Возможности персонализированного лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Регулярные выпуски «РМЖ» №17 от 01.08.2014 стр. 1285
Рубрика: Фармакотерапия

Для цитирования: Иванов С.А., Гафанов Р.А. Возможности персонализированного лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы // РМЖ. 2014. №17. С. 1285

В структуре онкологических заболеваний ряда стран рак предстательной железы (РПЖ) прочно занимает второе-третье место после рака легких и желудка. Ежегодно в странах Европейского союза приблизительно у 200 тыс. мужчин диагностируется РПЖ [8, 18]. В России РПЖ составляет 2,9% от всех онкологических и 36% от онко­урологических заболеваний. Заболеваемость РПЖ составляет 9,4 на 100 тыс. населения, рост за прошедшие 6 лет достиг 46%, по Москве ─– 9,6 на 100 тыс. населения. В России РПЖ как причина смерти в структуре смертности мужчин занимает десятое место (2,8%). Смертность от РПЖ составляет 7,1 на 100 тыс. населения, за последние 12 лет возросла на 42% [8, 9].

В структуре онкологических заболеваний ряда стран рак предстательной железы (РПЖ) прочно занимает второе-третье место после рака легких и желудка. Ежегодно в странах Европейского союза приблизительно у 200 тыс. мужчин диагностируется РПЖ [8, 18]. В России РПЖ составляет 2,9% от всех онкологических и 36% от онко­урологических заболеваний. Заболеваемость РПЖ составляет 9,4 на 100 тыс. населения, рост за прошедшие 6 лет достиг 46%, по Москве ─– 9,6 на 100 тыс. населения. В России РПЖ как причина смерти в структуре смертности мужчин занимает десятое место (2,8%). Смертность от РПЖ составляет 7,1 на 100 тыс. населения, за последние 12 лет возросла на 42% [8, 9].

Ежегодно РПЖ диагностируется у более чем полумиллиона мужчин, что соответствует примерно 1/10 части от всех онкологических заболеваний у мужчин. В развитых странах доля РПЖ в структуре онкологической заболеваемости составляет 1/6, в развивающихся – менее 1/20. При этом смертность от рака простаты значительно ниже заболеваемости [18]. Мировая медицинская общественность с тревогой указывает на исключительно быстрый рост заболеваемости РПЖ, достигающий в среднем 3% в год, что позволяет прогнозировать удвоение числа регистрируемых случаев уже к 2030 г. [13].
Почти исключительное поражение лиц пожилого возраста является главной эпидемиологической особенностью РПЖ. До наступления 40-летнего возраста риск заболеть РПЖ составляет примерно 1:10 000, в то время как на протяжении всей жизни риск заболеть этим заболеванием имеет каждый шестой мужчина. Среди всех больных РПЖ мужчины в возрасте до 50 лет составляют лишь 0,1%. Существенное увеличение риска заболевания наблюдается только после 60 лет, пациенты, заболевшие РПЖ, имеют средний возраст 72–74 года [18].

Парадоксальность сегодняшней эпидемиологической ситуации заключается в том, что своим лидирующим позициям в онкологической заболеваемости РПЖ обязан 2-м факторам: высокой продолжительности жизни и результатам проведения обширных программ борьбы против курения. Как показывают последние эпидемиологические данные, именно благодаря успехам антитабачных мероприятий РПЖ относительно недавно стал встречаться чаще, чем рак легкого. Но надо отметить, что это справедливо лишь для тех стран, где большинство жителей сумели отказаться от злоупотребления табаком. В итоге вполне справедливым представляется следующее положение: рак простаты – самое частое онкологическое заболевание пожилых некурящих мужчин.

Несмотря на значительные достижения в радикальном лечении РПЖ, около трети пациентов сталкиваются с развитием резистентности на первичное гормональное лечение, как следствие, развиваются генерализованные нечувствительные формы опухоли [23]. Смертность от распространенных форм обычно является результатом резистентности к лечению андрогенной депривацией и развития кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ), при этом молекулярная этиология развития рака простаты, возникновения его резистентности к лечению все еще не вполне понятны.
Для противодействия резистентности к лечению андрогенной депривацией в последние годы разрабатывались различные лечебные методы, но преимущества их оставались скромными. Фактически только химиотерапия доцетакселом улучшала общую выживаемость больных с КРРПЖ при сравнении с лечением митоксантроном. Однако в связи с последними достижениями в области разработки химиотерапевтических средств и лекарств направленного действия лечение рака простаты переживает новый подъем. Список основных противоопухолевых агентов, показывающих положительные результаты, включает в себя таксан кабазитаксел, вакцину сипулейцел-T, ингибитор CYP17 абиратерон, антагонист андрогеновых рецепторов энзалутамид и радиоизотопный препарат радий-223 хлорид. Другие перспективные агенты, такие как деносумаб, ортеронел, ипилимумаб и кабозантиниб в настоящее время изучаются. И поэтому особенно актуальным становится вопрос наиболее рационального использования этих препаратов для улучшения клинического ответа и минимизации токсических последствий. Поиск и внедрение новых биомаркеров и средств диагностики для скрининга рака простаты, а также разработка предиктивных косвенных и прямых маркеров результатов лечения должны сыграть решающую роль в оптимизации новых средств лечения КРРПЖ, имеющих молекулярную направленность.
Обсуждение новых достижений в этом направлении онкологии, новых диагностических и лечебных подходов занимало, пожалуй, основное место в работе прошедшего в Стокгольме (Швеция) с 11 по 15 апреля 2014 г. съезда Европейской урологической ассоциации. Задачей этой статьи является освещение основных положений в отношении новых подходов к диагностике и лечению КРРПЖ на основании материалов такого важного для каждого уролога и онколога мероприятия.

В прозвучавших сообщениях очень большое внимание было уделено вопросам продолжительности жизни онкологических больных. Это ключевой критерий эффективности системы онкологической помощи пациентам, у которых диагностирован РПЖ. Основные данные были получены в ходе крупнейшего кооперированного популяционного исследования EUROCARE, изучавшего продолжительность жизни онкологических больных в Европе. Оно включало 107 регистров 29 европейских стран, содержащих сведения о 10 млн пациентов, 46 типах злокачественных новообразований, прослеженных в период 1999–2007 гг. [13]. По результатам этого исследования (подразделы EUROCARE-3 и EUROCARE-4) величина показателя относительной 5-летней выживаемости больных РПЖ в среднем по Европе составляет 76,4% [13].

Для сравнения: аналогичная величина по расчетам, проведенным по базе данных популяционного ракового регистра г. Санкт-Петербурга, составляет 72,6% [5]. Говорить о данной величине в целом по России сложно, поскольку в отчетной документации зачастую отсутствуют необходимые для этого параметры. Удельный вес контингентов больных РПЖ, находящихся под диспансерным наблюдением 5 и более лет, составил в среднем по России в 2012 г. 32,2%, это ошибочно и выдается за 5-летнюю выживаемость. По отдельным административным территориям России величина удельного веса больных, состоящих на учете 5 и более лет, колеблется от 4,3 до 58,9% [5].
Практически во всех европейских странах 5-летняя относительная выживаемость улучшается со временем, причем самые лучшие показатели достигнуты именно в отношении РПЖ (повышение с 73,4% в период 1999–2001 гг. до 81,7% в период 2005–2007 гг.). Прирост этого показателя благодаря прогрессу последних лет в диагностике и лечении очень значительный. Ближе всего к ситуации с выживаемостью при РПЖ расположены показатели выживаемости при неходжкинской лимфоме (53,8 и 60,4% за соответствующие периоды) и раке прямой кишки (52,1 и 57,6%), но они значительно скромнее. 5-летняя относительная выживаемость при раке простаты является самой высокой в Центральной Европе (88%), на юге (86%) и на севере (85%) Европы, а самый низкий уровень выживаемости зафиксирован в Восточной Европе (72%) [13].

Во всех случаях опухоли простаты обязательно склонны к прогрессивному росту, но с некоторыми это происходит в таком медленном темпе, что не приводит к значительным клиническим последствиям. В таких случаях важно определить соотношение риска и пользы при выборе более или менее агрессивного метода лечения. Следует учитывать риск операционных осложнений и длительных последствий операции, таких как недержание мочи и импотенция. В противоположность этому более активный подход и выбор более радикального лечения для мужчин с агрессивным раком простаты дают определенные преимущества. Вследствие сильных различий потенциальной агрессивности рака простаты и по причине неспецифичности простатического специфического антигена (ПСА) как маркера опухолевого роста возникает целесообразность формирования определенных субгрупп пациентов для назначения того или иного лечения.

Рабочая группа США по профилактическим службам (U.S. Preventative Services Task Force, USPSTF), основываясь на этих данных и на результатах других ключевых клинических испытаний, недавно выпустила руководство, в котором рекомендовано отказаться от скрининга рака простаты с определением уровня ПСА при отсутствии симптомов. Такой скрининг, по мнению специалистов USPSTF, позволяет выявить большое число случаев асимптоматического рака простаты. Хотя в большинстве таких случаев бессимптомные опухоли отвечают гистологическим критериям рака простаты, они либо не прогрессируют, либо являются безобидными и клинически незначимыми. Становится ясно, что для выявления потенциально агрессивных опухолей простаты требуются более совершенные маркеры и диагностические средства [26].

Правильность и целесообразная последовательность применения новых лекарств, таких как абиратерон, кабазитаксел, сипулейцел-Т и радий-223 хлорид, теперь имеют решающее значение. Можно сказать, что разработка косвенных и прямых биомаркеров – предикторов эффективности лечения чрезвычайно важна для оптимальной разработки целенаправленных противоопухолевых программ.
Основное количество ПСА находится в протоках предстательной железы. Повышение уровня ПСА в крови обусловлено нарушением барьера между системой протоков предстательной железы и кровеносным руслом. Причинами этого могут быть как злокачественная опухоль предстательной железы, так и доброкачественная, а также воспалительный процесс или даже урологические манипуляции. Поэтому этот маркер не специфичен для РПЖ. Кроме того, экспрессия гена ПСА является результатом транскрипционной активности рецепторов андрогенов, и ее изменение может приводить к снижению уровней ПСА, но не к замедлению роста опухоли [9, 10].
Хотя изменения уровня ПСА достоверно коррелируют с общей выживаемостью, этот маркер не является надежным косвенным показателем выживаемости. Это было показано в испытании TAX-327 на 3-х группах пациентов с поздними стадиями КРРПЖ, получавших доцетаксел в сочетании с преднизолоном в течение 3-х или 1-й нед. при сравнении с митоксантроном в сочетании с преднизолоном [10, 14]. В этом исследовании были выявлены преимущества (в отношении выживаемости больных) 3-недельного курса доцетаксела над митоксантроном (р <0,01), при этом еженедельный режим введения доцетаксела более хороших результатов в плане выживаемости не показал. Но при этом оба режима приема доцетаксела приводили к одинаковому снижению уровня ПСА (оно превысило 50% у 45% и 48% пациентов, принимавших доцетаксел в течение 3-х и 1–й нед. соответственно, и у 32% у пациентов, принимавших митоксантрон). На основании этих данных был сделан вывод, что снижение уровня ПСА более чем на 50% не является суррогатным маркером общей выживаемости больных или пользы для них [7, 26].
Данные некоторых последних исследований позволяют уже сейчас предположить, что дополнительным инструментом ранней диагностики РПЖ могут быть генетические методы. В некоторых исследованиях было обнаружено несколько генов, которые могли вызвать предрасположенность к возникновению РПЖ, однако доказательства, полученные в результате проведения анализа сцепления между генными локусами, и в когортных исследованиях противоречивы. Существует доказанная взаимосвязь рака молочной железы и РПЖ внутри семьи. Так, в Исландии у родственников мужского пола, в семьях которых был обнаружен рак молочной железы, риск возникновения РПЖ повышается в 2–3 раза. Наличие в генотипе мужчины мутантных генов предрасположенности к раку молочной железы, а именно генов BRCA1 (BReast CAncer gen 1) и BRCA2 (BReast CAncer gen 2), повышает риск возникновения РПЖ у мужчин – носителей этих генов в 3 и 7 раз соответственно [25]. Кроме того, мутации гена BRCA2 способствуют не только возникновению РПЖ, но и более агрессивному течению болезни.
С целью определения необходимости таргетной диагностики РПЖ среди мужчин – носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2  в настоящее время в рамках международного сотрудничества проводится исследование IMPACT (определение генетической предрасположенности к РПЖ у мужчин: целевой отбор среди носителей мутантных генов BRCA1 и BRCA2 и контрольной группы) с последующим наблюдением мужчин – носителей обозначенных генов по всему миру. В ходе исследования был проведен набор 500 мужчин с мутантным геном BRCA1 и 350 мужчин с мутантным геном BRCA2, не страдающих РПЖ, в возрасте 40–69 лет. 850 мужчин в возрасте 40–69 лет, у которых не было выявлено установленных патогенных наследственных мутаций в генах BRCA1/2, составили контрольную группу. При проведении ПСА-скрининга и достижении уровня 3 ng/mL пациентам в ходе исследования выполнялась биопсия предстательной железы. В процессе наблюдения за пациентами в группе BRCA2 мутаций у 48% мужчин был достигнут пороговый уровень ПСА, им была выполнена биопсия, в контрольной группе этот показатель был равен 33%. В группе с BRCA1 мутациями биопсия простаты была выполнена у 41% пациентов по сравнению с 23% в контрольной группе. Кроме того, более 2/3 опухолей простаты в группе BRCA2 мутации относились к группам промежуточного или плохого прогноза [25, 27].

На многие важные вопросы относительно взаимосвязи носительства BRCA1 и BRCA2 мутаций и эффективности лечения при РПЖ должно ответить новое многоцентровое исследование GENPROS, которое проводится в Institute of Cancer Research (Лондон, Великобритания).
Что касается вопросов медикаментозного лечения РПЖ, то основное внимание в докладах и материалах съезда было уделено вопросам лечения КРРПЖ. Надо отметить, что данный форум в нынешнем году не стал местом переломных событий в этой области, но последние 5–7 лет были ознаменованы настолько значимыми достижениями, что потребуется много времени для осмысления достигнутого, формирования общего мнения и выработки единых стандартов лечения. Более того, завершившийся съезд еще раз подтвердил наличие множества альтернативных вариантов медикаментозного лечения при КРРПЖ.
Одним из таких альтернативных вариантов медикаментозной терапии до настоящего времени остается химиотерапия. В настоящее время существуют 2 препарата, использующиеся в качестве лечения при КРРПЖ и достоверно увеличивающие продолжительность жизни больных: доцетаксел и кабазитаксел.

 В 2004 г. были опубликованы первые итоги клинического исследования III фазы (TАХ327), в котором сравнивались результаты применения митоксантрона и доцетаксела и которое было проведено на основании изучения результатов лечения 1006 больных с метастатическим КРРПЖ [7]. Среди всех пациентов процент проживших 1–3 года в группах лечения доцетакселом в режиме 1 р./3 нед. и еженедельно составил 18,6% и 16,6% соответственно, в то время как в группе больных, принимавших митоксантрон, – только 13,5%. Тенденция увеличения общей выживаемости наблюдалась у молодых и пожилых людей, а также у тех, кто имел уровень ПСА больше или меньше среднего значения 115 нг/мл [7, 12].

В многоцентровом рандомизированном открытом международном исследовании TROPIC, которое проводилось в 146 клиниках 26 стран, включая США и Россию, изучались эффективность и переносимость другого цитотоксического агента – кабазитаксела. В исследовании участвовали 755 пациентов с метастатическим КРРПЖ, прогрессирующим после лечения доцетакселом [17].
Пациенты путем открытой рандомизации были распределены на 2 группы: I группа получала кабазитаксел 25 мг/м2 поверхности тела каждые 3 нед. в комбинации с преднизолоном 10 мг/сут. II группа получала митоксантрон 12 мг/м2 каждые 3 нед. в комбинации с преднизолоном 10 мг/сут. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, смерти, выраженной̆ токсичности или завершения 10 циклов терапии. Основной конечной точкой являлась наблюдаемая общая выживаемость [17].

Число случаев смерти, не связанных с прогрессированием заболевания, в течение 30 дней с момента приема последней дозы составляло 18 (5%) в группе кабазитаксела и 3 (<1%) в группе митоксантрона. Наиболее частыми причинами токсических реакций̆ при лечении кабазитакселом у пациентов были почечная недостаточность и инфекционные осложнения. В результате выраженной диареи, вызвавшей обезвоживание и электролитный дисбаланс, был отмечен летальный исход у 1 пациента. Таким образом, применение кабазитаксела увеличивает общую выживаемость больных и приводит к снижению риска смерти на 30% по сравнению с применением митоксантрона [17].
В последнее пятилетие начала использоваться иммунотерапия при КРРПЖ. Первым препаратом из этой группы стал сипулейцел-Т, применение которого Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило в апреле 2010 г. Он представляет собой персонализированную вакцину, изготовленную на основе дендрических клеток из собственных тканей пациента. Эффективность этого препарата изучалась в исследовании ImPACT (Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment), медиана общей выживаемости в группе сипулейцела-Т составила 25,8 мес., в группе плацебо – 21,7 мес. В настоящее время проводятся другие исследования (Ipilimumab и PROSTVAC-VF) по изучению эффективности вакцин, изготовленных как с использованием собственных клеток пациента, так и вирусных или ДНК-производных [19].
В настоящее время иммунотерапия при КРРПЖ рассматривается как вариант лечения пациентов с хорошим прогнозом, бессимптомным течением заболевания или отсутствием клинических проявлений костного поражения, не получавших ранее химиотерапию [10].

В исследовании ALSYMPCA проводилась оценка эффективности, а именно влияние на общую выживаемость, и безопасности радия-223 в комбинации со стандартной терапией по сравнению с плацебо. Радия-223 хлорид стал первым в классе радиофармацевтических препаратов, механизмом действия которого является высокоэнергетическое влияние на очаги костного поражения α-частиц с ультракороткой длиной волны (<100 нм). В исследование включались пациенты с прогрессирующим, симптоматическим КРРПЖ с более чем 2-мя костными метастазами, выявленными при остеосцинтиграфии, и без диагностированных висцеральных метастазов, которые ранее получали доцетаксел или имели противопоказания к нему, или отказались от него. Пациентов путем рандомизации распределяли в группы в соотношении 2:1 на получение 6 инъекций радия-223 (50 кБк/кг, в/в) каждые 4 нед. или плацебо [21].
За период проведения исследования с июня 2008 г. по февраль 2011 г. в него было включено 922 пациента (в группе радия-223 – 615, в группе плацебо – 307). Анализ результатов показал, что радий-223 достоверно увеличивал общую выживаемость (медиана 14,0 мес. по сравнению с 11,2 мес. для плацебо). Встречаемость костных осложнений была ниже в группе радия-223, при этом времени до патологического перелома костей, компрессии спинного мозга или лучевой терапии костей было достоверно больше в лечебной группе [21].

Препарат хорошо переносился, характеризовался низкой частотой миелосупрессии (1,8% для нейтропении 3–4 степени по сравнению с 0,8% в группе плацебо). Радий-223 достоверно увеличивает общую выживаемость и время до первого скелетного явления, он является эффективным препаратом с благоприятным профилем токсичности и новым стандартом лечения больных КРРПЖ с костными метастазами [21].
Одним из значимых событий последних лет было одобрение FDA в апреле 2011 г. первого ингибитора синтеза андрогенов, который продемонстрировал достоверное увеличение общей выживаемости, – абиратерона ацетата (абиратерон, Zytiga). В 2012 г. по результатам исследования COU-AA-302 FDA и европейский Комитет по лекарственным средствам для человека (Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)) рекомендовали расширение показаний для лечения абиратероном пациентов с КРРПЖ с минимальными клиническими проявлениями, не получавших ранее химиотерапию.
В России препарат Zytiga зарегистрирован в апреле 2012 г. для пациентов с метастатическим КРРПЖ, у которых отмечалось прогрессирование опухолевого процесса во время или после химиотерапии, включавшей доцетаксел. В 2013 г. в России лицензировано использование этого препарата в случаях неэффективности предшествующей гормональной терапии и до проведения химиотерапии.
Данное заключение было сделано на основании результатов исследования III фазы COU-AA-301, которое проводили на базе 147 центров в 13 странах у пациентов с КРРПЖ, ранее получавших доцетаксел. Исследуемая группа пациентов получала абиратерон и преднизолон, контрольная группа – плацебо и преднизолон. Медиана общей выживаемости составила 15,8 мес. в группе абиратерона (Zytiga) против 11,2 мес. в группе плацебо. Абиратерон показал способность уменьшать период ПСА-прогрессии (8,5 мес. против 6,6 мес.). Общая выживаемость в группе абиратерона до прогрессии составила 5,6 мес. против 3,6 мес., а общий клинический ответ (изменение уровня ПСА) – 29,5% против 5,5%. К тому же абиратерон (Zytiga) замедляет прогрессирование состояния усталости (Brief Fatigue Inventory (BFI)); имеет положительное влияние на частоту осложнений, связанных с поражением костей (25 мес. в сравнении с 20,3 мес. при применении плацебо; р=0,0001); имеет большую продолжительность контроля болевых ощущений; способствует увеличению продолжительности интервалов между рецидивами костной боли и скорости ee ослабления. По данным анкетирования относительно функциональной оценки терапии РПЖ (FACT-P) абиратерон улучшает функциональный статус у принимавших препарат больных в сравнении с пациентами, получавшими плацебо [6, 7, 16].

Кроме того, в группе абиратерона (Zytiga) отмечены более низкий уровень токсичности и лучшая переносимость, нежелательные явления (НЯ) при применении препарата в основном обусловлены последствиями усиления выработки альдостерона в надпочечниках, что клинически проявляется гипокалиемией (2,3%), задержкой жидкости (2,3%), артериальной гипертензией (1,3%). Также при применении абиратерона (Zytiga) развиваются и другие характерные НЯ, связанные с отклонениями со стороны биохимических показателей функции печени (3,5%) и нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы (4,1%). Наиболее часто среди НЯ III–IV степени встречались утомляемость (8%), боли в спине (6%) и костях (5%), тошнота (2%) [16].

В ходе исследования COU-AA-302 проводилось изучение эффективности и переносимости абиратерона (Zytiga) у пациентов с КРРПЖ, ранее не получавших химиотерапию. Это исследование проводили на базе 151 исследовательского центра в 12 странах мира. 1-я группа пациентов получала абиратерон и преднизолон, 2-я (контрольная группа) – плацебо и преднизолон. При этом выяснено, что абиратерон (Zytiga) достоверно снижал риск смерти по сравнению с преднизолоном на 21%. Медиана выживаемости без прогрессирования в основной группе была выше в 2 раза, чем в группе плацебо (16,5 мес. против 8,2 мес.), медиана общей выживаемости в группе абиратерона составила 35,3 мес., в группе плацебо – 30,1 мес. Более того, оказалось, что при использовании абиратерона (Zytiga) увеличивается время до начала использования опиоидных анальгетиков (почти 62% пациентов из 1-й группы не принимали анальгетики) и применения химиотерапевтических агентов (26,5 мес. против 16,8 мес.) [24].
В этом исследовании доли пациентов с индексом Gleason ≥8 и индексом Gleason <8 были одинаковыми во всех группах сравнения. По результатам исследования установлено, что преимущество режима «абиратерон и преднизолон» против режима «плацебо и преднизолон», а также преимущество режима «абиратерон и преднизолон» против режима «преднизолон» после проведения химиотерапии доцетакселом сохранялось как в подгруппе с индексом Gleason ≥8, так и в подгруппе c индексом Gleason <8 [20]. Кроме того, по результатам дополнительного анализа результатов лечения пациентов в ходе исследования COU-AA-302 установлено, что на преимущество режима «абиратерон и преднизолон» не влияла продолжительность гормональной терапии 1-й линии [22].

Другим новым препаратом, используемым в 1-й линии лечения КРРПЖ, является пероральный ингибитор андрогенных рецепторов энзалутамид. Результаты его использования были получены в ходе рандомизированного клинического исследования III фазы, получившего название AFFIRM. В исследование были включены пациенты с прогрессирующим метастатическим РПЖ на фоне антиандрогенной терапии, не получавшие ранее химиотерапии. В октябре 2013 г. производители препарата, компании Astellas и Medivation, сообщили, что Независимый комитет по мониторингу исследования остановил клиническое испытание ввиду явной эффективности энзалутамида в качестве 1-й линии терапии метастатического КРРПЖ [11].

В ходе исследования пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа получала энзалутамид в дозе 160 мг/сут однократно, вторая – плацебо. Результаты анализа показали, что в группе пациентов, получивших энзалутамид, наблюдалось снижение риска смерти на 30% по сравнению с плацебо. 72% пациентов в группе энзалутамида и 65% пациентов в группе плацебо были живы на момент анализа. В 20% случаях наблюдалась полная ремиссия и в 39% – частичная ремиссия заболевания. Величина медианы общей выживаемости в группе энзалутамида составила 32,4 мес., в группе плацебо – 30,2 мес. Энзалутамид также показал значительное увеличение выживаемости без прогрессирования, определяемой по данным рентгенографического исследования, по сравнению с группой плацебо. При этом начало проведения химиотерапии было отложено в среднем на 17 мес. по сравнению с группой плацебо [24].

В ходе исследования зарегистрированы достаточно низкий уровень токсичности и удовлетворительная переносимость энзалутамида. Среди побочных явлений, которые преобладали среди пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, отмечали слабость, диарею и приливы жара. Количество серьезных НЯ, которые привели к отказу от продолжения лечения, и НЯ, приведших к смерти пациента, было ниже в группе энзалутамида, чем в группе плацебо [7, 11].
В 2012 г. Tzelepi et al. [29] сообщили, что примерно в 25% случаев КРРПЖ в опухолевых клетках не выявляются андрогеновые рецепторы, хотя при этом в них регистрируется выраженная активация гена, кодирующего убиквитин-связывающий фермент E2C, а также других митотических генов, не регулируемых андрогеновыми рецепторами. Эти данные могут говорить о том, что назначение энзалутамида не принесет положительного эффекта таким пациентам или эффект будет незначительным. C учетом того, что оценка активности андрогеновых рецепторов у пациентов с КРРПЖ недоступна в клинической практике, возможно, все пациенты данной категории нуждаются в пробной терапии энзалутамидом.

Кроме того, энзалутамид способен проникать через гематоэнцефалический барьер и, очевидно, может стать причиной судорожного синдрома у части пациентов. Такая особенность окажется важным клиническим преимуществом у пациентов с эпидуральными или менингеальными метастазами, однако у всех остальных пациентов такое назначение требует дополнительного внимания [28].
C учетом такого многообразия терапевтических возможностей и такой гетерогенности КРРПЖ по вариантам ответов на одно и то же лечение для точного прогнозирования реакции пациентов на лечебное средства важно рационально подбирать подходящие популяции больных. Считается, что для рационального подбора программ лечения необходимо применять биомаркеры, которые являются предиктивными и позволяют формировать субпопуляции, отобранные для лечения, с определенными фенотипами или генотипами. Примером такого определяющего генного элемента является ген TMPRSS2-ETS, который в будущем, возможно, сделает реальным прогнозирование реакций пациентов с КРРПЖ на новые препараты, такие как абиратерон [26].

Ген ERG (примерно 72% случаев), относящийся к семейству ETS, значится cреди онкогенов, которые чаще всего значительно экспрессированы при раке простаты. При раке простаты ERG может быть связанным с геном TMPRSS2, который активирует сериновую протеазу, секретируемую эпителиальными клетками простаты в ответ на действие андрогенов. ERG экспрессируется на повышенном уровне за счет генной перестройки, к которой приводит образование транскрипта TMPRSS2-ETS под контролем андрогенов, осуществляемым через рецепторы андрогенов, но на поздних стадиях контроль со стороны андрогенов теряется. Доказано, что активация этого пути может играть центральную роль при канцерогенезе в простате. Присутствие генной перестройки с участием ERG коррелирует (р=0,007) со степенью снижения уровня ПСА после лечения абиратероном, что показали недавние клинические исследования по оценке эффективности этого препарата [26].

Поиск и разработка аналитически апробированных и клинически оправданных косвенных маркеров результатов лечения или суррогатных маркеров клинических преимуществ являются большой проблемой, которая требует решения в связи с персонализацией лечения рака простаты. Необходимость разработки косвенных биомаркеров результатов лечения определяют несколько аспектов клинического поведения рака простаты. Во-первых, измерение первичной опухоли в простате при общепринятых способах визуализации может быть неточным. Во-вторых, рак простаты часто приводит к метастазированию в костную ткань, а не к поражению висцеральных органов, которое можно легко и точно оценить общепринятыми радиологическими методами. Напротив, поражение костной ткани трудно оценить количественно, а оценка патологических изменений костной ткани с помощью методов визуализации ненадежна.

Поскольку уровень ПСА не является подтвержденным биомаркером противоопухолевого ответа организма, существует острая необходимость в разработке новых косвенных биомаркеров конечного результата, к числу которых может относиться подсчет циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК).
В качестве прогностического показателя у больных с метастатическими опухолями молочной железы, простаты, прямой и ободочной кишок сейчас признается изменение числа ЦОК относительно исходного уровня во время лечения. Такой подсчет проводится благодаря технологическим достижениям, которые делают возможным автоматизированное высокопроизводительное разделение, наблюдение и количественное определение опухолевых клеток в крови. Исследование ЦОК с помощью системы CellTracks® (Immunicon, USA) обеспечивает более точную оценку формы заболевания. Клинические испытания выявили высокую воспроизводимость полученных результатов (85–95% при сравнении разных лабораторий). У здоровых людей и у больных с неонкологическими заболеваниями ЦОК не выявляются. Хотя признано, что подсчет ЦОК имеет прогностическое значение, он еще не прошел апробацию в качестве маркера клинических преимуществ.

Вместе с определением ЦОК возможность серийно в течение длительного времени определять генные амплификации, мутации, делеции и транслокации, играющие критическую роль в патогенезе КРРПЖ, позволяет лучше понять эволюцию биологических свойств опухоли без необходимости в инвазивных процедурах, таких как пункционная или иная биопсия. Это дает возможность провести стратификацию больных на основании молекулярных профилей факторов риска, прогноза и вероятной реакции на лечение. Вместе с тем это позволит анализировать молекулярные изменения, вторичные по отношению к лечению, гетерогенность опухолей у разных больных, которые в противном случае были бы упущены при биопсии опухоли.

Высокодостоверные различия в выживаемости больных КРРПЖ выявлены на основании изменений числа ЦОК после цитотоксической и гормональной терапии. В клиническом исследовании IMMC38 (Circulating Tumor Cells and Survival in Hormone Refractory Prostate Cancer (HRPC) Patients Receiving Chemotherapy, Cleveland Clinic Taussig Cancer Center Cleveland, Ohio, US) было оценено влияние цитотоксической химиотерапии на ЦОК и ПСА у таких больных. Кратность изменений ЦОК на сроках 4, 8 и 12 нед. после лечения (р<0,0001) оказалась самым важным прогностическим показателем при многофакторном анализе, откуда следует, что по снижению числа ЦОК можно идентифицировать пациентов, для которых цитотоксическая терапия может быть полезна.

В то же время снижение уровня ПСА практически никак не коррелировало с результатами лечения на фоне терапевтического воздействия. Недавно эти результаты были проверены в проспективном рандомизированном исследовании III фазы абиратерона (Zуtiga), где уменьшение числа ЦОК на сроках 4, 8 и 12 нед. после начала лечения оказалось соответствующим статистическим требованием к суррогатным маркерам общей выживаемости. Анализ динамики количества ЦОК у почти 1 тыс. больных показал, что и исходные уровни ЦОК были высококонкордантными (г=0,83), и степень снижения числа ЦОК и его переходы через пороговые значения (от >5 к <5) были высокопрогностическими уже через 4 нед. после начала лечения, причем абиратерон (Zуtiga) приводил к высокодостоверному повышению вероятности уменьшения числа ЦОК. Кроме того, введение такого параметра, как уменьшение числа ЦОК, в многопараметрическую прогностическую модель значительно снижало рассчитанный эффект лечения (по соотношению рисков – от 0,74 до 0,97). Из этого следует, что уменьшение числа ЦОК обеспечивает основную часть результата оценки влияния лечения на выживаемость и, таким образом, соответствует строгим критериям суррогатного маркера [26].

Мнение авторов
В настоящее время достигнут значительный прогресс в решении проблемы лечения КРРПЖ. Наличие различных препаратов, альтернативных методов терапии расширяет спектр возможных лечебных подходов к лечению пациентов, но вместе с тем ставит перед врачами задачу грамотного и обоснованного выбора наиболее эффективных мер.
Введение персонализированного подхода к выбору лечебной программы для каждого пациента на основе анализа генных изменений опухолевых клеток и их ассоциаций, в т. ч. с помощью метода подсчета ЦОК, и определение наличия гена TMPRSS2-ETS дают уникальные возможности подбора рациональной с клинической и фармакоэкономической точек зрения программы лечения без необходимости выполнения инвазивных процедур (биопсии). Это также позволит проводить стратификацию пациентов в соответствии с молекулярным профилем, прогнозом эффективности лечения и вероятностью развития вторичных реакций. Пока проведение необходимых генетических исследований в подавляющем большинстве лечебных учреждений нашей страны представляется затруднительным, и в выборе оптимального лечебного подхода при лечении пациентов с КРРПЖ урологам и онкологам остается ориентироваться на наиболее эффективные и наименее токсичные средства.

Литература
1. Воробьев А.В. Онкоурология: что нового? / А.В. Воробьев, А.К. Носов, Н.А. Воробьев // Практическая онкология. 2011. № 1. С. 49–56.
2. Каприн А.Д. и др. Октреотид-депо в комбинированной терапии больных гормонорезистентным раком предстательной железы. М., 2009. 22 c.
3. Каприн А.Д., Найговзина Н.Б., Иванов С.А., Башмаков В.А. Экономическая эффективность скрининга рака предстательной железы // Онкоурология. 2007. № 4. С. 36–40.
4. Корякин О.Б. Стандарты в лечении различных стадий рака предстательной железы // Практич. онкология. 2001. № 2 (6). С. 24–27.
5. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных (методология расчета показателей и фактические данные) // Онкология XXI века: от научных исследований в клиническую практику: Мат-лы VIII Всероссийского съезда онкологов. Том I. СПб., 2013. С. 177.
6. Петров С.Б. и др. Новые лекарственные препараты в терапии рака предстательной железы, резистентного к кастрации // Совр. онкология. 2011. № 3. С. 55–61.
7. Русаков И.Г. Место химиотерапии и гормонотерапии во 2-й линии лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы / И.Г. Русаков, А.А. Грицкевич, С.В. Мишугин // Consilium Medicum. 2012. № 3. С. 12–16.
8. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2012.  231 с.
9. Харченко В.П. Предстательная железа. Новые концепции и достижения. М., 2007. С. 175.
10. Хейденрейш А. Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов / Б.Я. Алексеев, К.М. Нюшко, А. Хейденрейш и др. / Рак предстательной железы. М., 2010. С. 144–155.
11. Beuzeboc P., Benderra M.A., de La Motte Rouge T. Management of enzalutamide, a new hormonal therapy] // Bull Cancer. 2014 Jan 1. Vol. 101 (1). Р. 107–112.
12. Bianchini D., Loriot Y., Ileana E. 924P abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel and MDV3100: a multicentre study // Annals of Oncology. 2012. Vol. 23 (suppl 9). Р. 311.
13. Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: results
of EUROCARE-5-a population-based study
De Angelis R., Sant M., Coleman M.P., Francisci S., Baili P., Pierannunzio D., Trama A., Visser O., Brenner H., Ardanaz E. the EUROCARE-5 Working Group.; et al.
// Lancet Oncology. 2013.
14. Chi K.N. Castrationresistant prostate cancer: from new pathophysiology to new treat ment targets / K.N. Chi, A. Bjartell, D. Dearnaley, F. Saad, F.H. Schroder, C. Sternberg, B. Tombal, T. Visakorpi // Eur Urol. 2009. Oct. No 56(4). Р. 594–605.
15. Danila D., Morris M., de Bono J. et al. Phase II multicenter study of abiraterona acetate plus prednisone therapy in with docetaxel-treated castration-resistant prostate cancer // J Clinical oncology. 2010. Vol. 2 8(9). Р. 1496–1501.
16. Fizazi K. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomized, double-blind, placebo- controlled phase 3 study / K. Fizazi et al. // The Lancet. 2012. September.
17. Houede N., Eymard J., Zoubir T. Safety data of cabazitaxel (JEVTANA®) in patients treated for metastatic castrationresistant prostate cancer after docetaxel treatment: results of a cohort of patients during the temporary authorization for use in France (ATU) // Annals of Oncology. 2012. Vol. 23 (suppl 9). Р. 314—315.
18. Jemal A., Siegel R., Ward E., Hao Y., Murray T., Thun M.J. Cancer statistics. 2008 CA // Cancer J. Clin. 2008, Mar. Vol. 58 (2). P.71–96.
19. Kantoff P.W. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer / P.W. Kantoff, C.S. Higano, N.D. Shore et al. // New Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. P. 411–422.
20. Fizazi K., Flaig T.W. еt al. Does Gleason score (GS) predict efficacy of abiraterone acetate (AA) therapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)? An analysis of AA phase 3 trials. 2014 Genitourinary Cancers Symposium. General Poster Session A: Prostate Cancer.
21. Radium-223 chloride: Extending life in prostate cancer patients by treating bone metastases. Wissing M.D., van Leeuwen F.W., van der Pluijm G., Gelderblom H // Clin Cancer Res. 2013 Nov 1. Vol. 19 (21). Р. 5822–5827.
22. Schrijvers D., Kheoh T. Impact of prior endocrine therapy on radiographic progression-free survival (rPFS) in patients with chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer: Results from COU-AA-302. Annual EAU Congress General Poster Session: Prostate Cancer, April 2014.
23. Schroder F.H. Progress in understanding androgen-independent prostate cancer (AIPC): a review of potential endocrine-mediated mechanisms // Eur Urol. 2008. Jun. No 53 (6). Р. 1129–1137.
24. Shapiro D., Tareen B. Current and emerging treatments in the management of castration-resistant prostate cancer // Expert Rev Anticancer Ther. 2012 Jul. Vol. 12 (7). Р. 951–964.
25. Stanford J.L., Ostrander E.A. Familial prostate cancer // Epidemiol Rev. 2001. Vol. 23 (1). Р. 19–23.
26. Swanton C., de Bono J.S. Personalization of prostate cancer prevention and therapy: are clinically qualified biomarkers in the horizon? // EPMA J. 2012 Jan 12. Vol. 3 (1). Р. 3. doi: 10.1007/s13167-011-0138-2.
27. Zhang H., Bermejo J.L., Sundquist J. et al. Prostate cancer as a first and second cancer: effect of family history // Br J Cancer. 2009. Vol. 101 (6). Р. 935–939.
28. Scher H.I., Fizazi K., Saad F. et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy // N Engl J Med. 2012. Vol. 367. Р. 1187–1197.
29. Tzelepi V., Zhang J., Lu J.F. et al. Modeling a lethal prostate cancer variant with small-cell carcinoma features // Clin Cancer Res. 2012. Vol. 18. Р. 666–677.
Литература
  1. Воробьев А.В. Онкоурология: что нового? / А.В. Воробьев, А.К. Носов, Н.А. Воробьев // Практическая онкология. 2011. № 1. С. 49–56.
  2. Каприн А.Д. и др. Октреотид-депо в комбинированной терапии больных гормонорезистентным раком предстательной железы. М., 2009. 22 c.
  3. Каприн А.Д., Найговзина Н.Б., Иванов С.А., Башмаков В.А. Экономическая эффективность скрининга рака предстательной железы // Онкоурология. 2007. № 4. С. 36–40.
  4. Корякин О.Б. Стандарты в лечении различных стадий рака предстательной железы // Практич. онкология. 2001. № 2 (6). С. 24–27.
  5. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных (методология расчета показателей и фактические данные) // Онкология XXI века: от научных исследований в клиническую практику: Мат-лы VIII

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak