Левофлоксацин в лечении больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №19 от 13.08.2013 стр. 973
Рубрика: Фтизиатрия

Для цитирования: Самойлова А.Г., Васильева И.А., Багдасарян Т.Р., Моисеева С.В. Левофлоксацин в лечении больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя // РМЖ. 2013. №19. С. 973

По оценке ВОЗ, Российская Федерация включена в список стран с высоким бременем туберкулеза, где отмечается 80% всех предполагаемых новых случаев туберкулеза в мире (22 страны). На долю РФ приходится 1,7% от общего числа заболевших во всем мире [8, 18]. Значение показателя заболеваемости туберкулезом достигло в 2011 г. 73 на 100 тыс. населения, было выявлено 104 320 больных туберкулезом. Показатель смертности в течение последних 6 лет составил 14,2 на 100 тыс. населения, туберкулез унес жизни 20 270 человек в 2011 г. [8].

Показатели эффективности лечения больных туберкулезом в РФ недостаточно высоки, хотя в среднем в странах мира в 2009 г. лечение было эффективно у 87% впервые выявленных больных с бактериовыделением [8, 18]. Эффективность лечения данной категории больных в РФ, зарегистрированных в 2009 г., составила лишь 55,8%, а в 2010 г. – 53,5%. Еще ниже показатели эффективности лечения больных с рецидивом заболевания – 40,7% в 2009 г. и 37% в 2010 г. [8]. Причиной этого является огромный резервуар туберкулезной инфекции с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ ТБ), когда микобактерии туберкулеза устойчивы как минимум к двум основным противотуберкулезным препаратам – изониазиду и рифампицину.
Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (ЛУ МБТ) – один из существенных факторов, ограничивающих эффективность химиотерапии (ХТ) туберкулеза, и по своей сути является свойством МБТ приспосабливаться к различным условиям внешней среды, в т.ч. вырабатывать резистентность к противотуберкулезным препаратам [7].
В РФ наблюдаются сравнительно высокий уровень МЛУ ТБ и ежегодный рост доли МЛУ ТБ, что связано как с увеличением числа больных МЛУ ТБ, так и с улучшением лабораторной диагностики и регистрации данных. Россия входит в число 27 стран мира с высоким бременем МЛУ ТБ, в которых отмечается 85% всех случаев МЛУ ТБ в мире [8]. Так, по оценке ВОЗ, в 2010 г. в мире общее число больных МЛУ ТБ составило 650 тыс. случаев. Больше всего случаев МЛУ ТБ приходится на Индию и Китай, где, по оценке ВОЗ, находятся почти половина (44–45%) всех больных МЛУ ТБ в мире. Третьей страной, имеющей значительное число больных МЛУ ТБ, является Российская Федерация (8,6–11% от всех случаев в мире). Безусловно, это объясняется не только высоким уровнем МЛУ ТБ, но и большой численностью населения этих стран. Доля больных МЛУ ТБ в РФ к 2010 г. достигла 19,1% среди впервые выявленных больных ТБ и 37,1% среди больных с рецидивом заболевания [8].
По данным Европейского регионального бюро ВОЗ, туберкулез с МЛУ возникает в результате ненадлежащего лечения туберкулеза и/или неудовлетворительного инфекционного контроля, осуществляемого в отношении инфекций, передаваемых воздушно-капельным путем, в медицинских учреждениях и местах компактного пребывания людей [3]. Лекарственно-устойчивый туберкулез является ятрогенным заболеванием, вызванным воздействием неадекватной терапии [5, 9, 19]. Практически у 80% больных туберкулезом МЛУ ТБ формируется в результате неудачи на разных этапах лечения и диспансерного наблюдения [11]. Ситуация осложняется тем, что 69 стран мира уже отметили появление как минимум 1 случая туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью, при которой к устойчивости к изониазиду и рифампицину присоединяется устойчивость микобактерий к фторхинолонам и к одному из аминогликозидов или полипептиду [17].
В настоящее время лечение больных МЛУ ТБ требует большого количества времени – до 24 мес. В терапии применяются одновременно 5 противотуберкулезных препаратов резервного ряда, значительно уступающих по своей активности препаратам основного ряда и превосходящих их по своей токсичности [19]. При этом препарат из последних генераций фторхинолонов обязательно должен входить в режим химиотерапии [23].
При составлении режимов лечения строго придерживаются следующего алгоритма, с помощью которого подбирается не менее четырех наиболее эффективных препаратов.
1. Применяются противотуберкулезные препараты первого ряда, к которым сохранена лекарственная чувствительность (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол). Это наиболее эффективные и имеющие наименьшее количество побочных реакций препараты. При установлении МЛУ ТБ изониазид и рифампицин исключаются из режимов.
2. Используются высокобактерицидные инъекционные препараты – аминогликозиды (канамицин, амикацин) или полипептид (капреомицин) в максимальной дозировке.
3. Применяются фторхинолоны – высокобактерицидные препараты резерва (офлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин). Однако ввиду неблагоприятного профиля безопасности спарфлоксацин и гатифлоксацин сняты с производства в США и странах Европы и в настоящее время не рекомендуются ВОЗ для лечения туберкулеза.
4. Назначаются остальные препараты резерва (циклосерин, ПАСК, этионамид/протионамид) в максимальных дозировках, т.к. эти препараты гораздо менее активны, чем фторхинолоны.
5. Для усиления лечения у больных МЛУ ТБ используются линезолид, амоксициллина клавуланат, кларитромицин, имипенем [21].
Эффективность лечения больных МЛУ ТБ значительно уступает эффективности лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза. По данным ВОЗ о лечении когорт впервые выявленных (870 человек) и повторно леченных больных МЛУ ТБ (2197 человек) в 2006 г. в 6 странах (Казахстане, Румынии, Перу, Латвии, Бразилии, Турции), лечение было эффективно у 30% впервые выявленных больных в Румынии и 95% – в Казахстане, 20% повторно леченных больных в Румынии и 80% – в Казахстане. Остальные страны показали промежуточные результаты [20].
Препараты фторхинолонового ряда демонстрируют высокую бактерицидную активность против микобактерий туберкулеза (МБТ) в исследованиях in vitro и in vivo. Высокая биодоступность при пероральном приеме, хорошая общая переносимость и относительно низкая стоимость делают фторхинолоны незаменимыми препаратами резервного ряда для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза [13]. В руководстве ВОЗ 2011 г. в лечении МЛУ ТБ предпочтение отдается левофлоксацину, а моксифлоксацин рекомендуется применять при доказанной широкой лекарственной устойчивости. При МЛУ ТБ фторхинолоны назначаются на протяжении всего курса лечения как в интенсивной фазе, так и в фазе продолжения, т.е. в течение 20–24 мес. непрерывной терапии.
Наиболее часто используемый во фтизиатрии
левофлоксацин (Levofloxacin) – синтетическое химиотерапевтическое средство, фторированный карбоксихинолон, свободный от примесей S-энантиомер рацемического соединения. Обладает широким спектром действия. Ингибирует бактериальную топоизомеразу IV и ДНК-гиразу (топоизомеразы II типа) – ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. В концентрациях, эквивалентных или несколько превышающих подавляющие концентрации, чаще всего оказывает бактерицидное действие. In vitro резистентность к левофлоксацину, возникающая в результате спонтанных мутаций, формируется редко (10-9-10-10). При проведении курса монотерапии фторхинолонами ошибочно диагностированной пневмонии приводит к развитию лекарственной устойчивости МБТ за 10–14 дней [12, 14, 22].
Несмотря на то, что между левофлоксацином и другими фторхинолонами наблюдается перекрестная резистентность, некоторые устойчивые к другим фторхинолонам микроорганизмы могут быть чувствительны к левофлоксацину [2, 6]. Левофлоксацин более активен, чем офлоксацин, в отношении чувствительных к офлоксацину штаммов МБТ и так же эффективен в отношении 50% штаммов, устойчивых к офлоксацину [13]. Наличие устойчивости МБТ к фторхинолонам значительно повышает риск неэффективного лечения и смерти больных МЛУ ТБ [15].
После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ, абсолютная биодоступность таблеток 500 и 750 мг левофлоксацина составляет 99%. Cmax достигается через 1–2 ч. При одновременном приеме с пищей незначительно увеличивается время достижения Cmax (на 1 ч) и незначительно снижается Cmax (на 14%), таким образом, левофлоксацин можно назначать вне зависимости от приема пищи. После в/в однократного введения здоровым добровольцам в дозе 500 мг (инфузия в течение 60 мин) Сmax составляла 6,2±1,0 мкг/мл, при дозе 750 мг (инфузия в течение 90 мин) – 11,5±4,0 мкг/мл. Фармакокинетика левофлоксацина носит линейный характер и предсказуема при однократном и повторном введении внутрь и в/в. Постоянная концентрация в плазме достигается через 48 ч при приеме 500–750 мг 1 р./сут. При многократном введении здоровым добровольцам значения Cmax составляли: при пероральном введении 500 мг/сут – 5,7±1,4 мкг/мл, 750 мг/сут – 8,6±1,9 мкг/мл; при в/в введении 500 мг/сут – 6,4±0,8 мкг/мл, 750 мг/сут – 12,1±4,1 мкг/мл.
Широко распределяется в тканях организма, хорошо проникает в ткань легких (концентрация в легких – в 2–5 раз выше концентрации в плазме). In vitro в диапазоне концентраций, соответствующих клиническим значениям (1–10 мкг/мл), связывание с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) составляет 24–38% и не зависит от концентрации левофлоксацина.
Стереохимически стабилен в плазме и моче, не превращается в свой энантиомер D-офлоксацин. В организме практически не метаболизируется. Выводится преимущественно в неизменном виде с мочой (около 87% дозы в течение 48 ч), незначительное количество – с фекалиями (менее 4% за 72 ч). Менее 5% определяется в моче в виде метаболитов (десметил, оксид азота), обладающих незначительной специфической фармакологической активностью. Т1/2 составляет 6–8 ч после однократного или повторных введений внутрь или в/в.
Общий Cl составляет 144–226 мл/мин, почечный
Cl – 96–142 мл/мин, экскреция осуществляется путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Одновременное применение циметидина или пробенецида приводит к снижению почечного Cl соответственно на 24 и 35%, что свидетельствует о секреции левофлоксацина проксимальными отделами канальцев. Противопоказан при гиперчувствительности (в т.ч. к другим хинолонам).
Имеет ограничения к применению – возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не определены); следует иметь в виду, что левофлоксацин вызывает артропатию и остеохондроз у молодых растущих животных различных видов.
Хорошо переносится. Редко приводит к расстройствам ЖКТ, ЦНС (головные боли, недомогание, бессонница, беспокойство, головокружение). Возможны удлинение интервала QT, разрывы сухожилий, периферическая нейропатия.
С осторожностью назначается при почечной недостаточности; поскольку выведение левофлоксацина может быть снижено, тщательное клиническое наблюдение и соответствующие лабораторные исследования должны проводиться до начала и на протяжении терапии. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин рекомендовано назначать препарат в дозах 750–1000 мг 3 р./нед. Пациентам не рекомендуется подвергаться воздействию прямых солнечных лучей в период лечения левофлоксацином, т.к. возможно появление фототоксических реакций.
Левофлоксацин применяется внутрь безотносительно к приему пищи – 750–1000 мг/сут в течение 18–24 мес. в составе комбинации из 5 противотуберкулезных препаратов при лечении туберкулеза с МЛУ возбудителя [21].
Стоимость лечения больного МЛУ ТБ велика: стоимость химиопрепаратов для 1 больного МЛУ ТБ в зависимости от спектра лекарственной устойчивости возбудителя на курс лечения составляет 13 531–20 374 USD
(1 USD = 30 руб.) [1]. Применение дженерических лекарственных средств со сходной биологической и терапевтической эквивалентностью может способствовать снижению затрат на курс химиотерапии 1 больного и значительно сэкономить бюджетные средства противотуберкулезных учреждений.
