string(5) "22892"

К числу проблем, связанных с применением антибиотиков, относятся отсутствие однозначно эффективного препарата и универсальной схемы терапии для конкретной клинической ситуации; рост антибиотикорезистентности; утрата для многих нозологических форм таких препаратов, как левомицетин, ампициллин, ко-тримоксазол, тетрациклины; распространение фторхинолон-резистентных штаммов; рост резистентности к β-лактамным препаратам за счет β-лактамаз расширенного спектра у Enterobacreriaceae; увеличение частоты обнаружения полирезистентных штаммов [2].
Еще в 2009 г. ВОЗ выделила 3 группы критически важных антимикробных препаратов – фторхинолоны, цефалоспорины III и IV поколений и макролиды [3]. Именно эти группы препаратов составляют основу лечения многих инфекционных заболеваний человека. По мнению Сэлли Дэвиса (2013), проблема антибиотикорезистентности должна быть включена правительством Великобритании в перечень национальных угроз наряду с пандемией гриппа, терроризмом, цунами и т.д. [4].
Но не только рост резистентности необходимо принимать во внимание. Нежелательные эффекты применения антимикробных средств, в т.ч. антибиотик-ассоциированные состояния, в частности диарея (ААД), и аллергические реакции, повышение стоимости терапии и, наконец, замедленное выздоровление – это не менее значимые негативные стороны нерациональной и/или неэффективной антимикробной терапии.
Помимо объективных причин появления проблем антибиотикотерапии существуют и субъективные, к которым можно отнести чрезмерное расширение показаний к применению антимикробных препаратов, слепое следование за симптомом или диагнозом, мнимая профилактика осложнений и др.
К созданию национальных стратегий, нацеленных на открытие, развитие и определение механизмов эффективных альтернатив антибиотика, в каждой стране призывают и специалисты в области ветеринарии [5], среди рассматриваемых альтернатив – пре- и пробиотики [6].
Чаще всего проблема выбора между антибиотиком и пробиотиком возникает при лечении пациентов с диарейным синдромом разной этиологии. Вместе с тем роль антибиотиков при лечении, например, острых кишечных инфекций неоднозначна и зависит от конкретной клинической ситуации. Так, при инвазивных кишечных инфекциях, вызванных шигеллами, отчасти эшерихиозе, вызванном энтероинвазивными эшерихиями, антибиотик во многом определяет прогноз заболевания и темпы санации организма от возбудителя. В то же время при вирусных диареях или заболеваниях, вызванных энтеротоксигенными эшерихиями, большее значение имеет рациональная патогенетическая, прежде всего регидратационная, терапия. Но и первая, и вторая группы заболеваний сопровождаются нарушением микробиоценоза кишечника, и для лечения этих пациентов могут успешно применяться пробиотические препараты.
В ходе анализа итогов вспышки эшерихиоза, вызванного Escherichia coli O104:H4 в мае 2011 г. в Германии, установлено, что применение фторхинолонов и ко-тримоксазола сопровождается наибольшим риском развития гемолитико-уремического синдрома, а наиболее безопасными и эффективными оказались карбапенемы и рифаксимин [7]. При этом рифаксимин, помимо собственно антимикробного действия, существенно уменьшает экспрессию факторов патогенности патогенных эшерихий [8]. Но и пробиотические штаммы, в частности L. acidophilus La5, за счет секретируемых продуктов нарушают работу QS-системы EHEC O157 и уменьшают активность генов, отвечающих за вирулентность (колонизацию) патогена, не увеличивая при этом риск активации литического фага [9].
Пробиотики занимают принципиально важное место в терапии острых кишечных инфекций у детей. Преимущества применения L. rhamnosus strain GG, E. faecium SF68, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus reuteri, Bifidobacterium bifidum + Streptococcus thermophilus и др. при ротавирусной инфекции и остром гастроэнтерите подтверждены во многих контролируемых исследованиях [10]. У взрослых чаще всего эффективным оказывалось применение комплексных препаратов на основе энтерококков (E. faecium), стрептококков (Streptococcus thermophilus) в комбинации с бифидобактериями и лактобациллами (VSL#3, Линекс®, например) или сахаромицетов (Saccharomyces boulardii, энтерол). Выбор конкретного пробиотического препарата обусловлен рядом причин, однако при диареях большей эффективностью обладают комплексные пробиотики.
Так, по данным Н.М. Грачевой (2007), применение препарата Линекс® у детей достоверно (p<0,05) сокращает длительность общей инфекционной интоксикации (2,1±0,11, 2,8±0,12 и 2,4±0,11 сут.), диспептических проявлений (3,5±0,15, 4,1±0,24 и 3,9±0,15 сут.) и способствует нормализации стула в более ранние сроки (3,6±0,18, 4,3±0,24 и 4,2±0,18 сут.) в сравнении с бифидобактерином или лактобактерином соответственно [11].
К выписке из стационара при острой кишечной инфекции ликвидируется возбудитель кишечной инфекции, купируется синдром общей инфекционной интоксикации, восстанавливается водно-электролитный баланс. Однако не вызывает сомнений, что даже после относительно легкого эпизода заболевания у значительной части больных остаются незавершенными репаративные процессы в кишечнике, нуждается в поддержке пристеночное и полостное пищеварение, не восстановлена микроэкология, не нормализован кишечный транзит и не разрешены полностью иммуно-патологические процессы. Дальнейшая антимикробная терапия не может решить эти задачи. В то же время рациональное применение пробиотиков будет способствовать скорейшему завершению патологических процессов в кишечнике.
По данным Н.М. Грачевой (2007), у больных, получавших Линекс®, выявлена большая активность репаративных процессов в слизистой оболочке толстой кишки, и у 12,5% пациентов уже к моменту выписки из стационара удалось добиться восстановления кишечного микробиоценоза (по данным классического микробиологического исследования) [11].
Одним из вариантов острой кишечной инфекции, при котором возникает необходимость выбора между применением антибиотиков и пробиотиков, является диарея путешественников (ДП).
Профилактический прием антибиотиков, несмотря на высокий уровень защиты, все же не рекомендуется для здоровых, без факторов риска путешественников [12, 13]. В 1985 г. на согласительной конференции Национального института здравоохранения (США) были приняты рекомендации по ограничению широкого применения антибиотиков системного действия в связи с высоким потенциальным риском неблагоприятных реакций, в т.ч. ростом резистентности. Широкое распространение случаев ДП, вызванной резистентными штаммами, явилось причиной отказа от применения для профилактики доксициклина [14], триметоприм-сульфаметоксазола [15, 16] и ампициллина [17]. Следует учитывать, что антибиотики не эффективны при вирусных и паразитарных диареях, кроме того, их прием дает ложное ощущение защищенности и делает «пищевое поведение» более рискованным, а прием миллионами путешественников этих препаратов увеличивает число регистрируемых нежелательных лекарственных реакций, приводит к росту числа случаев антибиотик-ассоциированных диарей. Наиболее оправдана антибиотикопрофилактика в группах высокого риска – у пациентов с иммунодефицитом, например.
В настоящее время для профилактики ДП рекомендованы несколько групп антимикробных препаратов. Применяются фторхинолоны – в однократной суточной дозе 400 мг норфлоксацин [18] или 250 мг ципрофлоксацин [19] – с профилактической эффективностью до 90%. Однако общая продолжительность профилактического приема фторхинолонов не должна превышать 3 нед. [20, 21]. Наблюдение за уровнем резистентности выделяемых штаммов показало, что уже в 1990-е гг. стали обнаруживаться штаммы C. jejuni и E. coli, резистентные к фторхинолонам [22–24]. Вместе с тем фторхинолоны и сегодня остаются эффективным средством профилактики ДП у лиц с сопутствующими заболеваниями и другими значимыми факторами риска. При этом не следует забывать о встречающихся (хотя и нечасто) побочных эффектах (фотодерматит, кожная сыпь, вагинальный кандидоз, анафилаксия и др.) [25, 26].
Существенное влияние макролидов на микрофлору кишечника и ротоглотки в сочетании с быстрым формированием резистентности к ним у энтеропатогенов ограничивают возможность длительного применения, например кларитромицина, для профилактики ДП [27–30].
Невсасывающийся антибиотик с широким спектром активности в отношении эшерихий и других частых этиологических агентов ДП – рифаксимин [31], продемонстрировавший высокую эффективность при путешествиях в Мексику, Гватемалу и Кению и занимающий сегодня одно из ведущих мест в профилактике ДП.
Пристальное внимание к группе пробиотиков привлечено в связи с отличным профилем их безопасности, возможностью применения в разном возрастном диапазоне и (при необходимости) одновременно с антимикробными препаратами, наличием удобных лекарственных форм, довольно низкой стоимостью [32]. По мнению большинства исследователей, именно пробиотики идеально подходят для самолечения при путешествиях, особенно для лиц из групп высокого риска (дети и беременные). Метаанализ 10 рандомизированных контролируемых исследований показал, что при применении пробиотиков с целью профилактики ДП ни в одном случае не было отмечено развития бактериемии, серьезных побочных реакций и т.д. [33]. Лишь в одном исследовании сообщается о боли в животе у 2% получавших Lactobacillus GG [34].
Вместе с тем в связи с чрезвычайным разнообразием пробиотиков, сложностью проведения масштабных исследований, охватывающих различные регионы и сезоны, объем накопленной к настоящему времени достоверной информации невелик и касается лишь ограниченного числа пробиотических штаммов.
Анализ 12 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 4709 путешественников, показал, что пробиотики могут значимо снижать риск развития ДП (относительный риск RR=0,85; 95% ДИ 0,79–0,91; p<0,001) [33]. Профилактический прием пробиотиков рекомендуется начинать за 3–5 дней до начала поездки и продолжать до конца путешествия. Как показывает анализ, необязательно использовать максимальные рекомендованные дозы пробиотиков.
Эффективность монопробиотиков на основе лактобацилл неоднозначна. Так, при использовании у взрослых Lactobacillus GG (2×109 КОЕ/сут.) отмечен нестабильный результат, определявшийся различными факторами, в т.ч. и городом, в котором отдыхали туристы. Например, в группе туристов, посетивших Аланию (Турция), частота ДП снизилась с 39 до 24%, в то время как в Мармарисе разница оказалась несущественной – 38,9% против 42,3% при назначении плацебо [35]. В другом исследовании частота диареи снизилась с 7,4 до 3,9% (p=0,05) [34].
Эффективность пробиотиков только на основе L. acidophilus или Lactobacillus fermentum KLD незначительно превосходила плацебо: соответственно 25,7 и 23,8% против 24% [36]. В то же время назначение смеси L. acidophilus, Lactobacillus bulgaricus, Bifidobacterium bifidum и Streptococcus thermophiles при поездках в Египет позволило снизить частоту ДП с 71 до 43% по сравнению с плацебо (p<0,001) [37].
В определенной степени аналогом такой комбинации является препарат Линекс®, содержащий жизнеспособные лиофилизированные бактерии L. acidophilus, Bifidobacterium infantis и Enterococcus faecium. Введение в пробиотическую композицию из лактобацилл и бифидобактерий именно энтерококков оправданно с точки зрения повышения как эффективности препарата, так и безопасности. Отсутствие факторов вирулентности у энтерококков, входящих в состав таких препаратов, как Линекс® и Ламинолакт, подтверждено не только в ходе доклинических и клинических испытаний, но и в последующих исследованиях [38, 39].
Естественные механизмы устойчивости штаммов к антимикробным препаратам позволяют при необходимости применять Линекс® не только для профилактики, но и для последующей комбинированной терапии ДП. Так, L. acidophilus, входящие в состав препарата Линекс®, характеризуются видовой устойчивостью к гентамицину, канамицину, стрептомицину; низкой чувствительностью к бацитрацину, клиндамицину, амоксициллину/клавуланату [40], а Enterococcus faecium – к линкомицину, канамицину, клиндамицину, амоксициллину (амоксициллину/клавуланату) клоксациллину, эритромицину, ампициллину, рифампицину и пенициллину. Повторный анализ чувствительности пробиотических штаммов из состава препарата Линекс® к антимикробным препаратам, проведенный М.В. Сухоруковой и соавт. (2012), подтвердил, что эти штаммы сохраняют чувствительность как минимум к двум антимикробным препаратам, у них не обнаружены гены резистентности в мобильных фрагментах генома, что позволило авторам сделать вывод о крайне низкой вероятности передачи детерминант устойчивости от штаммов-пробиотиков другим видам бактерий [41]. Для профилактики ДП прием препарата (по 1–2 капсулы 3 р./сут. в зависимости от возраста) начинают за 3–5 дней до поездки и продолжают в течение всего путешествия.
Продолжение приема пробиотика даже в случае развития ДП (уже в лечебной дозировке) рассматривается как вариант комплексного лечения, которое пациент может проводить самостоятельно, до обращения к врачу. В таких случаях продолжение приема пробиотика является мерой предупреждения развития антибиотик-ассоциированных заболеваний. Такие исследования проведены по пробиотикам на основе L. acidophilus [42, 43], L. acidophilus La5 [44], E. faecium SF68 или Streptococcus faecium SF68 [45], пробиотической композиции Линекс® [46].
Стратегия профилактики антибиотик-ассоциированных состояний также исходит из большей эффективности применения пробиотиков, чем антибиотиков. Невозможность предсказать, какой будет целевая группа микроорганизмов, вовлеченных в патологический процесс, дополнительное подавление нормофлоры – эти факторы существенно ограничивают эффективность назначения антимикробных средств данной категории пациентов. Пробиотики же в этой клинической ситуации способствуют восстановлению нормофлоры и ферментативной активности, оказывают противовоспалительный эффект и многое другое. По аналогии с ДП начинать прием пробиотиков следует за несколько дней до назначения антибиотиков.
Анализ 63 рандомизированных контролируемых исследований, охватывающих 11 811 пациентов, показал, что прием пробиотиков значимо снижает риск ААД (RR, 0,58; 95% CI, 0,50–0,68; P<0,001; I(2) [47]. К аналогичному выводу пришли авторы и второго метаанализа, опубликованного в 2012 г. На основании изучения 34 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 4138 пациентов, установлено, что относительный риск ААД в группе пробиотиков против плацебо составил 0,53 (95% CI 0,44–0,63; NNT равно 8; 95% CI 7–11), а при эрадикации Helicobacter pylori относительный риск составил 0,37 (95% CI 0,20–0,69), а NNT – 5 (95% CI 4–10) [48].
Для достижения максимального эффекта в таких клинических ситуациях следует использовать максимальные разрешенные дозы пробиотика. Так, при назначении двойной дозы пробиотика, содержащего 50 млрд КОЕ живых лактобацилл Lactobacillus acidophilus CL1285 и Lactobacillus casei LBC80R Bio-K+ CL1285, за 36 ч до начала приема антибиотика с последующим приемом в течение всей антибиотикотерапии и еще 5 дней частота ААД составила 15,5%, частота C.difficile инфекции – 1,2%, длительность ААД – 2,8 сут. В то же время при назначении одной дозы препарата эти показатели были достоверно хуже – 28,2, 9,4% и 4,1 сут. [49]. Максимальная профилактическая эффективность при назначении препарата Линекс® с первого дня антибактериальной терапии, по данным проф. С.В. Бельмера (2004), составляет 54,5% [46]. Наилучший терапевтический эффект достигается при приеме препарата Линекс® в течение 21 сут. (88,9%) [46] и энтерола – в течение 28 сут. [50].
Не менее интересным и важным явился результат метаанализа эффективности применения пробиотиков при эрадикации H. pylori. Если увеличение продолжительности тритерапии с 7 до 10 или 14 сут. повышает частоту эрадикации на 4 и 5–6% соответственно, то дополнительное применение пробиотиков на основе лактобацилл или S. boulardii увеличивает частоту эрадикации в среднем на 10% (5–15%) [51]. Предпочтение отдают комплексным препаратам на основе бифидобактерий и лактобацилл (эффективными считаются дозы минимум 107 (чаще 5–8×109) и максимум 1,4×1010 КОЕ в сут. (длительность терапии пробиотиками – минимум 7 сут. (чаще 14 сут.)) или назначению энтерола в суточной дозе 1 г на протяжении 14 дней.
Таким образом, антибиотики и пробиотики сегодня не должны рассматриваться как несовместимые группы препаратов или антагонисты. Там, где возникают проблемы из-за применения одной из групп лекарственных средств, могут выявиться преимущества другой. И лишь их совместное рациональное использование создает предпосылку для достижения максимального результата в широком спектре клинических ситуаций. Наиболее эффективным является применение пробиотиков при заболеваниях органов желудочно-кишечного тракта, в частности, сопровождающихся диареей.

RU1306107366

Литература
1. Combating Antimicrobial Resistance: Policy Recommendations to Save Lives // Clinical Infectious Diseases. 2011. Vol. 52 (S5). Р. 397–428.
2. Rossolini G.M., Mantengoli E. Antimicrobial resistance in Europe and its potential impact on empirical therapy // Clin Microbiol Infect. 2008 Dec. Vol. 14. Suppl 6. Р. 2–8.
3. Critically Impotant Antimicrobials for Human Medicine. WHO. 2nd Revision, 2009.
4. The antibiotic alarm // Nature. 2013, 12 March.
5. Stanton T.B. A call for antibiotic alternatives research // Trends in Microbiology. 2013. Vol. 21 (3). Р. 111–113.
6. Allen H.K., Levine U.Y., Looft T., Bandrick M., Casey T.A. Treatment, promotion, commotion: antibiotic alternatives in food-producing animals // Trends in Microbiology. 2013. Vol. 21 (3). Р. 114–119.
7. Bielaszewska M., Idelevich E.A., Zhang W., Bauwens A., Schaumburg F. et al. Effects of antibiotics on Shiga toxin 2 production and bacteriophage induction by epidemic Escherichia coli O104:H4 strain // Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jun. Vol. 56 (6). Р. 3277–3282.
8. Brown E.L., Xue Q., Jiang Z.D., Xu Y., Dupont H.L. Pretreatment of epithelial cells with rifaximin alters bacterial attachment and internalization profiles // Antimicrob Agents Chemother. 2010 January. Vol. 54 (1). Р. 388–396.
9. Medellin-Peña M.J., Wang H., Johnson R., Anand S., Griffiths M.W. Probiotics Affect Virulence-Related Gene Expression in Escherichia coli O157:H7 // Appl Environ Microbiol. 2007 July. Vol. 73 (13). Р. 4259–4267.
10. Marteau P.R., de Vrese M., Cellier C.J., Schrezenmeir J. Protection from gastrointestinal diseases with the use of probiotics // Am J Clin Nutr. 2001 Feb. Vol. 73 (2 Suppl). Р. 430-436.
11. Грачева Н.М., Аваков А.А., Партин О.С., Щербаков И.Т., Соловьева А.И. Современное лечение диарей различного генеза с использованием пробиотических препаратов // Инфекционные болезни. 2007. Т. 5. № 1. С. 47–53.
12. Sack R., Santosham M., Froehlich J. et al. Doxycycline prophylaxis of travelers’ diarrhea in Honduras, an area where resistance to doxycycline is common among enterotoxigenic Escherichia coli // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1984. Vol. 33. Р. 460–466.
13. Soonawala D., Vlot J., Visser L. Inconvenience due to travelers’ diarrhea: a prospective follow-up study // BMC Infect. Dis. 2011. Vol. 11. Р. 322–332.
14. Spies LA. Traveler's diarrhea: an update on prevention and treatment // J. Midwif. Wom. Health. 2008. Vol. 53 (3). Р. 251–254.
15. Steffen R., Van der Linde F., Gyr K., Schar M. Epidemiology of diarrhea in travelers // JAMA. 1983. Vol. 249. Р. 1176–1180.
16. Taylor D., Connor B., Shlim D. Chronic diarrhea in the returned traveler // Med. Clin. North. Am. 1999. Vol. 83. Р. 1033–1052.
17. Von Sonnenburg F., Tornieporth N., Waiyaki P. et al. Risk and aetiology of diarrhea at various tourist destinations // Lancet. 2000. Vol. 356. Р. 133–134.
18. World Health Organization. The World Health Report 1996: report of the Director-General. Geneva: WHO. 1996. Р. 5.
19. Ericsson C., Mattila L. Prevention of travelers’ diarrhea: risk avoidance and chemoprophylaxis. In: DuPont H., Steffen R. Eds.: Textbook of travel medicine and health / Hamilton, Canada: BC Decker. 1997. Р. 159–164.
20. Wistrom J., Gentri L., Palmgren A. et al. Ecological effects of short-term ciprofloxacin treatment of travelers’ diarrhea // J. Antimicrob. Chemother. 1992. Vol. 30. Р. 693–706.
21. Hoge C., Gambet J., Srijan A. et al. Trends in antibiotics resistance among diarrhea pathogens isolated in Thailand over 15 years // Clin. Infect. Dis. 1998. Vol. 26. Р. 341–345.
22. Kuschner R., Trofa A., Thomas R. Use of azithromycin for the treatment of Campylobacter enteritis in travelers to Thailand, an area where ciprofloxacin resistance is prevalent // Clin. Infect. Dis. 1995. Vol. 21. Р. 536–541.
23. Gaudreau C., Glibert H. Antimicrobial resistance of clinical strains of Campylobacter jejuni subsp. jejuni isolated from 1985–1997 in Quebec, Canada // Antimicrob. Agents. Chemother. 1998. Vol. 42. Р. 2106–2108.
24. Cheong H., Yoo C., Sohn J. et al. Bacteremia due to quinoloneresistant Escherichia coli in a teaching hospital in South Korea // Clin. Infect. Dis. 2001. Vol. 33. Р. 48–53.
25. Stahlmann R., Lode H. Toxicity of quinolones // Drugs. 1999. Vol. 58 (Suppl. 2). Р. 37–42.
26. Reeves R., Johnson P., Ericsson C. et al. A cost-effectiveness comparison of the use of antimicrobial agents for treatment or prophylaxis of travelers’ diarrhea // Arch. Intern. Med. 1988. Vol. 148. Р. 2421–2427.
27. Beyer G., Hiemer-Bau M., Ziege S. et al. Impact of moxifloxacin versus clarithromycin on normal oropharyngeal microflora // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2000. Vol. 19. Р. 548–550.
28. Brismar B., Edlund C., Nord C. Comparative effects of clarithromycin and erythromycin on the normal intestinal microflora // Scand. J. Infect. Dis. 1991. Vol. 23. Р. 635–642.
29. Edlund C., Beyer G., Hiemer-Bau M. et al. Comparative effects of moxifloxacin and clarithromycin on the normal intestinal microflora // Scand. J. Infect. Dis. 2000. Vol. 32. Р. 81–85.
30. Edlund C., Alva´n G., Barkholt L. et al. Pharmacokinetics and comparative effects telithromycin (HMR 3647) and clarithromycin on the oropharyngeal and intestinal microflora // J. Antimicrob. Chemother. 2000. Vol. 46. Р. 741–749.
31. Hoover W., Gerlach E., Hohan D. et al. Antimicrobial activity and spectrum of rifaximin, a new tropical rifamycin deviate // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1993. Vol. 16. Р. 111–118.
32. Snydman D. The safety of probiotics // Clin. Infect. Dis. 2008. Vol. 46 (Suppl. 2). Р. 104–111.
33. McFarland L. Meta-analysis of probiotics for the prevention of traveler’s diarrhea // Travel. Med. Infect. Dis. 2007. Vol. 5. Р. 97–105.
34. Hilton E., Kolakowski P., Singer C., Smith M. Efficacy of Lactobacillus GG as a diarrheal preventive in travelers // J. Travel. Med. 1997. Vol. 4. Р. 41–43.
35. Oksanen P., Salminen S., Saxelin M. et al. Prevention of travellers’ diarrhoea by Lactobacillus GG // Ann. Med. 1990. Vol. 22. Р. 53–56.
36. Katelaris P., Salam I., Farthing M. Lactobacilli to prevent traveler’s diarrhea? // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. Р. 1360–1361.
37. Black F., Anderson P., Orskov J. et al. Prophylactic efficacy of Lactobacilli on travellers’ diarrhea // Travel Med. 1989. Vol. 7. Р. 333–335.
38. Бондаренко В.М., Суворов А.Н. Симбиотические энтерококки и проблема энтерококковой оппортунистической инфекции. М., 2007. 30 с.
39. Вершинин А.Е., Колоджиева В.В., Ермоленко Е.И. и др. Генетическая идентификация как метод определения патогенных и симбиотических штаммов энтерококков // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. 2008. № 5. С. 83–87.
40. Matijašić B.B., Rogelj I. Report on testing of antibiotic susceptibility of bacterial isolates from Linex® / University of Ljubljana, Biotechnical faculty. 2007.
41. Сухорукова М.В., Тимохова А.В., Эйдельштейн М.В., Козлов Р.С. Чувствительность к антибиотикам штаммов бактерий, входящих в состав пробиотика Линекс®© // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2012 Т. 14. № 3. С. 245–251.
42. Bin L. Étude contrôlée du Lactéol Fort sachets versus furazolidone ou berbérine dans le traitement des diarrhées aiguës de l’enfant. Controlled clinical trial in infants and children comparing Lacteol Fort sachets with two antidiarrheal reference drugs // Ann. Pediatr. (Paris). 1995. Vol. 42. Р. 396–401.
43. Boulloche J., Mouterde O., Mallet E. Traitement des diarrheés aiguës ches le nourisson et le jeune enfant. Management of acute diarrhea in infants and toddlers // Ann Pediatr (Paris). 1994. Vol. 41. Р. 457–463.
44. Medellin-Peña M., Wang H., Johnson R. et al. Probiotics Affect Virulence-Related Gene Expression in Escherichia coli O157:H7 // Appl. Environ. Microbiol. 2007. Vol. 73 (13). Р. 4259–4267.
45. Wunderlich P., Braun L., Fumagalli I. et al. Double-blind report on the efficacy of lactic acid-producing Enterococcus SF68 in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and in the treatment of acute diarrhea // J. Int. Med. Res. 1989. Vol. 17. Р. 333–338.
46. Бельмер С. В. Антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника // РМЖ. 2004. № 3 (12). С. 148–151.
47. Hempel S., Newberry S.J., Maher A.R., Wang Z., Miles J.N. et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2012 May 9. Vol. 307 (18). Р. 1959–1969.
48. Videlock EJ, Cremonini F. Meta-analysis: probiotics in antibiotic-associated diarrhoea // Aliment Pharmacol Ther. 2012 Jun. Vol. 35 (12). Р. 1355–1369.
49. Gao X.W., Mubasher M., Fang C.Y., Reifer C., Miller L.E. Dose-response efficacy of a proprietary probiotic formula of Lactobacillus acidophilus CL1285 and Lactobacillus casei LBC80R for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile-associated diarrhea prophylaxis in adult patients // Am J Gastroenterol. 2010 Jul. Vol. 105 (7). Р. 1636-1641.
50. McFarland L.V., Surawicz C.M., Greenberg R.N., Fekety R., Elmer G.W. et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease // JAMA. 1994 Jun 22-29. Vol. 271 (24). Р. 1913–1918.
51. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A., Atherton J., Axon A.T.R. et al. Management of Helicobacter pylori infection the Maastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut. 2012. Vol. 61. Р. 646–664.