ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №17 от 03.09.1998 стр. 10
Рубрика: Фтизиатрия

Для цитирования: Чуканов В.И. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ // РМЖ. 1998. №17. С. 10

Повышение эффективности лечения больных туберкулезом – наиболее актуальная задача фтизиатрии. Основной путь для ее решения – подавление микобактериальной популяции путем применения контролируемой химиотерапии укороченной длительности с использованием наиболее активных противотуберкулезных препаратов и современных схем химиотерапии, а также усиление репаративных процессов в пораженных органах средствами и методами патогенетического воздействия на организм больного.


Среди наиболее неблагоприятных факторов, снижающих эффективность химиотерапии, следует признать резистентность МБТ туберкулеза к противотуберкулезным препаратам, характер специфического процесса и побочные реакции на противотуберкулезные препараты.

To enhance therapeutical efficiency in patients with tuberculosis is the most urgent task of phthisiologists. The main way of solving the problem is to eliminate a mycobacterial population by short-term controlled chemotherapy by using the most active antituberculous drugs and currently available drug treatment regimens and to enhance reparative processes in the involved organs by employing pathogenetic means and methods.
Drug-resistance of Mycobacterium tuberculosis, the pattern of the specific process, and side effects of antituberculous agents should be recognized to be one of the most poor factors that reduce the efficacy of drug therapy.

В.И. Чуканов — доктор мед. наук, профессор, руководитель отдела фтизиатрии Центрального НИИ туберкулеза РАМН, Москва
V.I. Chukanov — prof. MD, Head, Department of Phthisiology, Central Research Institute of Tuberculosis, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Неблагополучная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу обусловливает актуальность разработки и внедрения в практику эффективных методов лечения больных туберкулезом. Важным в этой проблеме представляется комплексный (как медицинский, так и социально-экономический) подход к лечению туберкулеза, который позволит значительно уменьшить резервуар туберкулезной инфекции.
   Излечение больных туберкулезом зависит от 2 взаимосвязанных факторов: подавления размножающейся микобактериальной популяции с
помощью противотуберкулезных препаратов и регрессии туберкулезных изменений в пораженных органах с развитием репаративных процессов.
   Среди комплекса лечебных мероприятий, направленных на излечение больных туберкулезом, этиотропная химиотерапия занимает ведущее место. И хотя в течение нескольких десятилетий накоплен значительный опыт по применению противотуберкулезных препаратов, в современных условиях возникает необходимость постоянного совершенствования режимов химиотерапии: выбора определенной комбинации противотуберкулезных препаратов, их дозировки, способа применения (в виде однократной суточной дозы или разделенной на 2 – 3 приема), пути введения (внутрь, внутривенно, в виде аэрозолей, эндобронхиальных вливаний, ректально) и ритма приема препаратов (ежедневного или интермиттирующего).

   Существующая в настоящее время классификация предусматривает 2 группы противотуберкулезных препаратов: 1-я группа – наиболее эффективные противотуберкулезные препараты (рифампицин, изониазид); 2-я группа – препараты средней эффективности (стрептомицин, канамицин, амикацин, флоримицин, пиразинамид, этамбутол, протионамид, производные фторхинолонов).

   Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются: массивность самой микобактериальной популяции, чувствительность или устойчивость находящихся в ней микобактерий туберкулеза (МБТ) к применяемым препаратам, способность отдельных особей к быстрому размножению; уровень создаваемой бактериостатической концентрации препарата в крови и степень проницаемости в очаги поражения; взаимодействие с другими лекарственными средствами; способность препаратов влиять на внутриклеточно расположенные (фагоцитированные) МБТ; свойство препаратов индуцировать лекарственную резистентность возбудителя, а также переносимость больными противотуберкулезных препаратов и их комбинаций.
   В основе лечебного действия противотуберкулезных препаратов лежит их непосредственное бактериостатическое и бактерицидное влияние на микробную клетку. Препараты способствуют разрушению МБТ, подавляют их репликацию, что приводит к уменьшению бактериальной популяции в организме больного. Наиболее существенным для эффективного лечения является бактерицидное действие некоторых противотуберкулезных препаратов (в частности, изониазида и рифампицина), способных быстро убивать большое количество активно размножающихся МБТ. При уменьшении бактериальной популяции применение таких препаратов, как рифампицин и пиразинамид, позволяет добиться и стерилизующего эффекта, т.е. подавить и медленно размножающиеся МБТ.
   Следует также иметь в виду, что противотуберкулезные препараты оказывают разное влияние на внутриклеточно и внеклеточно расположенные МБТ. Так, при прогрессировании процесса происходит интенсивное размножение МБТ в организме человека, их выход в ткани пораженных органов, распространение лимфо-бронхогенным и гематогенным путем, в результате чего появляются новые участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство МБТ в этот период находится внеклеточно, а та часть бактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной в процессе воспалительной реакции, вследствие интенсивного внутриклеточного размножения обусловливает разрушение фагоцитов и вновь оказывается расположенной внеклеточно.
   Таким образом, внутриклеточная локализация МБТ на этом этапе является сравнительно кратковременной. На активно размножающуюся бактериальную популяцию выраженное антибактериальное действие оказывают практически все противотуберкулезные препараты.
   По мере затихания туберкулезного процесса величина бактериальной популяции уменьшается вследствие подавления размножения МБТ. В условиях продолжающейся химиотерапии и уменьшения бактериальной популяции в организме больного сохраняется часть МБТ, которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие МБТ нередко выявляются только микроскопическим методом, так как при посеве на питательные среды они не растут. Такие МБТ называют “спящими” или “дремлющими”, иногда – “убитыми”. В качестве одного из вариантов персистирования МБТ возможна их трансформация в L-формы или мелкозернистые формы.
   На этапе, когда интенсивное размножение бактериальной популяции сменяется состоянием персистирования остающейся ее части, МБТ находятся главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов). Подавить жизнедеятельность внутриклеточно расположенных МБТ очень трудно, так как ряд препаратов оказывает бактериостатическое действие на внутриклеточно расположенные возбудители значительно слабее, чем на находящиеся вне макрофагов.
   Еще несколько лет назад считали, что эффективность химиотерапии во многом зависит от ее длительности. В период появления первых противотуберкулезных препаратов продолжительность лечения была сравнительно небольшой (1 – 3 мес). По мере накопления опыта химиотерапии продолжительность ее постепенно увеличивалась и достигла 12 – 18 мес. В последние годы взгляды на необходимую продолжительность противотуберкулезной терапии были пересмотрены. Апробированная во многих странах методика контролируемой химиотерапии укороченной длительности (ДОТС) показала свою высокую эффективность и позволила значительно сократить длительность лечения (до 6 – 9 мес) за счет использования рациональных режимов химиотерапии, способствующих быстрому подавлению микобактериальной популяции и прекращению бактериовыделения, что имеет важное клиническое и эпидемиологическое значение. В связи с различным состоянием бактериальной популяции на разных этапах течения болезни в процессе химиотерапии в последние годы стало принятым делить весь период лечения химиопрепаратами на 2 этапа. Следует указать, что такое деление периодов химиотерапии отечественные фтизиатры использовали уже давно.
   Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии; цель его – подавить размножение бактериальной популяции, добиться ее количественного уменьшения. Назначение второго этапа долечивания – воздействовать на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм МБТ, предупредить размножение оставшихся МБТ.
   Согласно современным представлениям (схема), на первом этапе химиотерапии, когда происходит быстрое размножение МБТ, впервые выявленным бациллярным больным назначают 4 противотуберкулезных препарата (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин или этамбутол). Такая интенсивная химиотерапия проводится в течение 2 мес, а при сохранении бактериовыделения, подтвержденном данными микроскопии мазка, – 3 мес. У впервые выявленных больных на втором этапе химиотерапии, когда основная масса микобактериальной популяции уже подавлена, используют 2 препарата (изониазид и рифампицин) в течение 4 мес ежедневно или через день. Впервые выявленным больным, лечившимся нерегулярно или прервавшим лечение, а также больным с рецидивом туберкулеза, в интенсивной фазе рекомендуется назначение 5 препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) в течение 2 мес, затем в течение еще 1 мес применяют 4 препарата (отменяется стрептомицин). Второй этап химиотерапии у этой категории
больных рекомендуется проводить 3 противотуберкулезными препаратами в течение последующих 5 мес ежедневно или через день.
   Больным, у которых при первоначальном исследовании мокроты не были выявлены МБТ, интенсивный этап химиотерапии можно проводить 3 препаратами (изониазидом, рифампицином, пиразинамидом) в течение 2 мес, после чего продолжить прием 2 препаратов (изониазида и рифампицина или этамбутола) в течение 4 мес.
   Больных хроническими формами туберкулеза органов дыхания следует лечить по индивидуальным схемам химиотерапии с учетом устойчивости МБТ к препаратам и дальнейшей модификацией режима химиотерапии в случаях обнаружения вторичной устойчивости к применяемым препаратам. Чаще всего таким больным, как и больным, у которых выявлена полирезистентность МБТ, применяют препараты резерва – канамицин, амикацин, протионамид, этамбутол, а также производные фторхинолонов (офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин).
   Эффективность проводимой химиотерапии оценивается по нескольким параметрам: клиническим (уменьшение или исчезновение симптомов интоксикации и “грудных” жалоб); микробиологическим (уменьшение массивности бактериовыделения по данным количественной ее оценке); рентгенологическим (уменьшение инфильтративно-воспалительных изменений в легких и заживление каверн).
   При проведении химиотерапии важной задачей является обеспечение регулярного приема больным назначенных противотуберкулезных препаратов в течение всего периода лечения. Методы, обеспечивающие регулярность химиотерапии, тесно связаны с организационными формами лечения в больничных (санаторных) и амбулаторных условиях. В больничных условиях прием назначенных противотуберкулезных препаратов осуществляется в присутствии медицинского персонала с точным учетом принятых медикаментов. Одним из видов контролируемой химиотерапии является парентеральное применение препаратов. В амбулаторных условиях практикуют несколько методов:
   1. Прием противотуберкулезных препаратов в присутствии медицинского персонала, который осуществляется: а) в противотуберкулезных диспансерах; б) на дому у больного. Контроль за приемом противотуберкулезных препаратов облегчается при применении всей суточной дозы в один прием, а также интермиттирующем лечении.
   2. Прием самим больным противотуберкулезных препаратов, выданных диспансером на определенный срок, чаще всего на 7 дней, с систематическим контролем за расходованием медикаментов.
   В последнее время появились комбинированные таблетированные формы, содержащие 2 или 3 наиболее активных препарата. Например, рифатер или трикокс включают 3 препарата – изониазид, рифампицин, пиразинамид; рифанаг и тибинекс включают 2 препарата – изониазид и рифампицин. Их применение значительно облегчает контроль за химиотерапией, особенно в амбулаторных условиях. Нерегулярный прием противотуберкулезных препаратов может привести к развитию лекарственной устойчивости МБТ и прогрессированию процесса.
   Изложенные положения составляют основную схему программированной химиотерапии. Вместе с тем по ходу лечения у части больных приходится вносить изменения в составленную после обследования программу химиотерапии. Необходимость смены препаратов вызвана рядом причин: во-первых, наличием неустранимых побочных реакций, вызванных теми или иными препаратами; во-вторых, обнаружением первичной лекарственной устойчивости МБТ туберкулеза к препаратам, данные о которой врач получает обычно через 2 – 3 мес после начала лечения; и, в-третьих, неэффективностью проводимой терапии, что чаще всего выражается продолжающимся бактериовыделением и сохранением каверны, а иногда медленным рассасыванием воспалительных изменений в легких. При недостаточном эффекте химиотерапии необходимо подобрать оптимальную методику лечения: изменить комбинацию препаратов, их дозы, способ введения лекарственных средств, дополнительно использовать патогенетические средства и физиотерапевтические методы лечения. В этих случаях целесообразнее всего менять режим химиотерапии не позже, чем через 2 – 3 мес после начала лечения. Чем позже меняется режим химиотерапии, тем длительнее оказывается период лечения. Следует учесть, что к концу третьего месяца уже имеются: а) результаты количественного исследования мокроты методом микроскопии до начала лечения и в процессе химиотерапии; б) результаты посева мокроты, сделанного до начала лечения, и определения лекарственной чувствительности МБТ; в) динамика рентгенологических изменений, в частности степень рассасывания воспалительных изменений в легких.
   Индивидуализация лечебной тактики без достаточной информации, собранной в процессе лечения, невозможна, поэтому необходимо наблюдение за больными и на последующих этапах химиотерапии. Своевременно внесенная коррекция в процессе лечения значительно повышает эффективность химиотерапии, способствует более быстрому заживлению деструктивных изменений в легких.
Рекомендуемые схемы химиотерапии

Формы и стадии заболевания

Режимы химиотерапии

начальная фаза фаза продолжения
1. Новый случай бациллярной формы туберкулеза
Тяжелый случай абациллярной формы туберкулеза
Тяжелый случай внелегочного туберкулеза

2 HRZE
2 Н3R3Z3Е3

4 HR
4 Н3R3
6 HE

2. Продолжение бактериовыделения после лечения:
рецидив; другие случаи повторного лечения
(отсутствие абациллирования, лечение после перерыва)

3 HRZES
3R3Z3Е3)

5 HRE
5 Н3R3Е3

3. Абациллярная форма туберкулеза (не тяжелая)
Внелегочный туберкулез (не тяжелый)

2 HRZ
2 Н3R3Z3

6 НЕ

4. Хронические формы туберкулеза легких

3 AZPEO

5 PZEO

Н – изониазид; R – рифампицин; Е – этамбутол: Z – пиразинамид: А – амикацин; Р – протионамид (этионамид);
О – офлоксацин

   Однако не у всех больных удается достичь положительных результатов лечения. Поэтому повышение эффективности химиотерапии остается одной из главных проблем фтизиатрии. В литературе описано множество причин, препятствующих излечению больного. По-видимому, наиболее важной проблемой химиотерапии остается лекарственная устойчивость МБТ.
   Феномен лекарственной устойчивости МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь кoличecтвeнных изменений бактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является лекарственная устойчивость. В большой размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое число лекарственно-устойчивых мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции изменяется соотношение между количеством лекарственно-чувствительных и устойчивых МБТ. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса.
   В последнее время отмечается увеличение частоты выявления лекарственно-устойчивых МБТ даже у впервые выявленных, ранее не леченных больных деструктивным туберкулезом легких. По данным ЦНИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного не леченного ранее больного в мокроте выявлялись устойчивые к химиопрепаратам МБТ, из них у 27,7% устойчивость была к 2 основным противотуберкулезным препаратам – изониазиду и рифампицину.
   Для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного полирезистентными МБТ, следует: во-первых, у больных с рецидивами туберкулеза до получения результатов исследования мокроты или другого патологического материала начинать лечение комбинацией 4 или 5 противотуберкулезных препаратов для повышения вероятности того, что бактериостатическое действие окажут 2 или 3 препарата, к которым чувствительность сохранена; во-вторых, использовать ускоренные бактериологические методы обнаружения лекарственной устойчивости МБТ, что позволяет своевременно изменить режим химиотерапии, отменив препараты, к которым выявлена устойчивость МБТ, и назначить противотуберкулезные средства, к которым чувствительность сохранена; в-третьих, применять препараты фторхинолонового ряда, в частности офлоксацин, больным, в мокроте которых обнаружены лекарственно-устойчивые МБТ. По нашим данным, это позволило добиться прекращения бактериовыделения через 2 мес лечения в 49,1% случаев, тогда как при обычной химиотерапии – только в 28,9% случаев. Наконец, больным с полирезистентностью в терапевтических клиниках стали широко применять искусственный пневмоторакс с положительным эффектом.
   Второй, не менее существенной проблемой лечения является заметное увеличение частоты остропрогрессирующих форм туберкулеза, из которых 33,8% составляет казеозная пневмония, протекающая на фоне выраженного иммунодефицита с развитием необратимых изменений в легких. Комплекс мероприятий, включающий интенсивную химиотерапию с использованием внутрилегочного и лимфотропного введения противотуберкулезных препаратов, различные дезинтоксикационные средства, в том числе гемосорбцию и плазмаферез, широкое использование иммуностимуляторов и других методов, позволил добиться прекращения бактериовыделения у 65,4% больных казеозной пневмонией. Однако заживление деструктивных изменений отмечено всего лишь у 7,7% больных. Учитывая необратимость морфологических изменений в легких, больные казеозной пневмонией подлежат хирургическому лечению.
   Эффективность химиотерапии зависит и от сопутствующих туберкулезу заболеваний желудочно-кишечного тракта, почек, хронических обструктивных заболеваний легких, сахарного диабета и др. Однако необходимо подчеркнуть, что благодаря использованию современных методов лечения этих заболеваний большинству больных удается провести полноценную химиотерапию.
   Побочное действие противотуберкулезных препаратов также ограничивает возможности проведения полноценной химиотерапии. Аллергические и токсические побочные реакции в 2 – 3 раза чаще возникают при наличии сопутствующих заболеваний, что следует учитывать при выборе комбинации препаратов. Одновременное применение различных корригирующих средств (гепатопротекторов, антигистаминных, кортикостероидных, витаминных препаратов, плазмафереза и др.) может предупредить или ликвидировать появившиеся клинические проявления побочного действия противотуберкулезных препаратов. Лечение отменяют только при явлениях его полной непереносимости или опасности вызвать тяжелые проявления лекарственных осложнений, которые могут нанести серьезный ущерб здоровью больного.
   Вместе с тем мы не наблюдали существенного повышения частоты побочных реакций в зависимости от увеличения числа назначенных препаратов. При применении 3 противотуберкулезных препаратов побочные реакции наблюдались у 17,5% больных, 4 – у 18,2% , 5 – у 22,7% больных.
   Подавление микобактериальной популяции создает предпосылки для развития репаративных процессов в пораженных туберкулезом органах. Для ускорения процессов заживления используется большой арсенал патогенетических средств и методов. Наиболее широко применяются кортикостероиды, антиоксиданты, нестероидные противовоспалительные средства, специфические и неспецифические иммуномодуляторы, а также методы физиотерапевтического воздействия на воспалительный процесс: ультразвук, индуктотермия, ДМВ, КВЧ, лазер.
   Существенное влияние на эффективность химиотерапии оказывают факторы финансирования и обеспечения больных химиопрепаратами, контроль за приемом лекарств, взаимодействие больных и медицинского персонала.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak