string(5) "22886"

Эффективный контроль боли – одна из приоритетных задач терапевтической практики. Ведь боль является наиболее неприятным проявлением многих заболеваний и патологических состояний; именно это тягостное ощущение в большей степени определяет тяжесть страдания, функциональные нарушения и снижение социальной активности пациентов. Более того, хроническая боль, оказывая значительное негативное влияние на витальные функции организма (прежде всего на состояние сердечно-сосудистой системы (ССС)), не только ухудшает качество жизни, но и сокращает ее продолжительность [1–3].
Одними из наиболее важных инструментов борьбы с острой или хронической болью являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Уникальное сочетание анальгетической, противовоспалительной и жаропонижающей активности, удобство использования и доступность определили исключительную популярность этих лекарств. Особую позицию НПВП занимают при лечении ревматических заболеваний – остеоартроза (ОА), ревматоидного артрита (РА), анкилозирующего спондилоартрита (АС), дорсалгии и др., выступая при этой патологии в роли основного средства для симптоматической терапии [4, 5]. Однако на фоне приема НПВП могут возникать серьезные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и ССС [5].
С момента появления первых синтетических НПВП в конце XIX в. важнейшей проблемой, ограничивающей применение этих лекарств, считается риск развития патологии пищеварительной системы. Патогенез этого осложнения хорошо известен и связан с основным механизмом действия НПВП. Их главной фармакологической «мишенью» является фермент ЦОГ-2, который активно синтезируется в области тканевого повреждения клетками «воспалительного ответа». Благодаря работе ЦОГ-2 в пораженной области резко повышается концентрация простагландинов (ПГ), важнейших медиаторов боли и воспаления. НПВП подавляют этот процесс, что определяет их анальгетическое и противовоспалительное действия [4, 5].
Однако в организме человека присутствует другой фермент, очень похожий на ЦОГ-2, но имеющий совершенно иное предназначение, – ЦОГ-1. Его синтез не требует внешней стимуляции; он постоянно работает, и, хотя продукт его работы такой же, как у его «собрата» (синтез тех же самых ПГ), физиологический эффект при этом совсем другой. Ведь вне области повреждения ПГ являются важными регуляторами функций организма, «тканевыми гормонами», отвечающими, в частности, за поддержание устойчивости слизистой оболочки ЖКТ к повреждающему действию внешних факторов агрессии [4, 5].
К сожалению, обычные НПВП (неселективные ЦОГ-2 ингибиторы) не различают «хорошую» ЦОГ-2 и «плохую» ЦОГ-1, блокируя оба этих фермента. Тем самым, оказывая обезболивающее и противовоспалительное действия, эти препараты снижают защитный потенциал слизистой оболочки. Она становится менее устойчивой к воздействию факторов агрессии, в роли которых в верхних отделах ЖКТ выступает соляная кислота, а в области тонкой кишки – химус, содержащий бактерии или их компоненты, обладающие антигенной активностью. В результате могут развиваться повреждения разной степени тяжести – от ультраструктурных изменений слизистой, приводящих к повышению ее проницаемости, до тяжелых эрозивно-язвенных изменений, осложняющихся кровотечением, перфорацией или формированием стриктуры [4, 5].
Наиболее известным осложнением, возникающим вследствие негативного влияния НПВП на ЖКТ, является НПВП-гастропатия, которая проявляется развитием эрозий и язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК), а также «гастроинтестинальными катастрофами» – кровотечением, перфорациями и нарушениями проходимости ЖКТ. Частота подобных осложнений у пациентов, использующих НПВП, в конце прошлого – начале нынешнего века оценивалась как 0,5–1,0 случай на 100 больных в течение года; это примерно в 4 раза чаще, чем в общей популяции. При этом больные, регулярно получавшие эти препараты, погибали вследствие осложнений со стороны ЖКТ в 2–3 раза чаще, чем лица, не получавшие какие-либо препараты этой группы [5–8].
Профилактика осложнений, связанных с приемом НПВП, учитывая повсеместное использование этих препаратов, рассматривается как серьезная медицинская и социальная задача. Она опирается на 2 основных метода. Первый из них предусматривает переход на новые, более безопасные НПВП, не оказывающие существенного негативного влияния на ЖКТ, второй – профилактическое назначение совместно с НПВП мощных противоязвенных препаратов, существенно снижающих риск развития пептического повреждения слизистой («гастропротекторы»). Каждый из этих методов имеет свои достоинства и недостатки, которые будут рассмотрены ниже.
Применение коксибов как метод
профилактики ЖКТ-осложнений
Коксибы (от английской аббревиатуры COX – циклооксигеназа) – высокоселективные ЦОГ-2 ингибиторы, которые были созданы как более безопасная альтернатива «традиционным» НПВП. Их основным достоинством является избирательность воздействия на различные формы ЦОГ: в терапевтических дозах они практически не влияют на «физиологический» фермент ЦОГ-1, подавляя лишь его индуцируемую разновидность ЦОГ-2. Данная особенность позволяет уменьшить негативное влияние препаратов на защитный потенциал слизистой оболочки ЖКТ и снизить тем самым вероятность развития ее повреждения [5].
В настоящее время из всего многочисленного семейства коксибов, появившихся на фармакологическом рынке в начале XXI в., по разным причинам в клинической практике остались лишь два препарата – целекоксиб и эторикоксиб. Оба эти лекарства прошли серьезную проверку для доказательства их преимущества по сравнению с «традиционными» НПВП [9].
Серьезным подтверждением снижения риска опасных ЖКТ-осложнений при использовании целекоксиба стали 2 масштабных рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) – CLASS и SUCCESS-1 [10, 11]. В первом из них целекоксиб в очень высокой дозе – 800 мг/сут., 2 препарата сравнения – диклофенак 150 мг/сут. и ибупрофен 2400 мг/сут. были назначены на 6 мес. соответственно 3987, 1996 и 1985 больным РА и ОА. При наличии показаний больные могли принимать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (НДА>325 мг/сут.), которые в итоге получали около 20% участников. Согласно полученным данным, серьезные ЖКТ-осложнения возникли у 0,76% больных, получавших целекоксиб, и у 1,45% в группе активного контроля, при этом разница, хотя и была очевидной, оказалась статистически недостоверной. Правда, это отличие было достоверным в подгруппе лиц, не получавших ацетилсалициловую кислоту: 0,44 и 1,27% (р<0,05). Исследование SUCCESS-1 было более коротким – 3 мес., но большим по масштабу. В него были включены только пациенты с ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n=8800), а также диклофенак 100 мг или напроксен 1000 мг (n= 4394). Ацетилсалициловая кислота использовалась гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: ЖКТ-кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р=0,008).
Относительно низкий риск серьезных гастроинтестинальных осложнений при использовании целекоксиба подтверждают результаты метаанализа R. Moore, основанного на данных 31 РКИ, проведенного к 2005 г. и включавшего суммарно 39 605 больных РА и ОА. В этих работах было зафиксировано суммарно 184 эпизода клинически выраженных язв и кровотечений. Было показано, что опасные ЖКТ-осложнения на фоне приема целекоксиба возникали более чем в 2 раза реже, чем в контроле – 0,40 и 0,90% соответственно [12].
Еще одним подтверждением преимущества целекоксиба стали результаты двух РКИ, в которых оценивалось появление язв желудка и/или ДПК на фоне приема целекоксиба 400 мг/сут., напроксена 1000 мг/сут. и диклофенака 150 мг/сут. по данным эндоскопического исследования, которое проводилось всем включенным в исследование больным. Исследуемые группы были представлены больными РА (n=659 и n=400), период наблюдения составил 3 и 6 мес. За этот период язвы были выявлены у 4 и 25% (р=0,001) и 4 и 15% (р=0,001) соответственно [13, 14].
Надо отметить, что в последние годы представление о негативном влиянии НПВП на ЖКТ существенным образом изменилось. Еще несколько лет назад основное внимание было нацелено на учет осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ – желудка и начального отдела ДПК. Теперь же основным критерием безопасности становится состояние ЖКТ на всем его протяжении. Ведь повреждающее воздействие НПВП на пищеварительную систему не ограничивается только верхними отделами ЖКТ. Весьма существенное значение имеет НПВП-энтеропатия – патология тонкой кишки, которая сопровождается повышением ее проницаемости и развитием хронического воспаления, связанного с проникновением в кишечную стенку бактерий или их компонентов, содержащихся в химусе. Это осложнение может проявить себя тяжелыми кишечными кровотечениями, перфорацией и стриктурами тонкой кишки, однако наиболее характерным его признаком является субклиническая кровопотеря, приводящая к развитию хронической железодефицитной анемии (ЖДА) [15–17].
В последнее время интерес к данной патологии очень велик, поскольку даже при отсутствии угрожающих жизни осложнений НПВП-энтеропатия может оказывать существенное негативное влияние на состояние здоровья пациента. Ведь хроническая ЖДА определяет существенное снижение кислородной емкости крови, уменьшение устойчивости к нагрузкам и, в конечном счете, повышение риска развития кардиоваскулярных катастроф.
Подтверждением этого служит опубликованная в 2012 г. работа G. Sands и соавт. Ученые провели метаанализ 51 РКИ, в котором сравнивалась безопасность целекоксиба и неселективных НПВП (н-НПВП) (n=50,116), с целью определения взаимосвязи между снижением уровня гемоглобина и угрожающими системными осложнениями. Оказалось, что наличие анемии резко увеличивало риск развития кардиоваскулярных катастроф. Так, у 932 лиц, у которых развилось клинически выраженное снижение гемоглобина (более 20 г/л), частота инфаркта миокарда (ИМ) составила 0,60%, в то время как у пациентов, не имевших признаков анемии, – лишь 0,20%. Аналогично прогрессирование ишемической болезни сердца (ИБС) было отмечено у 1,20 и 0,30% больных [18].
Комплексный подход к оценке ЖКТ-осложнений, вызываемых НПВП, был использован в своей работе G. Singh и соавт. Это исследование представляет собой метаанализ 52 РКИ (n=51,048), в которых целекоксиб сравнивался с плацебо и н-НПВП – преимущественно диклофенаком, ибупрофеном и напроксеном. Общая частота осложнений со стороны ЖКТ, включающая ЖКТ-кровотечения и перфорации верхних и нижних отделов ЖКТ, язвы желудка и ДПК, а также ЖДА, составила на фоне приема целекоксиба 1,8%. Это было недостоверно выше, чем на фоне плацебо – 1,2%, но гораздо меньше, чем при использовании н-НПВП – 5,3% (p<0,0001) [19].
Аналогичный критерий определения негативного влияния НПВП стал основой при организации РКИ CONDOR. В ходе этого исследования 4481 больной с РА или ОА с повышенным риском развития НПВП-гастропатии (язвенный анамнез или возраст старше 60 лет), но при этом не инфицированный H. pylori, в течение 6 мес. принимал целекоксиб 400 мг/сут. или диклофенак 150 мг/сут. + омепразол 20 мг. Оказалось, что сочетание «традиционного» НПВП и ингибиторов протонной помпы (ИПП) отчетливо уступает по своей безопасности селективным НПВП (с-НПВП). Так, число серьезных осложнений со стороны ЖКТ при использовании комбинации оказалось достоверно выше: язвы желудка/ДПК возникли у 20 и 5 больных, ЖДА – у 77 и 15, а отмена лечения из-за ЖКТ-осложнений потребовалась 8 и 6% больных соответственно (р<0,001) [20].
Еще одним подтверждением относительной безопасности целекоксиба в отношении тонкой кишки является работа J. Goldstein и соавт., основанная на применении методики капсульной эндоскопии (КЭ). В ходе этого испытания 356 добровольцев, у которых по данным КЭ не было выявлено какой-либо патологии тонкой кишки, в течение 2 нед. получали целекоксиб 400 мг, напроксен 1000 мг + омепразол 20 мг или плацебо. Различия по влиянию на состояние слизистой верхних отделов ЖКТ между группами не было, но в отношении патологии тонкой кишки ситуация оказалась иной. На фоне приема целекоксиба число больных с выявленным повреждением слизистой тонкой кишки было достоверно меньше в сравнении с больными, получавшими напроксен – 16 и 55% (p<0,001), хотя и больше в сравнении с плацебо (7%) [21].
Новым подтверждением преимущества целекоксиба стало исследование GI-REASONS (Gastrointestinal (GI) Randomized Event and Safety Open-Label Nonsteroidal Antiinfl ammatory Drug (NSAID) Study). Это открытое рандомизированное исследование, в ходе которого проводилось сравнение безопасности целекоксиба у 4035 больных ОА, получавших этот препарат в дозе 200 мг/сут. в течение 6 мес. Контроль составили 4032 больных ОА, которым были назначены различные н–НПВП (преимущественно мелоксикам – 38%, напроксен – 17% и диклофенак – 15%). Особенностями построения этой работы стали учет инфицированности H. pylori (этот микроб был выявлен у ~33,6% участников), разрешение использовать гастропротекторы (ИПП и Н2-блокаторы получали в итоге 22,4 и 23,8% больных) и исключение пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты [22].
Основным критерием безопасности была частота клинически выраженных гастроинтестинальных осложнений, к которым, с учетом современных представлений о системном негативном влиянии НПВП на пищеварительную систему, были отнесены и эпизоды снижения уровня гемоглобина >2 г/дл, которые можно было связать с повреждением слизистой ЖКТ. Согласно полученным данным, клинически значимая патология ЖКТ достоверно реже отмечалась при использовании целекоксиба: 1,3 и 2,4% соответственно (p<0,001). Любопытно, что инфицированность H. pylori ассоциировалась с более высокой частотой осложнений в группе целекоксиба – она составила 1,80% в сравнении с 1,10% у неинфицированных больных. Однако наличие этого микроорганизма не влияло на развитие патологии ЖКТ у лиц, получавших н-НПВП: 2,5 и 2,4% соответственно (рис. 1).
Предметом дополнительного анализа стала частота симптомов со стороны ЖКТ. Это осложнение также реже возникало при применении целекоксиба, чем при использовании препаратов контроля: выраженная диспепсия была отмечена у 2,3 и 3,4% пациентов соответственно (р=0,0035) [22].
GI-REASONS, как и CONDOR, четко подтверждает большую безопасность целекоксиба в сравнении с «традиционными» НПВП, в т.ч. в ситуациях, моделирующих реальную клиническую практику.
Эторикоксиб, как и целекоксиб, был создан для повышения безопасности терапии НПВП. Этот препарат стал на сегодняшний день конечной точкой развития концепции селективных ЦОГ-2 ингибиторов: соотношение ингибирующих концентраций ЦОГ-1/ЦОГ-2 для эторикоксиба составляет около 100, в то время как для целекоксиба – лишь ~6 [23, 24].
Его основным достоинством должен был стать минимальный (в сравнении с «традиционными» НПВП) риск осложнений со стороны ЖКТ. И для того, чтобы подтвердить это, была проведена серия масштабных, организованных с соблюдением всех требований доказательной медицины исследований [25].
Поначалу все было очень хорошо. Метаанализ данных РКИ, законченных к 2003 г. (всего 5441 больной), в ходе которых сравнивались эторикоксиб и ряд н-НПВП, показал существенно меньшую частоту опасных ЖКТ-осложнений при использовании первого лекарства. Общая частота ЖКТ-кровотечений, перфораций и клинически выраженных язв на фоне приема эторикоксиба 60–120 мг составила 1,24%, в то время как при использовании препаратов сравнения (диклофенак, напроксен, ибупрофен) – 2,48% (p<0,001) [26].
Важнейшим подтверждением большей безопасности эторикоксиба в отношении развития НПВП-гастропатии стали 2 масштабных 12-недельных РКИ (n=742 и n=680), в которых оценивалась частота развития эндоскопических язв у пациентов с РА и ОА, принимавших эторикоксиб 120 мг, ибупрофен 2400 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Суммарная частота язв желудка и ДПК на фоне приема эторикоксиба составила 8,1 и 7,4%, более чем в 2 раза меньше по сравнению с н-НПВП – 17 и 25,3% (p<0,001), хотя и выше в сравнении с плацебо (1,9 и 1,4%). Необходимо отметить, что прием эторикоксиба не увеличивал выделение крови с калом, в то время как на фоне ибупрофена кровопотеря увеличивалась более чем в 3 раза (3,26; p<0,001) [27].
Однако четкая линия доказательств, подтверждающих преимущества эторикоксиба, была неожиданно нарушена после публикации результатов MEDAL, самого большого на сегодняшний день клинического испытания безопасности НПВП. Надо сказать, что исследовательская программа MEDAL не имела основной целью еще раз подтвердить преимущество эторикоксиба как препарата с хорошей гастроинтестинальной переносимостью. Ее главная задача была другой: доказать, что высокоселективный ЦОГ-2 ингибитор эторикоксиб не более опасен в отношении развития патологии ССС, чем традиционные НПВП.
Участниками MEDAL стали 34 701 пациент с ОА и РА, которые не менее 1,5 года непрерывно принимали эторикоксиб 60 или 90 мг либо диклофенак 150 мг/сут. При этом организаторы программы стремились моделировать реальную клиническую практику и для этого разрешили назначение гастропротекторов (ИПП) у больных с повышенным риском НПВП-гастропатии, а также НДА при наличии факторов риска сердечно-сосудистых осложнений [28].
В итоге главный результат исследования был достигнут: число кардиоваскулярных катастроф (включая трагический, но при этом совершенно неоспоримый критерий осложнений со стороны ССС – число летальных исходов) при использовании эторикоксиба и диклофенака было практически одинаковым [28].
Однако данные по частоте серьезных ЖКТ-осложнений стали неожиданным и весьма неприятным сюрпризом для организаторов MEDAL. Конечно, их общее число при использовании эторикоксиба оказалось существенно ниже в сравнении с диклофенаком – 1,0 и 1,4% соответственно (р<0,001), так же как и число отмен терапии из-за ЖКТ-осложнений – 8,6 и 11,2% соответственно (р<0,001). Но число эпизодов ЖКТ-кровотечений у больных, получавших эторикоксиб и диклофенак, оказалось фактически равным: 0,30 и 0,32 на 100 пациентов/лет. Этот факт вызывает серьезное недоумение, ведь именно снижение риска опасных ЖКТ-осложнений считается основным достоинством коксибов, отличающим эти препараты от «традиционных» НПВП [23]. Причем одинаковая частота ЖКТ-кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП [29].
Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов со стороны дистальных отделов ЖКТ также фактически не различалась при приеме эторикоксиба и диклофенака: 0,32 и 0,38 на 100 пациентов/лет. При этом наиболее частыми из этих осложнений были отмечены кишечные кровотечения – 0,19 и 0,23 эпизода соответственно [30].
Тем не менее нельзя сказать, что результаты MEDAL полностью зачеркивают данные предыдущих исследований. Скорее, они заставляют задуматься о том, что нам известны далеко не все аспекты развития ЖКТ-осложнений, связанных с приемом НПВП, и что при длительном приеме этих лекарств могут вступать в действие патогенетические факторы, которые не значимы при относительно кратковременном использовании данных препаратов.
Таким образом, имеются веские основания говорить о значительном снижении риска серьезных ЖКТ-осложнений и лучшей переносимости коксибов (целекоксиба и эторикоксиба) в сравнении с н-НПВП. Доказательства преимущества целекоксиба при этом представляются более четкими; он показал себя безопаснее не только в отношении осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ, но и нижележащих отделов кишечной трубки [5, 31].
Низкий риск побочных гастроинтестинальных эффектов при использовании целекоксиба подтверждает и опыт его использования в реальной клинической практике, отражением которого являются данные популяционных исследований.
Так, в конце 2012 г. J. Castellsague и соавт. представили результаты метаанализа 28 эпидемиологических исследований (выполненных с января 1980 по май 2011 г.), в которых оценивался относительный риск развития ЖКТ-осложнений при использовании различных НПВП. Целекоксиб демонстрировал минимальный относительный риск (RR) – 1,45 (1,17–1,81). Опасность развития ЖКТ-осложнений была отчетливо выше при использовании ибупрофена (1,84; 1,54–2,20), диклофенака (3,34; 2,79–3,99), мелоксикама (3,47; 2,19–5,50), нимесулида (3,83; 3,20–4,60), кетопрофена (3,92; 2,70–5,69), напроксена (4,10; 3,22–5,23) и индометацина (4,14; 2,19–5,90). Справедливости ради нужно отметить, что столь же низкий риск ЖКТ-осложнений, как у целекоксиба, авторы настоящего исследования определили и для одного из представителей «традиционных» НПВП – ацеклофенака (1,43; 0,65–3,15) [32].
Однако целекоксиб при всех его достоинствах все же далек от идеала. При наличии высокого риска (в частности, у пациентов, имеющих осложненные язвы или принимающих НДА), он может вызывать серьезные осложнения со стороны ЖКТ. В этом плане весьма показательны данные работы F. Chen и соавт. В этом уникальном исследовании участвовал 441 пациент с РЗ и серьезным кровотечением из язв верхних отделов ЖКТ, возникших на фоне приема НПВП, в анамнезе. После успешного заживления язв и эрадикации H. pylori (если этот микроб был выявлен) все больные в течение 12 мес. получали целекоксиб 400 мг/сут. – либо без дополнительной профилактики, либо в комбинации с эффективным гастропротектором – эзомепразолом 20 мг/сут. Согласно полученным результатам, в течение периода наблюдения рецидив кровотечения возник у 8,9% больных, принимавших только целекоксиб, и ни у кого среди лиц, получавших комбинированную терапию [33].
Главным недостатком целекоксиба и эторикоксиба является принадлежность к высокоселективным ЦОГ-2 ингибиторам – той разновидности НПВП, «благодаря» которой мировое медицинское сообщество узнало, что кардиоваскулярные осложнения, связанные с приемом этих лекарств, могут оказаться более серьезной проблемой, нежели их негативное влияние на ЖКТ [5, 9, 34–36].
Так, результаты исследования MEDAL, хотя и не показали увеличения числа кардиоваскулярных катастроф при использовании эторикоксиба, однако выявили его определенно негативное влияние на прогрессирование артериальной гипертензии [28]. Кроме того, популяционные исследования и метаанализ РКИ свидетельствуют о существенном кардиоваскулярном риске, связанном с применением этого препарата [37, 38].
Следует отметить, что многие эксперты считают целекоксиб, в отличие от других коксибов, достаточно безопасным в отношении развития патологии ССС. Этот факт подтверждает серия популяционных исследований, которые были рассмотрены в известном систематическом обзоре (включающем метаанализ) P. McGettigan и D. Henry. Авторы оценили данные 30 исследований случай–контроль, включавших 184 946 больных с кардиоваскулярными осложнениями, и 21 когортное исследование (в которое суммарно входило >2,7 млн лиц), выполненные к 2011 г. Суммарный риск кардиоваскулярных осложнений (RR) при использовании целекоксиба составил 1,17 (1,08–1,27); это было несколько больше, чем на фоне приема напроксена – 1,09 (1,02–1,16) и равно риску при приеме ибупрофена – 1,18 (1,11–1,25). При использовании других НПВП данный показатель оказался хуже: 1,20 (1,07–1,33) для мелоксикама; 1,30 (1,19–1,41) для индометацина; 1,40 (1,27–1,55) для диклофенака и 2,05 (1,45–2,88) для эторикоксиба [37].
Однако некоторые опасения в отношении этого препарата были и остаются. Целекоксиб является высокоселективным ЦОГ-2 ингибитором, поэтому, несмотря на его весьма удачные фармакологические свойства, при определенных обстоятельствах известный механизм протромботического действия, характерный для коксибов (нарушение баланса синтеза тромбоксана А2 и простациклина), может быть реализован [37].
Нельзя игнорировать ряд серьезных исследований, свидетельствующих, что целекоксиб может существенно повышать риск кардиоваскулярных катастроф. Так, в 2011 г. S. Trelle и соавт. опубликовали результаты метаанализа 31 РКИ (суммарно 116 429 больных), в котором изучалась безопасность целекоксиба, эторикоксиба, лумиракоксиба и рофекоксиба; контролем служили различные «традиционные» НПВП, а также плацебо. Критерием оценки являлся риск развития ИМ, инсульта и смерти из-за кардиоваскулярных причин. В соответствии с полученными данными ни один из НПВП нельзя считать полностью безопасным. Так, риск ИМ на фоне приема целекоксиба оказался выше, чем при приеме эторикоксиба: OR 1,35 и 0,75, а также препаратов сравнения диклофенака (0,82) и напроксена (0,82), но ниже, чем у ибупрофена (1,61). В то же время целекоксиб практически не повышал риск развития ишемического инсульта – 1,12, в отличие от эторикоксиба (2,67), напроксена (1,76), диклофенака (2,86) и ибупрофена (3,36). Самое главное, что при использовании целекоксиба был повышен риск гибели от кардиоваскулярных причин – 2,07 (0,98–4,55), особенно в сравнении с напроксеном – 0,98 (0,41–2,37). Правда, он был несколько ниже в сравнении с ибупрофеном – 2,39 (0,69–8,64) и значительно меньше по сравнению с диклофенаком – 3,98 (1,48–12,70) и эторикоксибом – 4,07 (1,23–15,70) [38].
Несколько большая частота тромбоэмболических осложнений на фоне приема целекоксиба была показана в части РКИ. Так, в упомянутом выше исследовании SUCCESS-1 в группе целекоксиба было отмечено 10 случаев ИМ (0,55 на 100 пациентов/лет), а у получавших напроксен или диклофенак – лишь 1 (0,11 на 100 пациентов/лет), разница недостоверна (р=0,11) [11]. В исследовании GI-REASONS число кардиоваскулярных осложнений на фоне приема целекоксиба и н-НПВП не различалось: 0,4 и 0,3%. Однако только в группе целекоксиба были эпизоды гибели от кардиоваскулярных причин (3 случая) и обострения ИБС, потребовавшие реваскуляризации (4 случая) [22].
Еще одним свидетельством возможного негативного влияния целекоксиба на состояние ССС стало масштабное популяционное исследование датских ученых G. Gislason и соавт. Они изучали зависимость между приемом различных НПВП и риском гибели больных, перенесших ИМ. Исследуемую группу составили 58 432 пациента, которые прошли успешный курс лечения после первого ИМ в период с 1995 по 2002 г. В дальнейшем 9773 больных перенесли это осложнение повторно, а 16 573 умерли. Как показал проведенный анализ, прием любых НПВП ассоциировался с существенным повышением риска гибели пациентов. Причем эта опасность при использовании целекоксиба оказалась среди всех НПВП наибольшей (за исключением рофекоксиба) – HR 2,57 (2,15–3,08); для диклофенака этот показатель составил 2,40 (2,09–2,80), а для ибупрофена – 1,50 (1,36–1,67) [39].
Таким образом, очевидно, что целекоксиб на сегодняшний день – признанный «золотой стандарт» гастроинтестинальной переносимости. Тем не менее считать использование целекоксиба решением проблемы безопасного использования НПВП, конечно, не приходится.
Фиксированная комбинация
неселективных НПВП и гастропротектора
Другим методом профилактики НПВП-гастропатии является использование гастропротекторов – препаратов, призванных защитить ЖКТ от негативных последствий приема НПВП [5].
Еще в начале 1980-х гг. был создан мизопростол – синтетический аналог ПГE2, который устранял неблагоприятные последствия блокады ЦОГ-1, а следовательно, предупреждал развитие гастроинтестинальных осложнений, связанных с НПВП. Выполненные в 1985–1986 гг. клинические испытания показали хороший потенциал нового гастропротектора для лечения и профилактики НПВП-гастропатии [9, 40]. В дальнейшем для окончательного подтверждения эффективности мизопростола было проведено масштабное 12-месячное исследование MUCOSA, участниками которого стали 8843 пациента с РА. Согласно плану исследования, все больные получали НПВП, при этом половина – в комбинации с мизопростолом по 200 мкг 4 р./сут., а вторая половина – плацебо. Согласно полученным результатам, гастропротектор значительно снижал риск тяжелых осложнений со стороны ЖКТ: так, кровотечения и перфорации в группе активной терапии возникли у 0,76% больных, в то время как в контрольной группе – у 1,5% (p<0,05) [41].
Этот успех сделал мизопростол препаратом первой линии для лечения и профилактики НПВП-гастропатии. На его основе были созданы «защищенные» НПВП, такие как артротек, содержащий 50 мг диклофенака натрия и 200 мкг мизопростола [42].
К сожалению, мизопростол имеет плохую переносимость – он часто вызывает диспепсию и диарею. Достаточно высокая стоимость препарата, побочные эффекты и неудобная схема применения существенно ограничили его использование в реальной практике. А после появления селективных ЦОГ-2 ингибиторов и начала широкого использования ИПП мизопростол потерял свою популярность [9].
ИПП быстро завоевали известность в качестве действенных и удобных гастропротекторов. Серия масштабных РКИ четко подтвердила их эффективность в отношении лечения и профилактики НПВП-гастропатии [5, 6, 43, 44]. Казалось, что применение этих препаратов позволит свести к минимуму число опасных осложнений (прежде всего кровотечений), возникающих на фоне приема НПВП.
Популяционная частота «гастроинтестинальных катастроф», действительно, отчетливо снизилась. Но, тем не менее, проблема НПВП-гастропатии не была полностью решена, и одна из основных причин этого – недостаточная приверженность больных к гастропротективной терапии [45, 46].
К сожалению, существенная часть больных, которые имеют серьезные факторы риска ЖКТ-осложнений и при этом регулярно используют НПВП, не принимают назначенные им гастропротективные лекарства. Это может быть связано с определенным неудобством для больных («принимать 2 таблетки вместо 1»), увеличением стоимости лечения, а также отсутствием мотивации в том случае, когда прием НПВП не сопровождается какими-либо неприятными симптомами («Зачем принимать гастропротектор, если у меня не болит желудок?»). Кроме того, пациенты пожилого возраста могут попросту забывать и пропускать прием профилактических средств.
Эту проблему хорошо иллюстрирует работа американских ученых J. Goldstein и соавт., которые оценили приверженность к гастропротективной терапии в когорте из 144 203 больных РЗ, принимавших НПВП. ИПП или Н2-блокаторы были строго рекомендованы 1,8% больных в связи с серьезным риском ЖКТ-осложнений. Однако, как оказалось, почти треть этих пациентов (32%) использовали гастропротекторы нерегулярно или не использовали совсем. И это привело к самым неприятным последствиям: риск ЖКТ-кровотечений у лиц, не придерживавшихся гастропротективной терапии, был в 2,5 раза выше в сравнении с теми больными, которые аккуратно выполняли назначение врача [47].
Ключом к решению задачи повышения приверженности больных к лечению может стать использование новых комбинированных препаратов, содержащих НПВП и эффективный гастропротектор. «Возрождение» идеи «защищенного» НПВП произошло спустя 20 лет после создания артротека, и главной причиной этого стало снижение интереса к с-НПВП после «кризиса коксибов».
Ведь сегодня основным фактором, ограничивающим использование НПВП, многие эксперты считают не риск развития патологии ЖКТ, а опасность кардиоваскулярных катастроф [48-50]. В конце концов, профилактика НПВП-гастропатии проста и понятна. Это учет хорошо известных факторов риска (главные из которых – язвенный анамнез, сопутствующий прием антитромботических средств и пожилой возраст) и использование гастропротективных препаратов в тех случаях, когда вероятность развития патологии ЖКТ представляется достаточно высокой. А вот методика предупреждения кардиоваскулярных осложнений, к сожалению, до настоящего времени не разработана. Единственный эффективный метод профилактики тромбоэмболических осложнений, связанных с приемом НПВП, – назначение антитромботических средств, таких как НДА. Но комбинация НПВП и НДА резко повышает вероятность осложнений со стороны ЖКТ, что было показано для целекоксиба и эторикоксиба в исследованиях CLASS и MEDAL [10, 29]. То есть решая одну проблему, врач тут же создает другую.
Однако хотя негативное влияние на ССС относится к числу класс-специфических побочных эффектов НПВП, среди них есть лекарства, для которых риск развития этой патологии достаточно низок. Это «традиционные» (неселективные) НПВП, и признанным лидером здесь, по данным многочисленных популяционных и клинических исследований, является напроксен. За этим препаратом следуют ибупрофен и кетопрофен, применение которых также ассоциируется с достаточно низкой частотой кардиоваскулярных осложнений [36, 48]. Именно эти препараты наиболее целесообразно использовать для создания комбинированных средств. В качестве гастропротективной составляющей лучше всего применять ИПП: помимо не вызывающей сомнений эффективности в качестве профилактического средства они удобны в использовании и отлично переносятся.
Конечно, ИПП не лишены недостатков, ведь они могут вызывать собственные, класс-специфические побочные эффекты. Так, их использование ассоциируется с определенным повышением частоты развития кишечных инфекций, внебольничной пневмонии [51–53], изменением метаболизма некоторых лекарств (в частности, клопидогрела и метотрексата) [54, 55]. Кроме того, в последние годы обсуждается вопрос о возможном негативном влиянии длительного (многолетнего) приема ИПП на прогрессирование постменопаузального остеопороза и повышение риска остеопоретических переломов [56, 57]. С другой стороны, их высокая эффективность для предупреждения угрожающих жизни ЖКТ-осложнений вполне компенсирует относительно невысокий риск возможных побочных эффектов, вызываемых самими ИПП.
Идея сочетанного применения «кардиобезопасного» н-НПВП и мощного гастропротектора, который устранит негативные последствия приема первого препарата на ЖКТ, была реализована при создании препарата Вимово™ – фиксированной комбинации напроксена и эзомепразола (НЭК) [58].
Для того чтобы подтвердить снижение частоты ЖКТ-осложнений при использовании нового препарата, были выполнены 2 масштабных 6-месячных РКИ (n=854). В этих работах проводилось сравнение НЭК и обычного кишечнорастворимого напроксена. Согласно полученным результатам, частота язв желудка и ДПК, возникших на фоне НЭК, составила в первом исследовании 4,6%, а во втором – 8,1%. У больных, получавших только напроксен, язвы выявлялись в несколько раз чаще – в 28,2 и 30% соответственно (р<0,001). При этом в субгруппе пациентов, получавших НЭК в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА – у 28,4% (р<0,001).
Суммарная переносимость нового лекарства, которая в большей степени определяется развитием диспепсии, также оказалась существенно лучше. Число отмен из-за побочных эффектов со стороны ЖКТ у принимавших Вимово™ составило 3,2 и 4,8%, у получавших только напроксен – 12 и 11,9% (р<0,001) [59].
Вторым этапом изучения достоинств Вимово™ стало его сравнение с целекоксибом – препаратом, который (как мы отметили выше) по праву считается наиболее безопасным среди всех НПВП в отношении риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ.
Сравнение НЭК и целекоксиба проводилось в рамках двух идентичных по плану 12-недельных РКИ (n=619 и n=610). Исследуемые группы составляли пациенты с ОА коленных суставов, которым были назначены НЭК (по 1 таблетке 2 р./сут.), целекоксиб 200 мг/сут. или плацебо. Согласно полученным данным, новый препарат не уступал по эффективности препарату сравнения. Так, динамика индекса WOMAC (оценка боли и функции суставов) оказалась практически идентичной в группах, получавших НЭК и целекоксиб; аналогично не было разницы в самооценке самочувствия больных. Что касается переносимости, то она была лучше (недостоверно) при использовании комбинированного препарата. Так, число отмен из-за ЖКТ-осложнений на фоне приема НЭК, целекоксиба и плацебо составило в первом исследовании 1,2, 1,6 и 2,4%, а во втором – 0,8, 3,7 и 2,5% соответственно [60].
Одновременно с НЭК появился еще один комбинированный препарат, содержащий НПВП и ИПП (в России он, правда, не зарегистрирован) – Аксорид (Axorid®). В его состав входит другой «кардиобезопасный» НПВП – кетопрофен в сочетании со «старым добрым» омепразолом. Препарат представлен в 3-х разновидностях, содержащих 100, 150 и 200 мг кетопрофена. В целом этот проект можно оценить как перспективный, с учетом того, что кетопрофен является весьма эффективным анальгетиком, а удачная лекарственная форма с замедленным высвобождением действующего вещества позволяет применять его 1 р./сут. [61, 62]. Однако серьезных клинических исследований, которые показывают безопасность нового лекарства, до сих пор не представлено, поэтому судить о его достоинствах пока сложно.
Единственной альтернативой ИПП в качестве гастропротектора сегодня может считаться Н2-блокатор фамотидин, но лишь при использовании высоких доз. Основным доказательством его гастропротективного потенциала стала работа А. Taha и соавт., результаты которой были опубликованы в 1996 г. В ходе этого исследования 285 больных, принимавших НПВП, в течение 6 мес. получали в качестве гастропротективной терапии фамотидин 80 или 40 мг; контролем являлось плацебо. К концу периода наблюдения число язв желудка и ДПК составило 8 и 2%, 13 и 4% и 20 и 13% соответственно. При этом различие в частоте эндоскопических язв оказалось достоверным в сравнении с плацебо лишь для фамотидина в дозе 80 мг (p<0,05) [63].
По всей видимости, крупных РКИ, предусматривающих прямое сравнение фамотидина и ИПП для профилактики НПВП-гастропатии, не проводилось. Тем не менее в определенном приближении сопоставить их профилактическое действие можно по результатам 2-х исследований, выполненных научной группой из Гонконга (КНР).
F. Ng и соавт. изучали сравнительную эффективность фамотидина и ИПП для предупреждения ЖКТ-осложнений у больных кардиологического профиля, получавших антиагрегантную терапию. В их первую работу были включены 160 больных ИБС, имевших в анамнезе язвы или эрозии ЖКТ (в т.ч. перенесшие кровотечение), возникшие на фоне приема НДА. В ходе исследования эти пациенты, продолжавшие принимать НДА в дозе 80 мг/сут., получали в качестве гастропротективной терапии фамотидин 40 мг 2 р. или пантопразол 20 мг 1 р./сут. Период наблюдения составил 48 нед. За это время в группе фамотидина у 5 больных было отмечено ЖКТ-кровотечение, а еще у 8 возникла выраженная диспепсия; в группе пантопразола не было ни одного подобного эпизода (p<0,05) [64].
Второе исследование было проведено в группе из 311 больных ИБС, которым была назначена комбинация НДА и клопидогрела. Кроме этого, на период развития острого коронарного синдрома пациентам проводился курс эноксапарина или тромболизис. Для профилактики гастроинтестинальных осложнений на весь срок проведения антиагрегантной терапии, который составлял от 4 до 52 нед., больным были назначены фамотидин 40 мг/сут. или эзомепразол 20 мг/сут. В итоге ЖКТ-кровотечение развилось у 9 больных в группе фамотидина (6,1%) и лишь у 1 (0,6%) в группе эзомепразола (p<0,001) [65].
Таким образом, фамотидин отчетливо уступает ИПП по профилактическому эффекту в отношении осложнений, возникающих при приеме НДА. В отношении патологии, связанной с приемом НПВП, ситуация неясна (нет четких данных), однако едва ли в этом случае фамотидин будет иметь какие-либо преимущества.
Тем не менее ряд экспертов считает важным достоинством фамотидина отсутствие риска осложнений, свойственных ИПП (риск развития кишечных инфекций, пневмонии и др.), а главное – негативного влияния на метаболизм ряда лекарств. Прежде всего речь идет о клопидогреле, важнейшем компоненте комплексной антиагрегантной терапии, который широко используется для профилактики тромбоэмболических осложнений [66, 67].
В 2008 г. в России прошло открытое 4-недельное клиническое исследование ЗАСЛОН-1, в котором изучалась безопасность сочетанного приема этого Н2-блокатора и диклофенака. Исследуемую группу составили 224 больных РА и ОА, получавших диклофенак 100 мг в сочетании с фамотидином 40 мг или только диклофенак 100 мг. Результаты этой работы оказались вполне удачными: так, у больных, получавших комбинированную терапию, не было отмечено появления язв желудка или ДПК, в то время как в контрольной группе они возникли у 4 пациентов (3,7%); появление диспепсии было отмечено у 13,7 и 36,1% больных соответственно (p<0,001) [68]. Исследование ЗАСЛОН-1 должно было стать «доказательной базой» для создания коммерческого препарата на основе фиксированной комбинации диклофенака и фамотидина, однако это лекарство так и не вышло на фармакологический рынок.
На Западе подобная комбинация была реализована в оригинальном препарате Дуэксис (Duexis®), содержащем ибупрофен и фамотидин. Причем дозировка ибупрофена в этом лекарстве – 800 мг, фамотидина – 26,6 мг, а предлагаемая кратность приема – 3 р./сут. Это интересное соотношение, которое предполагает длительное применение максимальной суточной дозы ибупрофена – 2400 мг (которая, по опыту, крайне редко используется в России) в сочетании с очень высокой дозой фамотидина (80 мг/сут.) [66].
В настоящее время закончены масштабные клинические испытания, подтверждающие большую безопасность Дуэксиса в сравнении с обычным ибупрофеном – 6-месячные REDUCE-1 и -2, суммарно включающие 1382 больных. Надо отметить, что в сравнении с испытаниями НЭК у пациентов в этих исследованиях риск ЖКТ-осложнений изначально был несколько ниже: средний возраст – 55 лет, язвенный анамнез – 6,20%, прием НДА – 15%, разумеется, при отсутствии H. pylori. Результаты же оказались хорошими, но не блестящими: число язв желудка на фоне приема комбинированного препарата составило 12,50%, в контроле – 20,70%, язв ДПК – 1,10 и 5,10% [69].
Хотя разница в частоте развития язв очевидна, она явно меньше, чем при использовании НЭК. Конечно, такое сравнение носит спекулятивный характер, но оно явно напрашивается с учетом очевидного сходства в построении этих работ, а также в количестве и характеристике их участников (рис. 2).
Важным недостатком этого препарата может стать включение в его состав ибупрофена. Конечно, ибупрофен в максимальной суточной дозе должен «работать» очень хорошо и при этом является, по данным популяционных исследований, достаточно «кардиобезопасным» лекарством. Однако, как показывает ряд исследований, он негативно влияет на антитромботический эффект НДА, использование которого показано многим пациентам с высоким кардиоваскулярным риском [70–73].
Иллюстрацией этого феномена является работа G. Singh и соавт. Используя базу данных California Medicade (1999–2004 гг.), они оценили частоту ИМ у пациентов, получавших различные НПВП, без НДА и в комбинации с этим средством. Оказалось, что применение ацетилсалициловой кислоты снижает риск развития ИМ на фоне лечения рофекоксибом (указан OR у больных без НДА и с НДА): 1,31; 1,20–1,43 vs 1,03; 0,86–1,24; целекоксибом: 1,12; 1,04–1,19 vs 0,88; 0,76–1,02 и мелоксикамом: 1,52; 1,03–2,11 vs 0,53; 0,26–1,10. В случае с ибупрофеном ситуация оказалось обратной: OR 1,08; 0,98–1,19 vs 1,20; 0,94–1,51, т.е. у больных, получавших ибупрофен вместе с ацетилсалициловой кислотой, риск ИМ оказался несколько выше, чем у получавших только ибупрофен [74].
Представляется, что негативное взаимодействие с ацетилсалициловой кислотой может существенно ограничить возможность применения комбинации ибупрофена и фамотидина у пациентов пожилого возраста, ведь большинство из них имеют патологию ССС и нуждаются в антитромботической терапии.
Вообще, хотя концепция комбинированных препаратов очень интересна, у нее есть определенные недостатки. Так, эти препараты неудобны для использования короткими курсами или в режиме «по требованию». Например, кишечнорастворимый напроксен в составе НЭК начинает «работать» лишь спустя 3 ч после приема. Это предусмотрено лекарственной формой Вимово™: сначала происходит всасывание содержимого внешней оболочки таблетки, в которой находится быстрорастворимый эзомепразол (он первым попадает в кровь, обеспечивая быстрый гастропротективный эффект), и лишь затем – «сердцевины» из напроксена [58, 75]. Поэтому этот препарат идеально подходит для длительного контроля хронической боли, но не для ее экстренного купирования.
Другая проблема связана с тем, что ИПП и фамотидин обеспечивают защиту лишь верхних отделов ЖКТ, никак не влияя на развитие НПВП-энтеропатии. А эта патология, как было показано выше, может иметь серьезное значение, даже если речь идет о бессимптомной кровопотере.
Распространенность этой патологии демонстрируют результаты работы M. Doherty и соавт. Они оценили эффективность ибупрофена и парацетамола (как монотерапии или в комбинации) у 892 больных ОА. В зависимости от назначенной терапии пациенты составили 4 группы: участники 1-й получали парацетамол 1 г, 2-й – ибупрофен 400 мг, 3-й – парацетамол 0,5 г + ибупрофен 200 мг, 4-й – парацетамол 1 г + ибупрофен 400 мг; все лекарства принимались 3 р./сут. На фоне такого лечения через 3 мес. достоверное снижение уровня гемоглобина (на 1 г/дл) было отмечено у 20,3, 19,6, 28,1 и 38,4% больных [76].
Видно, что даже при использовании ибупрофена в дозе лишь 1200 мг/сут. у каждого 5-го больного отмечалось развитие субклинической кишечной кровопотери. А использование Дуэксиса предполагает длительный прием 2400 мг ибупрофена!
Такие же проблемы, вероятно, могут возникать и на фоне приема напроксена: ведь, как показало цитированное выше исследование J. Goldstein, у большинства здоровых добровольцев, получавших напроксен 1000 мг в сочетании с омепразолом на протяжении 2 нед., отмечалось появление эрозивных изменений слизистой тонкой кишки [21].
С другой стороны, не теоретические выкладки, а реальный клинический опыт позволяет оценить значение той или иной медицинской проблемы. В этом плане любопытно заметить, что J. Goldstein, изучавший влияние НПВП на состояние тонкой кишки, был одним из организаторов 6-месячных РКИ (n=854), где сравнивалась безопасность НЭК и обычного кишечнорастворимого напроксена. При этом каких-либо упоминаний о развитии анемии среди участников этих исследований нет [59]. Аналогично не было серьезных проблем с патологией тонкой кишки у пациентов, получавших Вимово™, при сравнении его с целекоксибом. Так, суммарно в 2 РКИ (n=1229) на фоне 3-месячного приема комбинации напроксена и эзомепразола снижение уровня гемоглобина >20 г/л было отмечено лишь у 3 пациентов (среди принимавших целекоксиб – у 1) [60].
В REDUCE-1 и -2 было отмечено лишь 2 эпизода снижения уровня гемоглобина >20 г/л – оба у пациентов, получавших комбинированный препарат [69].
В заключение следует отметить, что профилактика серьезных осложнений со стороны ЖКТ у пациентов, нуждающихся в приеме НПВП, – непростая задача, требующая индивидуального подхода и тщательной оценки важнейших факторов риска со стороны как ЖКТ, так и ССС. В настоящее время в арсенале российского врача имеются два действенных инструмента для повышения безопасности терапии НПВП: селективные ЦОГ-2 ингибиторы (коксибы) и фиксированная комбинация напроксена и эзомепразола. Эти препараты имеют определенные преимущества и недостатки (табл. 1), анализ которых позволяет выделять целевые группы пациентов, у которых их применение будет наиболее целесообразным. Поэтому их не следует рассматривать как конкурентов – скорее, коксибы и Вимово™ будут дополнять друг друга, расширяя возможности лечения хронической боли.





Литература:
1. Насонов Е.Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой // Клин. фармакол. и терапия. 2003. № 12 (1). С. 64–69.
2. Lee Y. Effect and treatment of chronic pain in inflammatory arthritis // Curr Rheumatol Rep. 2013. Vol. 15 (1). Р. 300.
3. Van de Laar M. Pergolizzi J., Mellinghoff H. et al. Pain Treatment in Arthritis-Related Pain: Beyond NSAIDs // The Open Rheumatology Journal. 2012. Vol. 6. Р. 320–330.
4. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000. 142 с.
5. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и соавт. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-пресс, 2009. 167 с.
6. Lain L. Proton pump inhibitor cotherapy with nonsteroidal antiinflammatory drugs - nice or necessary? // Rew Gastroenterol Dis. 2004. Vol. 4. Р. 33–41.
7. Fries J., Kristen N., Bennet M. et al. The rise and decline of nonsteroidal antiinflammatory dragassociated gastropathy in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. Р. 2433–2440.
8. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных факторов риска // Тер. архив. 2008. № 5. С. 62–66.
9. Каратеев А.Е., Успенский Ю.П., Пахомова И.Г., Насонов Е.Л. Краткий курс истории НПВП // Научно-практ. ревматол. 2012. № 3. С. 101–117.
10. Silverstein F., Faich G., Goldstein J., et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal antiinflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxid longterm arthritis safety study // JAMA. 2000. Vol. 84. Р. 1247–1255.
11. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-1 study // Am J Med. 2006. Vol. 119. Р. 255–266.
12. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review and meta-analysis on information from company clinical reports // Arthritis Res Ther. 2005. Vol. 7. Р. 644–665.
13. Simon L., Weaver A., Graham D. Antiinflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized control trial // JAMA. 1999. Vol. 282. Р. 1921–1928.
14. Emery P., Zeidler H., Kvien T. et al. Celecoxib versus diclofenac in longterm management of rheumatoid arthritis: randomized double-blind comparison // Lancet. 1999. Vol. 354. Р. 2106–2111.
15. Каратеев А.Е., Бочкова А.Г., Румянцева О.А., Тюхова Е.Ю., Насонов Е.Л. Применение капсульной эндоскопии для оценки влияния мелоксикама и диклофенака на слизистую оболочку тонкой кишки у больных с анкилозирующим спондилитом: первый опыт // Научно-практ. ревматол. 2011. № 4. С. 31–35.
16. Davies N., Saleh J., Skjodt N. Detection and prevention of NSAID-induced enteropathy // J Pharm Pharm Sci. 2000. Vol. 3. Р. 137–155.
17. Maiden L., Thjodleifsson B., Seigal A. et al. Longterm effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs and cyclooxygenase-2 selective agents on the small bowel: a crosssectional capsule enteroscopy study // Clin Gastroenterol Hepatol. 2007. Vol. 5 (9). Р. 1040–1045.
18. Sands G., Shell B., Zhang R. Adverse events in patients with blood loss: a pooled analysis of 51 clinical studies from the celecoxib clinical trial database // Open Rheumatol J. 2012. Vol. 6. Р. 44–49.
19. Singh G., Agrawal N., Makinson G. et al. Safety without borders: upper and lower gastrointestinal safety of celecoxib in a pooled analysis of 52 prospective, randomized, double-blinded, parallelgroup clinical trials. EULAR-2010 THU0437.
20. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial // Lancet. 2010. Vol. 376. Р. 173–179.
21. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Р. 3-13.
22. Cryer B., Li C., Simon L. et al. GI-REASONS: A Novel 6-Month, Prospective, Randomized, Open-Label, Blinded Endpoint (PROBE) Trial // Am J Gastroenterol. 2012. Vol. 108 (3). Р. 392–400.
23. Martina S., Vesta K., Ripley T. Etoricoxib: a highly selective COX-2 inhibitor // Ann Pharmacother. 2005. Vol. 39 (5). Р. 854–862.
24. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects // J Clin Pharmacol. 2008. Vol. 48 (6). Р. 745-754.
25. Brooks P., Kubler P. Etoricoxib for arthritis and pain management // Ther Clin Risk Manag. 2006. Vol. 2 (1). Р. 45–57.
26. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. The incidence of upper gastrointestinal adverse events in clinical trials of etoricoxib vs. nonselective NSAIDs: an updated combined analysis // Curr Med Res Opin. 2005. Vol. 21 (5). Р. 715–722.
27. Hunt R., Harper S., Watson D. et al. The gastrointestinal safety of the COX-2 selective inhibitor etoricoxib assessed by both endoscopy and analysis of upper gastrointestinal events // Am J Gastroenterol. 2003. Vol. 98 (8). Р. 1725–1733.
28. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G., et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm (MEDAL) programme: a randomised comparison // Lancet. 2006. 18. Vol. 368 (9549). Р. 1771–1781.
29. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. et al. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm (MEDAL) programme: a randomised comparison // Lancet. 2007. Vol. 369. Р. 465–473.
30. Laine L., Curtis S., Langman M. et al. Lower gastrointestinal events in a double-blind trial of the cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor etoricoxib and the traditional nonsteroidal antiinflammatory drug diclofenac // Gastroenterology. 2008. Vol. 135 (5). Р. 1517–1525.
31. Каратеев А.Е. Целекоксиб, эторикоксиб, мелоксикам и нимесулид: сравнение достоинств и недостатков // Современная ревматология. 2011. № 2. С. 9–19.
32. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B., et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project) // Drug Saf. 2012. Vol. 35 (12). Р. 1127–1146.
33. Chan F., Wong V., Suen B., et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a protonpump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial // Lancet. 2007. Vol. 369. Р. 1621–1626.
34. Grosser T., Fries S., FitzGerald G. Biological basis for the cardiovascular conse-quences of COX-2 inhibition: therapeutic challenes an opportunities // J Clin Invest. 2006. Vol. 16. Р. 41.
35. Hochman J., Shah N. What Price Pain Relief? // Circulation. 2006. Vol. 113. Р. 2868–2870.
36. Hermann M. Cardiovascular risk associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs // Curr. Rheumatol Rep. 2009. Vol. 11(1). Р. 31–35.
37. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal antiinflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies // PLoS Med. 2011. Vol. 8 (9). e1001098.
38. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of non-steroidal antiinflammatory drugs: network meta-analysis // BMJ. 2011. Vol. 342. Р. 7086.
39. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J., et al. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction // Circulation. 2006. Vol. 113 (25). Р. 2906–2913.
40. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ann Intern Med. 1995. Vol. 123. Р. 241–249.
41. Silverstein F. New strategies for the prevention of serious upper GI complication from NSAIDs: lessons from the MUCOSA trial. New stand // Arth. Care. 1996. Vol. 5. Р. 2–6.
42. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. Tolerability profiles of rofecoxib (Vioxx) and Arthrotec. A comparison of six weeks treatment in patients with osteoarthritis // Scand. J. Rheumatol. 2001. Vol. 30. Р. 19–24.
43. Saccar C. The pharmacology of esomeprazole and its role in gastric acid related diseases // Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009. Vol. 5 (9). Р. 1113–1124.
44. McKeage K., Blick S., Croxtall J. et al. Esomeprazole: a review of its use in the management of gastric acidrelated diseases in adults // Drugs. 2008. Vol. 68 (11). Р. 1571–1607.
45. Lanas A., Polo-Tomas M., Roncales P. et al. Prescription of and adherence to nonsteroidal antiinflammatory drugs and gastroprotective agents in atrisk gastrointestinal patients // Am J Gastroenterol. 2012. Vol. 107 (5). Р. 707–714.
46. van Soest E., Valkhoff V., Mazzaglia G. et al. Suboptimal gastroprotective coverage of NSAID use and the risk of upper gastrointestinal bleeding and ulcers: an observational study using three European databases // Gut. 2011 Jun 2. [Epub ahead of print].
47. Goldstein J., Howard K., Walton S. et al. Impact of adherence to concomitant gastroprotective therapy on nonsteroidal-related gastroduodenal ulcer complications // Clin Gastroenterol Hepatol. 2006. Vol. 4 (11). Р. 1337–1345.
48. Каратеев А.Е. «Традиционные» нестероидные противовоспалительные препараты: возрождение // Consilium medicum. 2011. № 1. С. 13–21.
49. Antman E., Bennett J., Daugherty A., et al. Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. An Update for Clinicians: A Scientific Statement From the American Heart Association // Circulation. 2007. Vol. 115. Р. 1634–1642.
50. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. The appropriate use of nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatic disease: opinions of a multidisciplinary European expert panel // Ann Rheum Dis. 2011. Vol. 70 (5). Р. 818–822.
51. Janarthanan S., Dirtan I., Adler D., Ehrinpreris M. Clostridium difficile –associated diarrhea and proton pump inhibitor therapy // Am. J. Gastroenterol. 2012. Vol. 107 (7). Р. 1001–1010.
52. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression // Am J Gastroenterol. 2007. Vol. 102 (9). Р. 2047–2056.
53. Giuliano C., Wilhelm S., Kale-Pradhan P. Are proton pump inhibitors associated with the development of community-acquired pneumonia? A meta-analysis // Expert Rev Clin Pharmacol. 2012. Vol. 5 (3). Р. 337–344.
54. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Clopidogrel and proton pump inhibitors-where do we stand in 2012? // World J Gastroenterol. 2012. Vol. 18 (18). Р. 2161–2171.
55. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. et al. Accumulating evidence for a drug-drug interaction between methotrexate and proton pump inhibitors // Oncologist. 2012. Vol. 17 (4). Р. 550–554.
56. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S., et al. Proton pump inhibitors and risk of fracture: a systematic review and meta-analysis of observational studies // Am J Gastroenterol. 2011. Vol. 106 (7). Р. 1209–1218.
57. Lau Y., Ahmed N. Fracture risk and bone mineral density reduction associated with proton pump inhibitors // Pharmacotherapy. 2012. Vol. 32 (1). Р. 67–79.
58. Roberts D., Miner P. Safety aspects and rational use of a naproxen + esomeprazole combination in the treatment of rheumatoid disease // Drug Healthc Patient Saf. 2011. Vol. 3. Р. 1–8.
59. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. et al. Clinical trial: the incidence of NSAID-associated endoscopic gastric ulcers in patients treated with PN 400 (naproxen plus esomeprazole magnesium) vs. entericcoated naproxen alone // Aliment Pharmacol Ther. 2010. Vol. 32 (3). Р. 401–413.
60. Hochberg M., Fort J., Svensson O. et al. Fixeddose combination of entericcoated naproxen and immediaterelease esomeprazole has comparable efficacy to celecoxib for knee osteoarthritis: two randomized trials // Curr Med Res Opin. 2011. Vol. 27(6). Р. 1243–1253.
61. http://xpil.medicines.org.uk/ViewPil.aspx.
62. Gigante A., Tagarro I. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and gastroprotection with proton pump inhibitors: a focus on ketoprofen/omeprazole // Clin Drug Investig. 2012. Vol. 32 (4). Р. 221–233.
63. Taha A., Hudon N., Hawkey C. et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs // N Engl J. Med. 1996. Vol. 334. Р. 1435–1439.
64. Ng F., Wong S., Lam K. et al. Famotidine is inferior to pantoprazole in preventing recurrence of aspirinrelated peptic ulcers or erosions // Gastroenterology. 2010. Vol. 138 (1). Р. 82–88.
65. Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Esomeprazole compared with famotidine in the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndrome or myocardial infarction // Am J Gastroenterol. 2012. Vol. 107 (3). Р. 389–396.
66. Bello A. DUEXIS® (ibuprofen 800 mg, famotidine 26.6 mg): a new approach to gastroprotection for patients with chronic pain and inflammation who require treatment with a nonsteroidal antiinflammatory drug // Ther Adv Musculoskelet Dis. 2012. Vol. 4 (5). Р. 327–339.
67. Humphries T . Famotidine: a notable lack of drug interactions // Scand J Gastroenterol. 1987. Vol. 22 (Suppl 134) . Р. 55–60.
68. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н., Ким В.А. Эффективность фамотидина в профилактике НПВП-гастропатий. Результаты российского многоцентрового исследования ЗАСЛОН-1 (защита слизистой оболочки желудка от нестероидных противовоспалительных препаратов). // Эксперим. клин. гастроэнтерол. 2009. № 2. С. 3–9.
69. Laine L., Kivitz A., Belo A. et al. Double-Blind Randomized Trials of Single-Tablet Ibuprofen/High-Dose Famotidine vs. Ibuprofen Alone for Reduction of Gastric and Duodenal Ulcers // Am J Gastroenterol. 2012. Vol. 107. Р. 379–386.
70. MacDonald T., Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin // Lancet. 2003. Vol. 361. Р. 573–574.
71. Kurth T., Glyn R., Walker A. et al. Inhibition of clinical benefit of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs // Circulation. 2003. Vol. 108. Р. 1191–1195.
72. Hudson M., Baron M., Rahme E., Pilote L. Ibuprofen may abrogate the benefits of aspirin when used for secondary prevention of myocardial infarction // J Rheumatol. 2005. Vol. 32. Р. 1589–1593.
73. Patel T., Goldberg K. Use of aspirin and ibuprofen compared with aspirin alone and the risk of myocardial infarction // Arch Intern Med. 2004. Vol. 164. Р. 852–856.
74. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Concominant aspirin use reduces the risk of acute myocardial infarction in users of cyclooxygenase-2 selective and some nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs // Ann Rheum Dis. 2006. Vol. 65 (Suppl. II). Р. 61 (OP0024 abst).
75. Каратеев А.Е Комбинация напроксена и эзомепразола (ВИМОВО®): новый подход к повышению безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов // Медицинский совет. 2012. № 4. С. 92–97.
76. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. et al. A randomised controlled trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet of ibuprofen/paracetamol in communityderived people with knee pain // Ann Rheum Dis. 2011. Vol. 70 (9). Р. 1534–1541.