Традиционно, еще с 70-х годов, апротинин использовали в терапии острого и обострений хронического панкреатита. В то время лечебное воздействие препарата в основном связывали с подавлением активности продукта экзокринной панкреатической секреции – протеолитического фермента трипсина, который способствует внутрипротоковой активации ферментов и лизису железистых структур.

В дальнейших исследованиях, касающихся патофизиологических изменений, которые сопровождают острый воспалительный процесс в поджелудочной железе, было установлено, что ведущим механизмом развития локальных и генерализованных нарушений в этой ситуации является повышенное образование кининов (брадикинина в плазме крови и калликреина в тканях), высвобождение эластазы лейкоцитов, протеиназ нейтрофилов, провоспалительных цитокинов (в том числе, фактора некроза опухоли-a). Эти биологически активные вещества вызывают нарушения микроциркуляции, вазодилатацию, повышают проницаемость сосудов, способствуют развитию тяжелых геморрагически-некротических изменений в поджелудочной железе, а также вызывают болевые ощущения. Глубокие расстройства гемодинамики (сердечно-сосудистая недостаточность), дыхания (респираторный дистресс-синдром взрослых) и других жизненно важных функций (преренальная анурия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови) при тяжелом течении острого панкреатита формируют картину “панкреатического шока” и могут приводить к смертельному исходу в первые несколько суток (рис. 1). Запуск калликреин-кининового каскада происходит под воздействием активированного фактора Хагемана (рис. 2).

Результаты масштабных многоцентровых исследований свидетельствуют о том, что ингибиторы протеаз не влияют на динамику развития повреждения поджелудочной железы, поскольку не обладают способностью тормозить процесс внутрипротоковой активации ферментов. На сегодняшний день считается нецелесообразным назначение препаратов этого ряда пациентам с обострением хронического панкреатита, которым показано лечение в условиях терапевтического стационара, и пациентам с острым отечным панкреатитом.

Вопрос о необходимости применения ингибиторов протеаз при остром деструктивном панкреатите остается спорным. Ряд авторов придерживается мнения, что их назначение при остром панкреатите не показано, поскольку риск смертельного исхода определяется в основном гнойными осложнениями. Однако многие исследователи склоняются к тому, что при тяжелых генерализованных расстройствах, сопровождающих геморрагические и деструктивные панкреатиты, в первые 3-е суток необходимо назначение препаратов этого ряда, в частности апротинина, подавляющего активность калликреина. Кроме того, апротинин (Контрикал) временно угнетает внутриклеточный синтез белка (экзокринную секрецию поджелудочной железы).

Для поддержания оптимальной концентрации в крови апротинин необходимо вводить внутривенно в дозах 20 000 ЕД и более в сутки. Применяют смесь следующего состава: апротинин 30 000–50 000 ЕД, гепарин натрий 5000 ЕД, прокаин 0,25%–200 мл, реополиглюкин – 100 мл, атропин сульфат 0,1% – 1 мл, дифенгидрамин 1% – 2 мл, промедол 2% – 2 мл. Введение декстрана способствует улучшению доставки ингибитора протеаз в зону некроза [K. Huch и соавт., 1995]. Эффективность препаратов данной группы увеличивается при их введении внутриартериально, в круглую связку печени, главный панкреатический проток, эндолимфатически, в брюшную полость и парапанкреатическую клетчатку.

В двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании, проведенном в 1996 г. в Швеции на 48 пациентах с тяжелой формой острого панкреатита, было показано, что перитонеальный лаваж, дополненный внутрибрюшинным введением апротинина в большой дозе (15 000 000 ЕД на протяжении 30 ч), уменьшал тяжесть течения острого панкреатита [R. Berling и соавт., 1998]. Ни у одного пациента, получавшего апротинин, не возникло необходимости в проведении оперативного вмешательства (в отличие от контрольной группы, в которой прооперированы 24% пациентов). Назначение апротинина интраперитонеально сопровождалось снижением уровня активации комплемента и содержания провоспалительного цитокина интерлейкина-6, повышением активности каллистатина в сыворотке. Для борьбы с болью, помимо спазмолитических средств, ненаркотических и наркотических анальгетиков, прокаиновых блокад, некоторые авторы рекомендуют внутривенное введение смесей, содержащих в своем составе прокаин, спазмолитик, малые дозы преднизолона и 10 000 ЕД апротинина.

Апротинин при панкреатите можно применять местно (используя метод гальванизации). Установлено, что это в 3–6 раз снижает активность протеолиза [А. Iftodii, 1998].

Показано, что назначение апротинина снижает риск развития острого панкреатита как осложнения эзофагохолангиопанкреографии.

Применение при реологических расстройствах

С развитием биохимии и патофизиологии открывались новые лечебные возможности ингибиторов протеаз. Детальное изучение механизмов развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) прочно закрепило за апротинином место в ряду средств первой необходимости при ведении пациентов с кровотечениями на почве ДВС в хирургической, акушерской, гинекологической, терапевтической практике.

Известно, что чрезмерная активация фибринолиза, его преобладание над скоростью свертывания крови (II вариант ДВС-синдрома) лежат в основе развития тяжелых геморрагических проявлений, являющихся универсальным осложнением различных заболеваний.

Ингибиторы протеаз способны подавлять активность практически всех плазменных прокоагулянтных и антикоагулянтных звеньев. При ДВС они находятся в состоянии “взрыва”. В средних терапевтических дозах (10 000–20 000 ЕД) антикоагулянтное действие апротинина выражено умеренно и проявляется лишь на начальных этапах активации свертывания крови и при трансформации Х фактора в активную форму. Таким образом, в этих дозах препарат не обладает значительными антикоагулянтными и антитромбиновыми свойствами. Клинический опыт показывает, что применение апротинина в больших дозах 100 000 ЕД и более в комплексе с мини-дозами гепарина натрия в ситуации гиперфибринолиза “на глазах” прекращает или существенно уменьшает спонтанные геморрагические проявления. При дефиците антитромбина III терапию большими дозами ингибиторов протеаз дополняют инфузией свежезамороженной плазмы.

Профилактика и купирование кровотечений, развивающихся на фоне гиперфибринолиза, является одной из важнейших областей применения апротинина, особенно в группах высокого риска. Данные ситуации наблюдаются прежде всего в акушерской и гинекологической практике, травматологии, онкологии и гематологии.

В связи с бурным развитием в последние годы сердечно-сосудистой хирургии с применением аппаратов искусственного кровообращения возрастает интерес к терапевтическим возможностям ингибиторов протеаз в предотвращении интра- и послеоперационных кровотечений, требующих переливания препаратов крови, повторных торакотомий и сопровождающихся высокой смертностью. Применение апротинина в дозах до 40 000 – 60 000 ЕД оказывает антифибринолитический эффект, подавляет контактную активацию, уменьшает дисфункцию тромбоцитов и воспаление в области сосудистых анастомозов. Препарат достоверно снижает риск развития осложнений за счет подавления образования калликреина и тромбина по внешнему каскаду свертывания крови, подавления фибринолиза; снижает потребность в переливании препаратов крови, уменьшает частоту ретрактотомий и смертность. Его эффективность в этом плане превышает эффективность e-аминокапроновой кислоты.

Применение апротинина в профилактических целях особенно показано у пациентов, которым нежелательно производить переливание крови.

Вместе с тем в опытах продемонстрировано, что антипротеазы обладают антиагрегационным и дезагрегантным действием. В средних и больших лечебных дозах они не только препятствуют агрегации тромбоцитов, но и вызывают дезагрегацию уже прореагировавших под действием аденозиндифосфата кровяных пластинок. В экспериментах in vitro, моделирующих условия искусственного кровообращения, показано, что апротинин также уменьшает экспрессию активных гликопротеиновых IIb-IIIa рецепторов, которые имеют большое значение в агрегации и адгезии тромбоцитов к поверхности биоматериалов.

Результаты плацебо-контролируемых исследований указывают на то, что апротинин уменьшает риск развития нарушений мозгового кровообращения при операциях с использованием экстракорпорального кровообращения, особенно у пожилых лиц.

Апротинин в терапевтической практике

Интересны результаты применения апротинина при трансмуральном инфаркте миокарда в группе пациентов, у которых отмечались признаки высокого риска разрыва сердца. К таким признакам можно отнести проявления “чрезмерной резорбции” в фазе максимально выраженной миомаляции (3–6-е сутки болезни): повышение активности лактатдегидрогеназы, концентрации лизосомальных ферментов и сердечного антигена в сыворотке крови. Частота случаев возникновения разрыва сердца в группе пациентов, которым проводилась терапия ингибиторами протеолиза, снизилась в 2 раза по сравнению с контрольной группой (где она составила 5,7%) [Г.А. Трофимов и соавт., 1994].

Одним из важных направлений применения ингибиторов протеиназ является лечение ожогов. Апротинин (в сочетании с антибиотиками) положительно воздействует на регенерацию тканей ожоговых ран. На фоне его применения в фазе регенерации скорость восстановления эпителия по краям раны удваивается, на 3–4 дня уменьшается срок подготовки раны к пересадке собственной кожи, повышается выживание кожных лоскутов. Внутривенное введение апротинина (от 10 000 до 60 000 ЕД в сутки, в зависимости от тяжести состояния) показано при развитии ожогового шока, острой ожоговой токсемии.

При хронических неспецифических заболеваниях, а также острых гнойно-деструктивных процессах в легких имеет место нарушение равновесия в системе протеиназ - естественных ингибиторов протеиназ: повышение активности лейкоцитарных, микробных протеиназ, провоспалительных биологически активных пептидов и снижение активности естественных ингибиторов протеолиза. Имеется клинический опыт успешного применения апротинина при этих состояниях (внутривенное введение в дозе 10 000– 20 000 ЕД, а также трансторакальное внутрилегочное введение с помощью безыгольного инъектора непосредственно в очаг воспаления), при этом отмечено снижение частоты хронизации абсцессов, показателей смертности.

Проводились плацебо-контролируемые клинические исследования по применению апротинина в форме аэрозоля при инфекциях вирусами гриппа и парагриппа. Основанием для выделения подобных показаний к назначению препарата послужил тот факт, что его применение оказывало протективное действие в условиях экспериментально вызванной бронхопневмонии на фоне гриппа и парагриппа. Применение апротинина в течение первых 3–4 дней инфекции приводит к уменьшению выраженности симптомов интоксикации и продолжительности острого периода заболевания. Ингаляция апротинина хорошо переносилась пациентами.

Применение в анестезиологии, неврологии и онкологии

Применение апротинина нашло свое место и в анестезиологии. В литературе последних лет уделяется все больше внимания использованию профилактической анальгезии. Она подразумевает мероприятия, направленные на уменьшение последствий операционной травмы и снижение интенсивности послеоперационного болевого синдрома (подавление синтеза биологических медиаторов боли – простагландинов и кининов). В комплекс профилактической анестезии входит, например, назначение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) кетопрофена или кеторолака за 1 ч до операции. В отличие от неполостных операций, при которых можно ограничиться применением анальгетика из ряда НПВС, обширные полостные, как считает ряд авторов, требуют использования также препаратов – ингибиторов образования кининов, дополняющих и усиливающих антиноцицептивную блокаду на периферическом (рецепторном) уровне. Антикининоген апротинин в целях профилактической анальгезии назначается внутривенно по следующей схеме: этап “индукции” – 20 000 ЕД, весь период анестезии – 50 000 ЕД.

В неврологической практике апротинин находит свое применение при инсультах, развивающихся на фоне декомпенсированной фибринолитической реакции. Препарат назначается под контролем коагулографических показателей до их нормализации. В подобных ситуациях включение апротинина в комплекс терапевтических мер улучшает исходы инсульта.

В экспериментах на животных показано уменьшение частоты образования экстраневральных рубцов после оперативных вмешательств на периферических нервах (нейролизис, анастомозирование и др.) при местном применении апротинина.

Использование апротинина в сочетании с a-интерфероном, лучевой терапией и микроволновой гипертермией для профилактики рецидивов карцином шейно-головной области после хирургического лечения позволяет повысить трехлетний срок выживания на 37 %, а число пациентов без рецидивов опухоли – на 39 %.

Наконец, перспективным представляется применение апротинина в качестве средства, повышающего биодоступность лекарственных препаратов белковой природы (в частности, ингибиторов тромбина) при их пероральном назначении. Включение апротинина (Контрикала) в лекарственную форму позволит уменьшить степень протеолиза лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте.

Заключение

Фармакологам и клиницистам предстоит еще открыть новые сферы применения антипротеаз. Универсальность патофизиологических механизмов, лежащих в основе генерализованных патологических изменений в огранизме, является залогом “бессмертия” препаратов этого класса для клинической практики.