Нами проведена фармакоэкономическая оценка лечения больных туберкулезом с МЛУ возбудителя с использованием оригинального левофлоксацина (Таваник, «Санофи-Авентис», Франция) и дженерического левофлоксацина (Глево, «Гленмарк Фармасьютикалз Лтд.», Индия).
Препарат Таваник в виде таблеток по 250 и 500 мг более 10 лет используется в РФ, в т.ч. и для лечения туберкулеза с МЛУ возбудителя. В отечественной практике левофлоксацин (Таваник) при МЛУ туберкулезе в сравнении с другими режимами химиотерапии был изучен в Центральном НИИ туберкулеза РАМН. В одной из групп больных (группа 1, 40 человек) активным легочным туберкулезом с бактериовыделением в качестве средств для лечения лекарственно-устойчивого варианта болезни применялись левофлоксацин (Таваник) в дозе 500 мг/сут, амикацин из расчета 16 мг/кг/сут, пиразинамид – 25 мг/кг/сут, этамбутол – 20 мг/кг/сут, протионамид – 10 мг/кг на протяжении 6 мес.
В группе 2 (40 человек), сопоставимой с группой 1 по демографическим, клиническим характеристикам, больные вместо левофлоксацина и амикацина получали капреомицин из расчета 16 мг/кг и циклосерин по 10 мг/кг/сут. Остальные компоненты лечения были такими же, как в группе 1, одинаковыми были также их дозировки. Использованные амикацин, капреомицин, циклосерин, пиразинамид, этамбутол и протионамид были от различных производителей. Эффективность лечения (прекращение бактериовыделения) проанализирована методом микроскопии и посева мокроты на питательные среды через 3 и 6 мес., определялась также по динамике инфильтративных и деструктивных изменений в легких через 6 мес. интенсивной фазы химиотерапии. К концу 6-го мес. химиотерапии закрытие каверн в легких было у большего количества больных в группе 1, чем в группе 2 (у 17 из 40 больных и у 9 из 40 больных соответственно, p<0,05). Прекращение бактериовыделения было отмечено у 95% больных группы 1, где применялся лево­флоксацин, в сравнении с 77,5% больных из группы 2, прекративших выделять микобактерии через 6 мес. [4].
Препарат Глево выпускается компанией «Гленмарк Фармасьютикалз», на территории Российской Федерации зарегистрирован в 2008 г. Глево выпускается в форме таблеток по 250 и 500 мг. При пероральном пути введения антибиотик Глево в кратчайшие сроки адсорбируется вне зависимости от приема пищи. Доказанная опытным путем биодоступность препарата составляет практически 99%. Антибиотик мгновенно связывается с белковыми фракциями плазмы, попадает в ткани и органы, оказывая бактерицидный эффект. Глево не оказывает нагрузку на печень, т.к. 70% препарата за 1-е сут. и 87% – за 2-е сут. выводится почками. Администрация США по продуктам питания и лекарственным средствам (US Food and Drug Administration – FDA) одобрила левофлоксацин компании «Гленмарк» (таблетки, покрытые оболочкой, 250, 500 и 750 мг) для применения на территории США (20 июня 2011 г.) [10, 16].
В результате проведенного нами информационного поиска не было найдено исследований по подтверждению терапевтической эквивалентности препаратов Таваник и Глево. Анализ минимизации затрат при использовании Глево и анализ влияния на бюджет проведены с учетом данных о сходной биоэквивалентности препаратов и предположения о сходной терапевтической эквивалентности.
При оценке минимизации затрат результаты (в денежном выражении) отражали затраты на лечение 1 пациента с МЛУ ТБ в период нахождения в стационаре ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН в течение 12 мес. лечения.
Анализ минимизации затрат рассчитывали по следующей формуле:
СМА = DC1 – DC2,
где СМА – показатель разницы затрат,
DC1 – прямые затраты при использовании Таваника,
DC2 – прямые затраты при использовании Глево.
К прямым медицинским затратам были отнесены затраты на противотуберкулезные средства и сопутствующую терапию, расходные материалы (системы для переливания крови, шприцы, бинты); лабораторные и диагностические исследования, врачебные манипуляции (в т.ч. коллапсотерапию) и иные лечебные процедуры (внутримышечные, внутривенные инъекции и вливания). Прямые немедицинские затраты включали в себя затраты на питание пациента, его пребывание на больничной койке (т.е. стоимость койко-дня), а также услуги социальных служб и работу немедицинского персонала. Непрямые и неосязаемые затраты в данном исследовании не учитывались, т.к. они одинаковы у больных МЛУ ТБ, получающих левофлоксацин.
При проведении анализа затрат учитывались предельно допустимые оптовые цены на лекарственные средства с НДС. В качестве источника информации о предельно допустимых отпускных ценах на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты (ЖНВЛП), предельно допустимых размерах оптовых и розничных надбавок использовался регистр лекарственных средств.
Затраты на противотуберкулезные средства рассчитывались на комбинацию из 5 противотуберкулезных препаратов, используемых при лечении МЛУ ТБ в ЦНИИТ РАМН: амикацин или капреомицин, пиразинамид, этамбутол, левофлоксацин, циклосерин, ПАСК, протионамид (табл. 1). В связи с различным спектром лекарственной устойчивости режимы имеют следующие различия: при устойчивости МБТ к канамицину и амикацину назначался капреомицин 1,01 (у 70% больных), при сохранении чувствительности – амикацин 1,0 (у 30%); при чувствительности МБТ к этамбутолу и протионамиду их включали в режим химиотерапии в дозах 1,2 и 0,75 (у 30 и 50% больных соответственно). Пиразинамид 1,5, левофлоксацин 0,75, циклосерин 0,75, ПАСК 10,0 входят в режим химиотерапии всегда.
Доля назначения различных противотуберкулезных препаратов была учтена в расчетах затрат в виде коэффициентов. На основании имеющейся лекарственной устойчивости возбудителя к офлоксацину у 20% больных доза левофлоксацина увеличивается до 1,0. При выявлении МЛУ возбудителя к лечению добавляются антибиотики со слабой противотуберкулезной активностью – линезолид 0,6 и амоксициллина клавуланат 1,0 или кларитромицин 1,0.
В стационаре ЦНИИТ РАМН пациенты находятся в течение 12 мес. В этот период они принимают комбинацию из 5 препаратов в среднем в течение 9 мес., затем инъекционный препарат (амикацин или капреомицин) отменяют. Стоимость койко-дня в ФГБУ «ЦНИИТ РАМН» составляет 1200 руб., включая затраты на лечебное питание, терапию, направленную на коррекцию сопутствующей патологии и побочных реакций, расходные материалы, минимальный набор диагностических исследований, врачебные манипуляции (коллапсотерапия, бронхоскопия, плазмаферез), лечебные процедуры и работу социально-психологической службы и немедицинского персонала. Таким образом, затраты на 365 дней лечения в стационаре ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН составляют 1200 х 365 = 438 000 руб.
Дополнительно необходимо учесть затраты на проведение теста лекарственной устойчивости возбудителя молекулярно-генетическим методами GenoType MTBDRplus и GenoType MTBDRsl (Hain Lifescience GmbH, Germany), которые назначаются всем больным перед началом химиотерапии. Стоимость исследования – 1453,27 руб. для 1 больного, что включает выявление и идентификацию возбудителя (76,39 руб.), определение лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду и рифампицину (506,15 руб.), определение лекарственной устойчивости МБТ к этамбутолу, фторхинолонам, аминогликозидам и полипептиду (870,73 руб.).
При суммировании перечисленных затрат общие затраты на 1 год лечения на 1 больного МЛУ ТБ составляют 935 978,89 руб. при назначении Таваника и 883 357,26 руб. при назначении Глево (табл. 2).
Таким образом,
СМА = DC1 – DC2 = 935 978,89 – 883 357,26 = 52 621,63 руб.
Анализ минимизации затрат был осуществлен по методике, в соответствии с которой результат этого анализа определяется как разность затрат на лечение МЛУ ТБ исследуемыми лекарственными средствами. В этом случае с позиции анализа минимизации затрат преимуществом обладает препарат Глево, который в сравнении с применением Таваника позволяет сэкономить 52 621,63 руб. в год на 1 пациента (рис. 1).
Анализ влияния на бюджет Таваника, включенного в режим химиотерапии больного МЛУ ТБ, и Глево, включенного в такой же режим химиотерапии, был рассчитан по формуле
BIA = Cost1 – Cost2,
где Cost1 – общая стоимость затрат на лечение с использованием Таваника на 100 пациентов на протяжении 1 года (руб.);
Cost2 – общая стоимость затрат на лечение с включением в нее Глево на 100 пациентов на протяжении 1 года (руб.);
BIA (Budget Impact Analysis) – анализ влияния на бюджет на 200 пациентов на протяжении 1 года лечения (руб.), получающих лечение по поводу МЛУ ТБ в ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН.
Затраты на лечение 200 больных с использованием Таваника составляют:
Cost1 = 935 978,89 х 200 = 187 195 777,5 руб.
Затраты на лечение 200 больных с использованием Глево составляют:
Cost2 = 883 357,26 х 200 = 176 671 451,1 руб.
Таким образом, были получены следующие значения:
BIA = Cost1 – Cost2 = 187 195 777,5 руб. – 176 671 451,1 руб. = 10 524 326,4 руб.
Итоговый результат анализа влияния на бюджет выражается в нашем случае в виде денежной суммы, которую можно сэкономить при использовании Глево, включенного в лечение больных МЛУ ТБ, вместо использования Таваника при лечении 200 больных МЛУ ТБ в течение 1 года (рис. 2).
С целью более наглядного представления результатов рассчитывали упущенные возможности при лечении более затратным ЛС (Q) по формуле
Q = C / C low,
где C – экономия денежных средств при применении менее затратного ЛС (руб.);
Q – упущенные возможности;
C low – затраты на лечение менее затратным ЛС (руб.).
Упущенные возможности при использовании Таваника составили:
Q = 10524326,4 / 176671451,1 = 0,059, или 5,9%.
Определено, что переход в лечении 200 пациентов, страдающих МЛУ ТБ, с препарата Таваник на препарат Глево позволяет дополнительно в течение 1 года пролечить 6 пациентов.
Заключение
Левофлоксацин – один из важнейших противотуберкулезных препаратов резерва для лечения больных МЛУ ТБ. Дженерический препарат Глево («Гленмарк Фармасьютикалз») обладает сходной биоэквивалентностью с оригинальным препаратом Таваник. При проведении анализа минимизации затрат установлено, что преимуществом обладает применение Глево, которое в сравнении с применением Таваника позволяет сэкономить 52 621,63 руб. в год на 1 пациента. Итоговый результат анализа влияния на бюджет выражается в 10 524 326,4 руб., которые можно сэкономить при использовании Глево, включенного в лечение больных МЛУ ТБ, вместо использования Таваника при лечении 200 больных МЛУ ТБ в течение 1 года. Определено, что переход в лечении 200 пациентов, страдающих МЛУ ТБ, с препарата Таваник на препарат Глево позволяет дополнительно в течение 1 года пролечить 6 пациентов.

1 Дозы противотуберкулезных препаратов приведены из расчета на вес больного 60 кг.

Таблица 1. Затраты на противотуберкулезные препараты на 1 день лечения для 1 больного МЛУ туберкулезом

Рис. 1. Результаты анализа минимизации затрат

Рис. 2. Результаты анализа влияния на бюджет

Литература
1. Богородская Е.М., Смердин С.В., Стерликов С.А. Организационные аспекты лечения больных туберкулезом в современных социально-экономических условиях. М., 2011. 215 с.
2. Васильева И.А., Самойлова А.Г., Эргешов А.Э. и др. Диагностика и лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя. Методические материалы к проведению цикла тематического усовершенствования. М., 2012. 653 с.
3. ВОЗ, Европейское региональное бюро. Комплексный план действий по профилактике и борьбе с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью в Европейском регионе ВОЗ, 2011–2015 гг. Баку, 2011.
4. Мишин В.Ю., Пунга В.В., Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю. Клинико-экономическая оценка лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких // Качественная клиническая практика. 2004. № 3. С. 39–52.
5. Пасечников А.Д., Рич М.Л. (ред.). Руководство по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. М.: Партнеры во имя здоровья, 2003. 173 c.
6. Регистр лекарственных средств России. 2013.
7. Рудой Н.М. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза. М., 1969. 287 c.
8. Туберкулез в Российской Федерации. 2011 г. Аналитический обзор статистических показателей, ис¬пользуемых в Российской Федерации. М., 2012. 246 c.
9. Туберкулез: выявление, лечение и мониторинг по К. Томену. Вопросы и ответы / под ред. Т. Фридена / пер. с англ. 2-е изд. Женева: ВОЗ. 387 с.
10. Челенкова И.Н., Крылов И.А., Арутюнова А.Б., Утешев Д.Б., Бунятян Н.Д. Некоторые аспекты применения препарата Глево при лечении бронхолегочных заболеваний // РМЖ. 2012. № 26. С. 1336.
11. Шилова М.В. Эпидемическая обстановка с туберкулезом в Российской Федерации, в мире и организация противотуберкулезной помощи в России // Эпидемиология, гигиена и санитария. Эпидемиология. Т. 2. 2011.
12. Bernardo J., Yew W.W. How are ae creating fluoroquinolone-resistant tuberculosis // Am J Respir Crit Care Med. 2009. № 180. Р. 288–289.
13. Caminero J., Sotgiu G., Zumla A. et al. Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis // Lancet Infect Dis. 2010. № 10. Р. 621–629.
14. Ginsburg A.S., Woolwine S.C., Hooper N. The rapid development of fluoroquinolone resistance in M. Tuberculosis // N Engl J Med. 2003. № 349 (20). Р. 1977–1978.
15. Migliori G.B., Lange C., Girardi E. et al. Fluoroquinolones: are they essential to treat multidrug-resistant tuberculosis // Eur Respir J. 2008. № 31. Р. 904–910.
16. Torres A., Liapikou A. Levofloxacin for the treatment of respiratory tract infections // Expert Opin Pharmacother. 2012. Vol. 13 (8). Р. 1203–1212.
17. Towards universal access to diagnosis and treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis by 2015, WHO Progress Report, 2011. 119 p. WHO/HTM/TB/2011.3.
18. WHO. Global tuberculosis control: WHO report 2011, 258 p. WHO/HTM/TB 2011.16.
19. WHO. Treatment of tuberculosis: guidelines, 4th ed. 160 p. WHO/HTM/TB/2009.420.
20. World Health Organization. Global tuberculosis control: a short update to the 2009 report. 39 p. WHO/HTM/TB/2009.426.
21. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2011 update. Geneva, 2011. 33 р.WHO/HTM/TB/2011.6.
22. Yoon Y. S., Lee H. J., Yoon H. I. Impact of fluoroquinolones on the diagnosis of pulmonary tuberculosis initially treated as bacterial pneumonia // Int J Tuberc Lung Dis. 2005. № 9 (11). Р. 1215–1219.
23. Ahuja S., Ashkin D., Avendano М. et al. Multidrug Resistant Pulmonary Tuberculosis Treatment Regimens and Patient Outcomes: An Individual Patient Data Meta-analysis of 9,153 Patients // PLoS Med. 2012 August. Vol. 9 (8): e1001300.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak