [43]. Благодаря этому фармакологическому эффекту данный лекарственный препарат является более подходящим, чем селективный ингибитор ЦОГ-2, для пациентов с одним или более кардиоваскулярными факторами риска.

Подводя итог вышесказанному, можно констатировать, что АМГ является перспективным лекарственным препаратом, обладая не только сопоставимыми с традиционными НПВП противовоспалительным, аналгетическим и антипиретическим эффектами, но и хорошим профилем безопасности для ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. Представителем АМГ на российском фармацевтическом рынке является появившийся относительно недавно препарат Найзилат, который, безусловно, займет достойные позиции в терапии боли и воспаления, а по аспекту безопасности может стать альтернативой применения селективных ингибиторов ЦОГ-2. Данное обстоятельство приобретает важное значение у полиморбидных пациентов, особенно у лиц пожилого возраста, когда необходим длительный прием НПВП.

Литература
  1. Antman E.M., Bennett J.S., Daugherty A. et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. An Update for Clinicians. A Scientific Statement from the American Heart Association // Circulation. 2007. Vol. 115. P. 1634–1642.
  2. Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S. et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents // Circulation. 2008. Vol. 18. P.1894–1909.
  3. Chan F.K., Abraham N.S., Scheiman J.M., Laine L. Management of patients on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a clinical practice recommendation from the First International Working Party on Gastrointestinal and Cardiovascular Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Anti-platelet Agents // Am. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 103. P. 2908–2918.
  4. Дроздов В.Н. Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение // Гастроэнтерология: приложение к журналу Consilium medicum. 2005. Т. 7, № 1 [электронный ресурс]: URL: http://old.consilium-medicum.com /media/gastro/ 05_01/3.shtml
  5. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. НПВП-ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России // РМЖ. 2006. № 15. С. 1073–1078.
  6. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations // Gut. 2006. Vol. 55. P. 1731–1738.
  7. Fries J. Non-steroidal anti-inflammatory drug safety: a view from the АRAMIS databank // Curr. Op. Rheumat. 1996. Vol. 9. P. 3–7.
  8. Lipwoth L., Friis S., Blot W.J. et al. A population-based cohort study of mortality among users of ibuprofen in Denmark // Am. J. Ther. 2004. Vol. 11. P. 156–163.
  9. Merle V., Thiefin G., Czernichow P. Epidemiology of gastroduodenal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drug use Gastroenterol // Clin. Biol. 2004. Vol. 28. P. 27–36.
  10. Tramer M., Moore R., Reynolds D. Quantitative estimation or rare adverse events which follow a biological progression. A new model applied to chronic NSAID use // Pain. 2000. Vol. 5. P. 169–182.
  11. Laporte J., Ibanez L., Vidal X. et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents // Drug Saf. 2004. Vol. 27. P. 411–420.
  12. Hawkey C.J., Lanas A.I. Doubt and certainty about non-steroidal anti-inflammatory drug in the year 2000: a multidisciplinary expert statement // Am. J. Med. 2001. Vol. 8 (110). P. 79–100.
  13. Hawkey C.J, Lаngstrom G, Naesdal J et al. Significance of dyspeptic symptoms during healing and maintenance of NSAID associated gastroduodenal lesions with omeprazole, misoprostol and ranitidine // Gastroenterol. 1997. Vol. 112. A144.
  14. Singh G., Ramey D.R., Morfeld D. et al. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis // Arch. Intern. Med. 1996. Vol. 156. P. 1530–1536.
  15. Singh G., Triadafilopoulos S. Appropriative choice of proton pump inhibitor therapy in the prevention and management of NSAID-related gastrointestinal damage // Inter. J. Clinic. Pract. 2005. Vol. 59. P. 1210–1215.
  16. Rostom A., Moayyedi P., Hunt R. Canadian consensus guidelines on long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for gastroprotection: benefits versus risks // Aliment. Pharmacol. Ther. 2009. Vol. 29(5). P. 481–496.
  17. Venerino M., Malfertheiner P. Interaction of Helicobacter pylori infection and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in Gastric and Duodenal Ulcers // Helicobacter. 2010. Vol. 15. P. 239–250.
  18. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации / Под ред. А.Е. Каратеева. М.: ИМА-пресс, 2009.167 с.
  19. Kean W.F., Buchanan W.W. The use of NSAIDs in rheumatic disorders 2005: a global perspective // Inflammopharmacol. 2005. Vol. 13(4). P. 343–370.
  20. FDA Public Health Advisory: FDA announces important changes and additional warnings for COX-2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) [http://www.fda.gov/ cder/drug/advisory/ COX2.htm] .
  21. Martel-Pelletier J., Lajeunesse D., Reboul P., Pelletier J.P. Therapeutic role of dual inhibitors of 5-LOX and COX, selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs // Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62(6). P. 501–509.
  22. Wallace J.L. et al. Cyclooxygenase 1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity // Gastroenterol. 1998. Vol. 115. P. 101–109.
  23. NO (окись азота) в организме: физиологические эффекты [humbio.ru›humbio/har/0041cf0a. htm]
  24. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии // Клин. мед. 1997. Т. 75, № 4. С. 18–21.
  25. Konturek S., Konturek P. Role of nitric oxide in the digestive systems // Digestion. 1995. Vol. 56. P. 1–13.
  26. Holzer P., Maggi C.A. Dissociation of dorsal root gangilon neurons into afferent and efferent-like neurons // Neuroscience. 1998. Vol. 86(2). P. 389–398.
  27. Поленов С.А., Дворецкий Д.П., Чернявская Г.В. Вазомоторные эффекты нейропептидов // Физиол. журнал им. И.М. Сеченова. 1995. № 81(6). С. 29–47.
  28. Золотарев В.А., Ноздрачев А.Д. Капсаицин-чувствительные афференты блуждающего нерва // Росс. физиол. журнал. 2001. № 87(2). С. 182–204.
  29. Holzer P. Capsaicin: cellular targets, mechanisms of action, and selectivity for thin sensory neurons // The Regulatory Peptide Lett. 1991. Vol. 43(2). P.143–201.
  30. Marcolongo R., Frediani B., Biasi G. et al. Metanalysis of the tolerability of amtolmetin guacyl, a new, efficacious, non-steroidal anti-inflammatory drug, compared with traditional NSAIDs // Clin. Drug Invest. 1999. Vol. 17. P. 89–96.
  31. Anon. Amtolmetin guacyl product profile // Adis International. 1998.
  32. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C.M. et al. Studies on the gastric tolerability of the new non-steroidal anti-inflammatory drug amtolmetin guacyl // Arzneimittel. Forschung. 1995. Vol. 45 (II), 12. P. 1298–1302.
  33. Bertaccini G., Coruzzi G. Amtolmetin guacyl: a new antiinflammatory drug devoid of gastrolesive properties. Naunyn- Schmiedeberg’s // Arch. Pharmacol. 1998. Vol. 358 (Suppl. 1). R366.
  34. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C.M. et al. The mechanism of action of amtolmetin guacyl, a new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug // Eur J. Pharmacol. 2000. Vol. 387. P. 233–244.
  35. Pisano C., Grandi D., Morini G. et al. Gastrosparing effect of new antiinflammatory drugs amtolmetin guacyl in the rat involvement of nitric oxide // Dig. Dis. Sci. 1999. Vol. 44. P. 713–724.
  36. Bianchi P.G., Montrone F., Lazzaroni M. et al. Clinical and gastroscopic evaluation of amtolmetin guacyl versus diclofenac in patients with rheumatoid arthritis // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. Vol. 3. P. 378–385.
  37. Tavella G., Ursini G. Studio clinico sull’attivita antinfiammatoria e sulla tollerabilita gastroenterica di amtolmetin guacil, un nuovo FANS, in confronto a diclofenac, su pazienti anziani con patologie osteoarticolari // Clin. Ther. 1997. Vol. 148. P. 543–548.
  38. Montrone F., Santandrea S., Caruso I. et al. Amtolmetin guacyl versus piroxicam in patients with osteoarthritis // J. Int. Med. Res. 2000. Vol. 28. P. 91–100.
  39. De Pretis G., Tasini E. Tollerabilita gastrica dell’antiinfiammatorio Amtolmetina Guacil: meta-analisi dei trials terapeutici // Med. Ther. 2002.
  40. Pisano C., Grandi D., Morini G. et al. Gastrosparing effect of new antiinflammatory drug amtolmetin guacyl in the rat. Involvement of nitric oxide // Dig. Dis. Sci. 1999. Vol. 44. P. 713–724.
  41. Jajic' Z., Malaise M., Nekam K. et al. Scarpignato Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Exper. Rheumat. 2005. Vol. 23. P. 809–818.
  42. Wilner K.D., Rushing M., Walden C. et al. Celecoxib does not affect the antiplatelet activity of aspirin in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2002. Vol. 42. P. 1027–1300.
  43. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C.M. Anti-inflammatory and antiplatelet effect of Amtolmetin Guacyl, a new gastroprotective non-steroidal anti-inflammatory drug // Arzneim. Forsch./Drug. Res. 2001. Vol. 51. P. 737–742.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak