Антибиотикоассоциированная диарея: мифы и реальность

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 06.04.2009 стр. 459
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Костюкевич О.И. Антибиотикоассоциированная диарея: мифы и реальность // РМЖ. 2009. №7. С. 459

Невозможно переоценить значение антибактериальных препаратов, без них мы не мыслим современную медицину, как, к сожалению, не мыслим ее и без побочных эффектов антибиотикотерапии. И, конечно, одним из самых частых симптомов, ассоциированных с приемом антибиотиков, является диарея. На­вер­ное, не найдется ни одного врача, который в своей практике не столкнулся бы с данной проблемой.

В то же время не найдется двух одинаковых мнений касательно отношения к антибиотикоассоции­ро­ван­ной диарее (ААД), начиная с определения и заканчивая тактикой ведения пациентов.
Определение
На сегодняшний день об ААД может идти речь, если на фоне или в течение 4 недель после приема антибиотиков имело место более трех эпизодов неоформленного стула более 2 дней подряд [1].
В зарубежной литературе можно встретить такие синонимы ААД, как «антибиотикоассоциированный колит», «нозокомиальный колит».
Распространенность ААД
Частота появления ААД зависит от вида назначаемого антибиотика и составляет 2–30% [2]. Доказано, что практически все антибиотики могут вызывать диарею, однако есть наиболее «злостные» виновники данного синдрома. Так, по данным В.Т. Ивашкина, чаще всего диарея возникает на фоне приема клиндамицина и амоксициллина/клавуланата [3] (табл. 1).
Классификация ААД
Принципиально важно выделять две формы ААД, которые значительно отличаются не только по механизму развития, но и по клиническим проявлениям, и по прогнозу:
1. Идиопатическая ААД (ИААД).
2. Диарея, обусловленная микроорганизмом C. difficile – псевдомембранозный колит (10–20% всех ААД).
Итак, более подробно остановимся на каждом из вариантов АДД.
Идиопатическая ААД
ИААД – состояние, при котором не удается выявить конкретного возбудителя, вызывающего диарею. Как правило, это легкие формы заболевания, не требующие специфической терапии.
Патогенез
Можно выделить следующие механизмы развития идиопатической диареи, различные в зависимости от «виновного» антибиотика:
1. Усиление моторики кишечника (гиперкинетическая диарея).
Так, клавулановая кислота и ее метаболиты стимулируют моторику тонкой кишки.
Макролиды являются стимуляторами мотилиновых рецепторов, что приводит к сокращению антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, вызывая диарею.
2. Повышение осмотического давления (гиперосмолярная диарея):
a) за счет нарушения метаболизма углеводов (умень­шение количества анаэробов на фоне антибактериальной терапии приводит к нарушению метаболизма углеводов и клетчатки; накапливаясь в просвете толстого кишечника, углеводы и клетчатка способствуют секреции воды и электролитов; в результате раз­вивается осмотическая диарея);
b) за счет неполного всасывания антибиотика (це­фо­перазон, цефиксим).
3. Усиление секреции в толстой кишке из–за нарушения деконъюгации желчных кислот (секреторная диарея). Желчные кислоты под действием измененной микрофлоры подвергаются избыточной деконъюгации и стимулируют секрецию хлоридов и воды, вследствие чего развивается секреторная диарея.
4. Токсическая диарея. Так, пенициллины могут вызывать сегментарный колит, тетрациклины – оказывать токсическое действие на слизистую оболочку ЖКТ.
5. Изменение состава и количества нормальной кишечной микрофлоры. Во время антибактериальной терапии наряду с патогенными микроорганизмами гибнет и нормальная кишечная флора. Это приводит к снижению колонизационной резистентности и активному размножению микроорганизмов, нечувствительных к применяемому антибиотику. Риск развития дисбактериоза повышается при длительной антибактериальной терапии (более 10 дней), частом приеме антибиотиков, а также при использовании препаратов низкого качества или неправильном режиме введения. Довольно распространенной ошибкой является совместное использование с антибактериальными препаратами фунгицидных средств (нистатин, леворин), что приводит к размножению лактозонегативных эшерихий, протея. Важно понимать, что если диарея развивается в первые несколько дней приема антибиотика, причиной ее вряд ли могут быть изменения микрофлоры, поскольку они не успеют развиться.
Факторы риска идиопатической ААД
1. Возраст до 5 лет и старше 65 лет
2. Тяжелые соматические заболевания в анамнезе
3. Хронические заболевания ЖКТ
4. Несоблюдение режима приема (слишком короткий или длительный курс, частая смена антибиотиков)
5. Высокие дозы антибиотиков
Клиническая картина
Симптомы у большинства пациентов появляются во время лечения (гиперкинетическая или гиперосмолярная диарея), у 30% — спустя 1–10 дней после его прекращения (присоединяются нарушения микрофлоры).
Основным и часто единственным симптомом идиопатической ААД является водянистая диарея, обычно без повышения температуры тела и лейкоцитоза. Иногда нарушение стула сопровождается болевым абдоминальным синдромом, связанным с усилением двигательной активности кишечника.
Лечение
В большинстве случаев диарея купируется самостоятельно после отмены «виновного» препарата. Поэтому основные врачебные мероприятия направлены не столько на лечение, сколько на профилактику диареи у пациентов групп риска.
Однако в некоторых случаях требуется дополнительная медикаментозная терапия. По показаниям назначают противодиарейные препараты, адсорбенты, средства, направленные на коррекцию дегидратации. Выбор препарата во многом будет зависеть от предполагаемого механизма диареи.
1. При гиперкинетическом и гиперосмолярном типе допустимо применение таких противодиарейных препаратов, как лоперапид. Однако назначать его следует с большой осторожностью и абсолютной уверенностью в отсутствии инфекционного механизма диареи. В противном случае имеется риск развития такого грозного осложнения, как токсический мегаколон.
2. Если ведущим механизмом диареи является изменения микрофлоры, целесообразно применение та­ких групп препаратов, как пре– и пробиотики. Име­­ются сведения об эффективном лечении ААД большими дозами пробиотиков, в состав которых входят представители нормальной кишечной микрофлоры [4,5]. В связи с тем, что количество микробов, обеспечивающих лечебный эффект, на несколько порядков превышает дозы обычных бактериальных препаратов, обсуждается вопрос о доставке пробиотиков с помощью клизм, через назодуоденальный зонд или колоноскоп.
Одним из перспективных направлений в терапии ААД является применение препарата Энтерол®.
Энтерол® принципиально отличается от других пробиотиков тем, что содержащиеся в нем лечебные дрожжи Saccharomyces boulardii не разрушается под воздействием кислой среды желудка и обладает генетически обусловленной устойчивостью к антибиотикам. Это позволяет назначать Энтерол® одновременно с антибактериальной терапией не только для лечения, но и что особенно важно – для профилактики дисбактериоза и диареи.
Основные меры профилактики ААД
Учитывая довольно высокую распространенность ААД, актуальной задачей является разработка эффективных мер ее профилактики.
1. Рациональное применение антибиотиков
2. Применение пробиотиков с доказанной эффективностью в адекватных дозах с первого дня антибиотикотерапии, особенно у больных групп риска. Пред­по­чте­ние следует отдавать препаратам, содержащим S. boulardi (Энтерол®), так как они могут назначаться одновременно с антибиотиками. Эффективность применения лечебных дрожжей S. boulardi доказана в многочисленных исследованиях. Было показано, что назначение Энтерола с первого дня антибактериальной терапии снижает вероятность развития ААД в 2 раза [6].
Псевдомембранозный колит (ПМК)
ПМК– это вариант ААД, ассоциированный с ана­эробной бактерией Clostridium difficile. Впервые подобный клинический случай описан в 1893 году американским хирургом J. Finney, однако этиологическая роль C. difficile в развитии ПМК установлена лишь в 1997 г. J.G. Bartlett.
C. difficile входят в состав нормальной микрофлоры кишечника у 2–3% взрослого населения и обычно не проявляют патогенных свойств. Однако при антибиотикотерапии создаются благоприятные условия для перехода их в токсинобразующие формы. Так как C. difficile резистентны к большинству антибиотиков, они активно размножаются в кишечнике, образуя цитотоксины и энтеротоксины, которые поражают слизистую оболочку кишки и обусловливают развитие секреторной диареи.
Распространенность ПМК
Более 30% случаев ААД приходится на долю инфицирования C. difficile.
Частота носительства данного микроорганизма резко возрастает у госпитализированных больных. Так, через 1–2 недели после госпитализации высеваемость C. difficile регистрируется у 13% больных, через 4 недели и более – у 50%. В среднем 20–30% пациентов становятся носителями C. difficile в период госпитализации, а у 1/3 из них развивается ААД.
АБ являются кофактором развития ПМК в 60–85% случаев, а иммуносупрессивная и химиотерапия — в 36%.
Факторы риска развития ПМК
Факторы риска несколько отличаются от таковых при идиопатической ААД.
Доказана роль следующих из них [1]:
• применение антибиотиков более 3 сут.
• госпитализация
• пребывание в одной палате с больным ПМК
• ПМК в анамнезе
Несмотря на то, что ПМК может быть спровоцирован практически любыми антибиотиками, чаще всего он развивается на фоне приема цефалоспоринов III поколения, клиндамицина, ампициллина, амоксициллина с клавулановой кислотой, фторхинолонов. Макролиды и рифампицин достаточно редко выступают в роли ко–факторов в развитии ПМК [7].
Следует помнить, что в отличие от идиопатической ААД риск развития ПМК не зависит ни от дозы антибиотика ни от кратности, ни от способа введения препарата. Описаны случаи развития ПМК после однократного введения антибиотика.
Патогенез ПМК
Несмотря на то, что ПМК чаще всего развивается после лечения антибиотиками, тем не менее взаимодействие между защитными факторами организма, внешней средой и C. difficile остается мало изученным, в силу чего многие стороны патогенеза до сих пор не ясны.
Можно представить патогенез ПМК следующим образом: в результате антибактериальной терапии изменяется состав кишечной микрофлоры, что приводит к снижению колонизационной резистентности и активному размножению устойчивых токсигенных штаммов C. difficile. Ведущими факторами патогенности C. difficile являются два токсина: токсин А и токсин В, которые повреждают эпителиоциты, что приводит к выраженным воспалительным изменениям слизистой оболочки кишечника, снижению барьерной функции и активации секреции жидкости в просвет кишечника. Интересно, что некоторые антибиотики, особенно клиндамицин, линкомицин, ампициллин, могут сами стимулировать продукцию токсинов А и В без прироста общей популяции микроорганизма.
Выявляемые в толстой кишке морфологические изменения слизистой обусловлены действием только токсинов, поскольку сами C. difficile не обладают инвазивными свойствами и, как правило, в подслизистый слой не проникают. Протяженность и глубина морфологических изменений, выявляемых в толстой кишке, обусловливают тяжесть течения инфекционного процесса.
Патоморфологические изменения при ПМК вы­являются преимущественно в толстой кишке и характеризуются диффузной гиперемией, а также отечностью слизистой кишечника с утолщением стенки кишки и образованием характерных фибринозных налетов в виде бляшек желтовато–белого цвета (псевдомембран).
Клиника ПМК
Спектр клинических проявлений варьирует от бессимптомного носительства до легкой диареи и тяжелого ПМК [8].
1. Обильная водянистая диарея. Частота дефекаций в сутки достигает пяти и более раз, доходя иногда до 20–30. Диарея носит упорный характер и может сохраняться до 8–10 недель. Часто стул содержит примесь слизи, иногда крови.
2. Схваткообразные боли в животе, стихающие после акта дефекации. Чаще всего боль не имеет четкой локализации и определяется по ходу кишечника.
3. Фебрильная или даже гектическая лихорадка, 38–40°С.
4. Выраженный лейкоцитоз, достигающий 15х109/л, а в ряде случаев выявляются даже лейкемоидные реакции, при которых количество лейкоцитов может достигать 40х109/л. Редко у больных развивается лейкопения, которая является предиктором фульминантного течения.
Осложнения ПМК
Учитывая длительный и упорный характер диареи, у больных с ПМК вероятно развитие таких осложнений, как:
• электролитные нарушения
• дегидратация
• артериальная гипотензия
• токсический мегаколон
• перфорация толстой кишки
• кишечное кровотечение
• перитонит
• сепсис
• реактивный полиартрит
• экссудативная энтеропатия с потерей белка, приводящая к развитию гипоальбуминемии, отеков вплоть до анасарки.
Без лечения летальность достигает 15–30%. Описаны случаи фульминантного течения ПМК, с развитием некорригируемого обезвоживания и летальным исходом в течение нескольких часов.
Диагностика
Для постановки диагноза ПМК необходимо сочетание 3 факторов:
1) связь диареи с приемом антибиотиков;
2) соответствующая клиническая картина с тяжелым диарейным синдромом, лихорадкой;
3) доказательство этиологической роли С. difficile.
• Выделение возбудителя хоть и представляется важным, но имеет второстепенное значение в связи с медленным ростом бактерий.
• Важнейшим методом верификации ПМК является обнаружение токсинов А и В в кале [9]. «Золотым стандартом» считается иммуноферментный анализ, который отличается простотой, быстротой получения результатов (2–3 ч.), невысокой стоимостью, хорошей чувствительностью (63–99%) и специфичностью (75–100%) [10].
Эндоскопические методы. Патологические изменения локализуются преимущественно в дистальном отделе толстой кишки, и для их выявления достаточно провести сигмоскопию, однако у одной трети больных патологические изменения локализуются только в прок­симальной части толстой кишки; в этом случае требуется проведение колоноскопии. При этом обнаруживают характерные фибринозные бляшки желтовато–белого цвета диаметром от 2 мм до 2 см и более, покрывающие язвы слизистой кишечника. Эти бляшки (псевдомембраны) являются специфическим признаком ПМК и служат дифференциально–диагностическим отличием от болезни Крона и НЯК. Однако, учитывая тяжесть течения ПМК, проведение колоноскопии в первые дни болезни не всегда оправдано, и в настоящее время выполнение эндоскопии рекомендуется, только если невозможно использовать специфические лабораторные тесты на C. difficile, а также в неясных случаях для проведении дифференциального диагноза [11]. При микроскопическом исследовании псевдомембран определяются некротизированный эпителий, клеточный инфильтрат и слизь. При более легких формах заболевания изменения слизистой могут ограничиваться лишь развитием катаральных изменений слизистой оболочки.
Такие методы, как компьютерная томография, УЗИ имеют второстепенное значение и позволяют лишь можно выявить утолщение стенки толстой кишки и выпот в брюшной полости.
Клинический анализ крови позволяет обнаружить:
• нейтрофильный лейкоцитоз,
• ускорение СОЭ,
• иногда – гипохромную анемию.
Лечение ПМК
При установлении диагноза ПМК лечение начинают незамедлительно.
Проводимая больным ПМК терапия преследует три основные цели:
1. Купирование острого воспалительного процесса в кишечнике.
2. Санирование кишечника от спор C. difficile.
3. Профилактика и лечение осложнений ПМК.
Основными принципами ведения пациентов с ПМК являются:
• изоляция больного
• отмена «виновного» антибиотика
• антибактериальная терапия
• энтеросорбция токсинов и бактериальных тел
• восстановление водно–электролитного баланса
• восстановление нормального биоценоза кишечника
• профилактика рецидивов заболевания
1. Учитывая высокую резистентность C. difficile к антибактериальным препаратам, выбор антибиотиков не велик. Основными препаратами для лечения ПМК являются метронидазол и ванкомицин, которые сопоставимы по клинической эффективности.
• Метронидазол назначают по 500 мг 3 раза в сутки в течение 10–14 дней.
• Ванкомицин практически не всасывается в кишечнике, что позволяет создать его высокую концентрацию при пероральном приеме. Назначают ванкомицин в дозе 125–500 мг 4 раза в сутки в течение 7–10 дней.
2. С целью удаления клостридиальных токсинов и микробных тел из просвета кишечника рекомендуется назначение энтеросорбентов и препаратов, понижающих адгезию микроорганизмов на колоноцитах.
Важно помнить, что назначение антидиарейных средств и спазмолитиков строго противопоказано из–за опасности развития грозного осложнения – токсической мегаколон.
3. С целью восстановления нормального биоценоза применяют:
• препараты микроорганизмов или непатогенных грибов «эубиотиков», проходящих транзитом по желудочно–кишечному тракту и при этом ликвидирующих метаболические ниши для энтеропатогенных микроорганизмов (S. boulardii).
• препараты микроорганизмов, относящихся к «пробиотикам», нормальным обитателям кишки, создаю­щим благоприятные условия для восстановления ре­зидентной микрофлоры (некоторые штаммы Lacto­ba­cillus, Bifidobacteria). Указанные препараты назначаются в максимальных дозировках в течение первых 3–5 дней. Затем продолжается длительная, в от­дельных случаях до 3 месяцев, поддерживающая терапия.
Однако, ни одна из схем этиотропной терапии не гарантирует полной санации кишечника от спор C. difficile. У 20% больных ПМК имеет место рецидивирующее течение, у 2–5% отмечаются множественные рецидивы.
К факторам риска развития рецидивирующего течения ПМК В.А. Малов относит [7]:
• наличие в анамнезе предшествующих эпизодов диарей, обусловленных C. difficile;
• заболевания, обусловленные 1 или 2 типом штамма C. difficile;
• длительные курсы антибиотикотерапии в анамнезе;
• женский пол.
4. Чрезвычайно важным является поиск препаратов, предотвращающих рецидивы заболевания. Полная са­на­ция кишечника от спор С. difficile может быть достигнута лишь назначением препаратов биологического действия, среди которых только лечебные дрожжи Saccharomyces boulardii (Энтерол®) доказали несомненный эффект в лечении ААД.
Принципиально S. Boulardii отличаются генетически детерминированной устойчивостью к действию антибиотиков. При этом лечебные дрожжи не колонизируют кишку и полностью выводятся из организма через 2–5 дней после прекращения его приема.
Механизм действия Энтерола® реализуется через воздействие на несколько звеньев патогенеза C. difficile–ассоциированного колита:
  - Прямое антимикробное действие в отношении широкого спектра возбудителей и условно–патогенных микроорганизмов (C. difficili, E. coli, S. typhi и др.).
  - Антитоксическое действие Энтерола® обусловлено способностью S. boulardi нейтрализоваль теротоксины А и В C. difficile путем выработки сериновых протеаз, которые разрушают их и одновременно блокирует рецепторы на реснитчатом эпителии кишечника, к которым они фиксируются.
  - Антисекреторный эффект Энтерола® связан с продукцией белка, способного ингибировать синтез ци­клического АМФ, что ведет к снижению секреции воды и электролитов в просвет кишечника и уменьшению диареи [12].
  - Улучшение местной иммунной защиты осуществляется за счет увеличения продукции IgA и мукозной слизи [13].
  - Энтерол® оказывает трофическое действие на энтероциты путем высвобождения полиаминов спермина и спермидина [14].
  - Энтерол® увеличивает активность кишечных протеаз, увеличивая продукцию короткоцепочечных жирных кислот и улучшая пристеночное пищеварение [15].
  - Энтерол® снижает активность воспалительного процесса в кишечной стенке за счет подавления продукции противоспалительных агентов [16].
Каждая доза (250 мг) препарата Энтерол® содержит примерно 5 млрд. жизнеспособных клеток Saccharo­myces boulardii. Пре­па­рат назначается в суточной дозе 1 к. 2 р./сут. на про­тя­же­нии 7–10 дней.
Лабораторные и клинические исследования показывают высокую биологическую эффективность Энтерола®. Так, было показано, что прием Энтерола® сни­жает риск развития ААД в 2 раза, а вероятность возникновения ААД, ассоциированной с C. difficile, в 3 раза [6].
Таким образом, Энтерол® является важным компонентом этиотропной терапии ПМК, необходимым для предотвращения рецидивов заболевания. Также он может успешно применяться для профилактики идиопатической ААД и в качестве монотерапии для ее коррекции.



Литература
1. Wistrom J., Norrby S.R., Myhre E.B. et al. Frequency of antibiotic–associated diarrhea in 2462 antibiotic–treated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 43–50.
2. Gilbert D.N. Aspects of thensikium profile of oral antimicrobial agents. Infect Dis Clin Pract 1995; 4 (Suppl. 2): 103–9.
3. Ивашкин В.Т., А.А. Шептулин. Синдром диареи. М.: ГЭОТАР–медицина, 2000; 135.
4. Persky S.E., Brandt L.J. Treatment of recurrent Clostridium difficile–associated diarrhea by administration of donated stool directly through a colonoscope. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3283–5.
5. Gustafsson A., Lund–Tonnesen S., Berstad A. et al. Faecal short–chain fatty acids in patients with antibiotic–associated diarrhoea, before and after faecal enema treatment.Scand J Gastroenterol 1998; 33: 721–7.
6. Surawicz C.M., McFarland L.V., Elmer G. et al. Treatment of recurrent Clostridium difficile colitis with vancomycin and Saccharomyces boulardii. Am J Gastroenterol. 1989;84:1285–1287.
7. В.А. Малов, В.М. Бондаренко, С.Г. Пак. Роль Clostridium difficile в патологии человека.//Журн.микробиол.–1996.–№1.– С.91–96.
8. Григорьева Г.А. Ассоцииpованная с лечением антибиотиками диаpея и псевдомембpанозный колит (диагностика и лечение). Тер. арх. 2001; 8: 75–8.
9. Borriello S.P. Virulence factors of Clostridium difficile. In “Recent advances in Clostridium difficile and its toxins” Societe Fransaise de Microbiologie, Tours, May 4 1995.
10. Vanpoucke H., De Baere T., Claeys G. et al. Evaluation of six commercial assays for the rapid detection of Clostridium difficile toxin and/or antigen in stool specimens. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 55–64.
11. Bergstein J.M., Kramer A., Wittman D.H. et al. Pseudomembranous colitis: How useful is endoscopy? Surg Endosc 1990; 4: 217–9.
12. Czerucka D., Roux I., Rampal P. Saccharomyces boulardi inhibits secretagogue–mediated adenosine 3’5’ cyclic monophosphte induction in intestinal cells. Gastroenterol 1994; 106: 65–72.
13. J.P. Buts and al. (Digestive Diseases and Sciences, 1990).
14. J.P. Buts & al. – Pediatric Research, 1994.
15. F. Girard–Pipau & al. – 2002 Microbial Ecology in Health and Disease.
16. Dahan S. & al. Saccharomyces boulardii interferes with enterohemorrhagic Escherichia coliinduced signaking pathways in T84 cells. Infect Immun. 2003 Feb;71(2):766–73.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak