В проксимальных отделах тонкой кишки грамположительные аэробные виды бактерий являются наиболее распространенными, в то время как грамотрицательные анаэробные бактерии чаще локализуются в дистальных отделах. Масса нормальной микрофлоры кишечника взрослого человека составляет более 2,5 кг, численность – 1014 КОЕ, а общий геном бактерий – «микробиом» – включает 400 тыс. генов, что в 12 раз больше генома человека [1]. У здоровых людей нормальная микрофлора кишечника поддерживается такими основными физиологическими механизмами, как уровень рН соляной кислоты в желудке, активность секреторной функции поджелудочной железы и холерез, моторика тонкой кишки и структурная целостность ЖКТ. Нарушение любого из этих защитных механизмов может привести к развитию синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке [2].

Существует ряд факторов, которые позволяют поддерживать количественное и видовое постоянство микробного пейзажа кишечника человека:

• генетическая предрасположенность;
• кислая желудочная среда;
• нормальная моторно-эвакуаторная функция ЖКТ;
• анатомические сфинктеры ЖКТ;
• постоянный уровень внутрипросветного рН в разных биотопах;
• состояние иммунной системы слизистых оболочек (СО);
• бактерицидные вещества, вырабатываемые СО (лизоцим, лактоферрин и др.);
• фагоцитарная активность макрофагов СО;
• секреторный иммуноглобулин класса A;
• бактериальные колицины и микроцины (эндогенные пептидные антибиотики микробного происхождения) [3].

Под СИБР в тонкой кишке понимается патологическое состояние, в основе которого лежит повышенное заселение тонкой кишки фекальной или орофарингеальной микрофлорой, сопровождающееся хронической диареей и мальабсорбцией, в первую очередь жиров и витамина В12. Увеличение количества условно-патогенной микрофлоры в тонкой кишке выявляется в 70–95% случаев хронической патологии кишечника. При СИБР не только увеличивается количество, но и меняется спектр микроорганизмов со сдвигом в сторону грамотрицательных бактерий и анаэробов. У 30% здоровых людей тощая кишка в норме стерильна, у остальных имеет низкую плотность заселения, которая увеличивается по мере приближения к ободочной кишке, и только в дистальном отделе подвздошной кишки обнаруживается микрофлора фекального типа: энтеробактерии, стрептококки, анаэробы рода бактероидов и др. [4].

К наиболее важным этиологическим факторам СИБР относятся:

• нарушение функции илеоцекального клапана (воспалительные, опухолевые процессы, первичная функциональная недостаточность);
• последствия хирургических операций (анатомическая или хирургически сформированная слепая петля; тонкотолстокишечный анастомоз или свищ, ваготомия, холецистэктомия, резекция тонкой кишки);
• заболевания ЖКТ, связанные с моторными расстройствами: гастростаз, дуоденостаз, стаз содержимого в тонкой и толстой кишках (хронические запоры, в т. ч. у больных диабетом);
• нарушения полостного пищеварения и всасывания (мальдигестия и мальабсорбция), в т. ч. связанные с ахлоргидрией различного происхождения (оперированный желудок, хронический атрофический гастрит, длительный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП)), внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы (хронический панкреатит), патологией желчевыводящих путей (желчнокаменная болезнь, хронический холецистит);
• энтеропатии (дисахаридазная недостаточность и прочие пищевые интолерантности);
• длительный пищевой дисбаланс;
• хронические воспалительные заболевания кишечника, дивертикулиты, синдром короткой кишки;
• поступление бактерий из внекишечного резервуара (например, при холангите);
• местные и системные иммунные нарушения – лучевое, химическое воздействие (цитостатики), СПИД;
• антибиотикотерапия;
• стрессы различного происхождения;
• опухоли кишечника и мезентериальных лимфатических узлов [5].

Оказывают негативное влияние на микробный пейзаж кишечника различные диеты для похудения, «чистки» с применением объемных клизм и особенно гидроколонотерапия, которая имеет определенную популярность, но настойчиво не рекомендуется гастроэнтерологами всего мира, т. к. грубо нарушает микробные биотопы.

Для характеристики СИБР необходимы не только подсчет абсолютного количества бактерий, но и их видовое типирование, которое определяет проявление признаков и симптомов. Если преобладает избыточный рост бактерий, метаболизирующих желчные соли в неконъюгированные или нерастворимые соединения, то развиваются мальабсорбция жира или диарея, вызванная желчными кислотами. Деконъюгированные желчные кислоты могут оказывать токсическое повреждающее действие на энтероциты, что нарушает ассимиляцию не только жиров, но и углеводов и белков. При избыточном росте бактерий, которые преимущественно метаболизируют углеводы в короткоцепочные жирные кислоты и газ, в клинике преобладает вздутие без диареи, поскольку образующиеся продукты метаболизма могут абсорбироваться. Грамотрицательные колиформы, такие как Klebsiella, продуцируют токсины, которые повреждают СО кишки, нарушают процесс абсорбции и увеличивают секрецию.

Симптомы СИБР не имеют специфичности: метеоризм, вздутие живота, абдоминальная боль или дискомфорт, диарея, утомление, слабость, похудание; они отражают степень распространенности воспаления СО кишки, наслаиваются на проявления основного заболевания, являющегося причиной развития СИБР. Более тяжелые симптомы указывают на осложнения СИБР, включая мальабсорбцию, дефицит нутриентов и расстройств метаболизма костной ткани. Неспецифичность этих симптомов часто бывает причиной диагностических ошибок и требует дифференциального диагноза с синдромом раздраженного кишечника, непереносимостью лактозы или фруктозы.

СИБР следует предполагать у каждого пациента с диареей, стеатореей, потерей веса и макроцитарной анемией, который жалуется на метеоризм, схваткообразные боли в животе и неустойчивые функции кишечника, а также с синдромом хронического цитолиза [6].

Верификацию избыточного бактериального роста в тонкой кишке проводят с помощью прямого и непрямых методов диагностики данного синдрома. «Золотым стандартом» диагностики СИБР является посев микрофлоры, для этого необходима аспирация содержимого тонкой кишки с немедленным посевом аспирата на питательную среду. Но избыточный бактериальный рост может затрагивать наиболее дистальные участки тонкого кишечника, которые находятся вне пределов досягаемости инструментария [7].

Посев кала, использующийся в нашей стране как метод оценки микробного биоценоза кишечника, признается малоинформативным, т. к. даже при максимальном соблюдении правил проведения микробиологических исследований может дать представление лишь о 12–15 типируемых видах бактерий дистального отдела толстой кишки [8]. Исследование кала может применяться для поиска специфических инфекционных возбудителей или глистной инвазии.

Существуют и другие методы, основанные на изучении концентрации индикана, продуцируемого индолположительными микроорганизмами, фенола и паракрезола, являющихся метаболитами аэробных (в меньшей степени) и анаэробных (в большей степени) микроорганизмов, а также способ диагностики состояния микробиоценоза различных биотопов, в т. ч. кишечника, основанный на определении короткоцепочечных (монокарбоновых) жирных кислот, являющихся метаболитами в основном анаэробных родов микроорганизмов, методом газожидкостного хроматографического анализа [9]. К непрямым методам относятся тесты, основанные на изучении метаболитов микрофлоры: 14С- или 13С-гликохолатный, 14С-D- или 13C-D-ксилозный дыхательные тесты, для выполнения которых необходимы изотопы и специализированная лаборатория. Наиболее используемыми во всем мире являются водородные дыхательные тесты с лактулозой (ЛВДТ), глюкозой, лактозой и другими сахарами.

Водородные дыхательные тесты представляют собой простые, информативные и неинвазивные методы, которые были разработаны для диагностики различных заболеваний пищеварительного канала, в первую очередь для определения мальабсорбции углеводов и избыточного бактериального роста в тонкой кишке. В настоящее время во всем мире данные диагностические методы быстро внедряются в клиническую практику [10].

В 2008 г. был принят Римский консенсус по водородным тестам, в котором изложены рекомендации международных экспертов для клинической практики относительно показаний и методов проведения H2-дыхательных тестов при заболеваниях пищеварительного канала [11]. Однако многие практикующие врачи не только не знают основных положений консенсуса, но и до сих пор вообще не знакомы с этими тестами, не знают их диагностических возможностей, определенных ограничений и недостатков.

Водородные дыхательные тесты с применением углеводов (глюкозы, лактулозы, фруктозы, лактозы и др.) проводятся с 1970-х гг. В одном из исследований J.M. Rhodes, P. Middleton, D.P. Jewell изучали ЛВДТ в качестве диагностического теста для выявления СИБР, для сравнения использовали С14-glycocholate дыхательный тест. ЛВДТ был положительным у 8 из 9 больных, у них же был положительным и С14-glycocholate тест, однако еще у 6 пациентов при положительном С14-glycocholate тесте ЛВДТ был отрицательным. Последующее бактериологическое исследование дуоденального сока на избыточный бактериальный рост у этих пациентов было также отрицательным. Отрицательные результаты ЛВДТ были получены у 12 пациентов, ни у одного из которых впоследствии не было выявлено избыточного бактериального роста. ЛВДТ является простым и перспективным диагностическим тестом для выявления избыточного бактериального роста в тонкой кишке. В отличие от С14-glycocholate теста ЛВДТ дает возможность выявлять избыточный бактериальный рост в различных отделах тонкой кишки [12].

Тест с лактулозой является наиболее распространенным неинвазивным тестом для определения времени кишечного транзита различных углеводов. Ранний пик концентрации Н2 говорит о СИБР, задержка роста концентрации Н2 указывает на удлинение времени кишечного транзита. Данный тест сегодня используется всеми ведущими клиниками мира для своевременного выявления СИБР в тонкой кишке [13–17].

Мы в своей работе в выборе диагностического алгоритма СИБР придерживаемся следующих принципов, которые предлагает D. Drossman:

• определить, имеется ли у пациента клинический профиль избыточного тонкокишечного бактериального роста с постпрандиальным дискомфортом в животе, вздутием живота и, возможно, жидким стулом;
• если клинические признаки присутствуют, провести исследование с помощью ЛВДТ (если оно доступно);
• если результат ЛВДТ положительный, назначить антибиотик или энтеросептик широкого спектра действия;
• после этого лечения назначить пациенту пробиотик с целью восстановления дефицита «хороших» бактерий;
• если стул нормализуется или сформируется склонность к запору, рассмотреть вопрос о включении прокинетиков для ускорения тонкокишечного транзита;
• если симптомы повторяются, а предыдущий ЛВДТ был положительным, повторить исследование и курс антибиотиков (энтеросептиков), если ЛВДТ снова положительный;
• если ЛВДТ недоступен, врач должен применять консервативные методы и не повторять лечение, если эффект от проведенного курса антибиотиков (энтеросептиков) сохраняется по крайней мере несколько месяцев [18].

При выявлении СИБР перед врачом встает вопрос о тактике лечения. Схема лечения должна включать антибактериальную терапию (АБТ), а затем, при необходимости, про- и пребиотики с целью восстановления микробиотического пейзажа. Также в схему лечения должны включаться мероприятия или препараты для устранения основной причины заболевания или его симптомов. Строгое соблюдение диеты может привести к улучшению симптомов у пациентов с целиакией, которая часто сочетается с СИБР. Хирургическая коррекция заболеваний кишечника может быть необходима пациентам с СИБР, который развился на фоне дивертикулеза толстой кишки, кишечных свищей или стриктур. Пациентам с гастропарезом или нарушениями моторики кишечника – основной причиной СИБР необходимо назначать прокинетики (например, итоприда гидрохлорид) [19–21]. Нутрициологическая поддержка, особенно у пациентов с потерей веса или витаминной и минеральной недостаточностью, также является важным компонентом лечения СИБР. Комплексы, содержащие витамин В12 и жирорастворимые витамины, кальций и магний, являются ключевыми компонентами лечения.

Основой лечения СИБР является АБТ [22]. Некоторые зарубежные авторы выступают за эмпирическое лечение пациентов, у которых подозревают СИБР, без диагностического тестирования [23]. Однако такой подход является проблематичным в связи с частым эффектом плацебо, высокой стоимостью антибиотиков, потенциальными осложнениями (например, лекарственные взаимодействия, побочные эффекты), а также необходимостью проведения, как правило, повторного курса терапии антибиотиками. Исследование M. di Stefano et al. показало, что средняя продолжительность клинического улучшения при эмпирическом лечении – только 22 дня, а такая тактика лечения приводит к необходимости проведения по меньшей мере 12 семидневных курсов антибиотикотерапии в год, чтобы облегчить состояние больных с СИБР и запорами [24].

Большинство антибактериальных препаратов (АБП), которые используются сегодня для лечения СИБР, имеют слабую доказательную базу. В идеале АБТ должна назначаться на основе результатов бактериального посева и определения чувствительности возбудителей, но такой подход неприемлем в клинической практике из-за его сложности [25].

Многими авторами рекомендуется назначение АБП широкого спектра, эффективных против анаэробных бактерий: рифаксимина (400–600 мг 2 р./сут), ампициллина (внутрь 0,5 г 4 р./сут), метронидазола (внутрь 500 мг 3 р./сут), ципрофлоксацина (по 500 мг 2 р./сут), норфлоксацина (800 мг/сут), ванкомицина (по 125 мг 4 р./сут) [4, 5]. Иногда требуются повторные курсы продолжительностью от 7 до 14 дней.

Отдельного внимания заслуживает опыт применения пробиотиков в комплексном лечении СИБР. Вероятно, первым ученым, опубликовавшим работы о пробиотиках в начале ХХ в., был наш соотечественник, лауреат Нобелевской премии И.И. Мечников. Он описал долгожителей в Восточной Европе, которые пили ферментированное «болгарской палочкой» молоко, и предположил, что протеолитические микробы в толстой кишке производят токсичные вещества, ответственные за процесс старения, и что потребление кисломолочных продуктов снижает рН толстой кишки, подавляя рост протеолитических бактерий, и таким образом приводит к замедлению процессов старения [26]. Исследователи и клиницисты всего мира изучают и используют пробиотики при различных заболеваниях. В последнее 10-летие было опубликовано более 5 тыс. статей об использовании пробиотических препаратов [27].

Л. Ричард и Р. Паркер в 1977 г. использовали термин «пробиотик» для обозначения живых микроорганизмов и продуктов их ферментации, обладающих антагонистической активностью по отношению к патогенной микрофлоре. Согласно определению ВОЗ/FAO, пробиотики – это живые микроорганизмы, примененные в адекватных количествах, оказывающие оздоровительный эффект на организм человека. Пробиотики также определяют как препараты на основе кишечных комменсалов, способные осуществлять биологический контроль в организме и обладающие регуляторными и триггерными свойствами.

Потенциальные эффекты пробиотиков [28–31]:

• модуляция интестинального иммунитета, изменение воспалительных профилей цитокинов и снижение провоспалительных каскадов или активация регулирующих штамм-специфических механизмов;
• ингибирование патогенных газопродуцирующих и деконъюгирующих желчные соли бактерий, уменьшение их адгезии;
• изменение бактериальной флоры подкислением толстой кишки путем ферментации питательного субстрата;
• повышение эпителиальной барьерной функции;
• индукция μ-опиоидных и каннабиноидных рецепторов в эпителиальных клетках кишечника;
• уменьшение висцеральной гиперчувствительности, спинальной афферентации и реакции на стресс.

Современные пробиотики должны соответствовать следующим критериям [32]:

• содержать микроорганизмы, пробиотический эффект которых доказан в рандомизированных контролируемых исследованиях;
• обладать стабильной клинической эффективностью;
• быть фено- и генотипически классифицируемыми;
• сохраняться живыми;
• быть непатогенными и нетоксичными, не вызывать побочных эффектов при длительном применении;
• оказывать положительное влияние на организм хозяина (например, увеличивать резистентность к инфекциям);
• обладать колонизационным потенциалом, т. е. сохраняться в пищеварительном тракте до достижения максимального положительного эффекта (быть устойчивыми к высокой кислотности, органическим и желчным кислотам, антимикробным токсинам и ферментам, продуцируемым патогенной микрофлорой);
• быть кислотоустойчивыми или заключенными в кислотоустойчивую капсулу;
• быть стабильными и сохранять жизнеспособные бактерии при длительном сроке хранения [33].

Принципиальные требования предъявляются и к штаммам бактерий, на основе которых создаются пробиотики. Они должны:

• быть выделены от здоровых людей и идентифицированы до вида по фено- и генотипическим признакам;
• иметь генетический паспорт;
• обладать широким спектром антагонистической активности в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов;
• не должны угнетать нормальный микробиоценоз;
• быть безопасными для людей (включая иммунологическую безопасность);
• производственные штаммы должны быть стабильными по биологической активности и удовлетворять технологическим требованиям.

Всем перечисленным выше требованиям отвечает препарат Линекс®. В состав его входят Lactobacillus (L.) acidophilus, Bifidobacterium (B.) infantis, Enterococcus (E.) faecium, содержание которых составляет не менее 107 микробных тел. Микроорганизмы, входящие в состав препарата, заключены в капсулу, которая раскрывается в желудке. Однако вследствие высокой кислотоустойчивости всех компонентов препарата бактерии не разрушаются в желудке, и препарат способен оказывать пробиотическое действие на всех уровнях ЖКТ. Сочетание в препарате лакто- и бифидобактерий с доказанными пробиотическими свойствами обеспечивает симбионтный эффект при колонизации толстой кишки, а наличие аэробного микроорганизма – энтерококка способствует активному иммуномодулирующему и бактерицидному действию препарата на уровне желудка и тонкой кишки. Входящие в состав препарата Линекс® микробы устойчивы к большинству антибиотиков, что позволяет использовать препарат на фоне АБТ. Резистентность полученных штаммов сохраняется при повторной инокуляции в течение 30 поколений и in vivo. В исследованиях препарата Линекс® показано, что переноса резистентности к другим микроорганизмам не происходит [34]. При необходимости Линекс® можно применять одновременно с АБП и химиотерапевтическими средствами. Эффективность компонентов препарата Линекс®, их комбинаций и непосредственно самого препарата доказана в клинических исследованиях при различных заболеваниях ЖКТ [35].

Достоинством препарата Линекс® является его высокая безопасность. При его широком многолетнем применении побочные эффекты не зарегистрированы. Линекс® не обладает тератогенным действием. Его безопасность и хорошая переносимость позволяют применять препарат у пациентов группы риска: беременных и кормящих грудью женщин, детей, включая новорожденных, лиц пожилого возраста и др. Гарантией качества препарата Линекс® является и технология его производства, соответствующая всем требованиям, предъявляемым к производству пробиотиков.

На кафедре микробиологии Кемеровской государственной медицинской академии было проведено исследование содержимого капсул препарата Линекс®.

При микроскопическом изучении мазка по Граму из взвеси содержимого капсулы установлено наличие 3-х морфотипов грамположительных бактерий: правильной шаровидной формы диплококков, толстых плейоморфных палочек со вздутиями на концах, имеющих вид «рогатки», а также тонких одиночных палочек с закругленными концами. Посторонних бактерий в составе препарата выявлено не было.

На среде MRS лактобациллы образовывали средних размеров (2–4 мм) слабовыпуклые сероватые влажные колонии. В мазках по Граму видны тонкие грамположительные палочки с закругленными концами, располагающиеся беспорядочными скоплениями. Количественное содержание L. аcidophilus в 1 дозе препарата – 2х107 КОЕ/мл. Кислотообразующая способность лактобацилл достигала 102,4°Т. Лактобациллы характеризовались средней адгезивной активностью, т. к. индекс адгезивности (ИАМ) составил 2,71. L. аcidophilus обладала резистентностью к следующим антибиотикам: амикацину, гентамицину, неомицину, цефтриаксону, цефтазидиму, амоксициллину. Промежуточная устойчивость выявлена к ципрофлоксацину, рокситромицину. Установлена чувствительность L. аcidophilus к имипенему, меропенему, офлоксацину, спарфлоксацину.

На бифидум-среде бифидобактерии образовывали средние (2 мм) и крупные (5 мм) выпуклые непрозрачные влажные колонии. В мазках по Граму – толстые, короткие и длинные, слегка изогнутые грамположительные палочки с утолщениями на концах. Количественное содержание B. infantis в 1 дозе препарата – 1,5х107 КОЕ/мл. Кислотообразование – 98,94°Т. У бифидобактерий отмечали наибольшую адгезивную способность среди всех членов исследуемого консорциума, хотя показатели укладывались в средние значения, т. к. ИАМ составил 2,83. B. infantis обладали устойчивостью к следующим АБП: имипинему, меропенему, амикацину, гентамицину, неомицину, цефтриаксону, ципрофлоксацину, цефтазидиму, амоксициллину. Культура была чувствительна к офлоксацину, спарфлоксацину, рокситромицину.

На энтерококк-агаре E. faecium образовывали средних размеров (3 мм) розоватые плоские тетразолийотрицательные колонии. На кровяном мясо-пептонном агаре наблюдали отсутствие вокруг колоний зоны гемолиза. В мазках по Граму – крупные, сферической формы грамположительные бактерии, располагающиеся короткими цепочками. Количественное содержание E. faecium в 1 дозе препарата – 2х106 КОЕ/мл. Кислотообразующая активность соответствовала 48,5°Т. Адгезивная активность энтерококков была ниже, чем у других исследуемых пробиотических штаммов, ИАМ составил 2,63, что соответствует средним значениям признака. E. faecium обладали устойчивостью к следующим АБП: имипинему, меропенему, амикацину, амоксициллину, цефтазидиму, цефтриаксону. Промежуточная устойчивость наблюдалась по отношению к рокситромицину, неомицину, гентамицину. Установлена чувствительность к ципрофлоксацину, спарфлоксацину, офлоксацину и хлорамфениколу.

Таким образом, Линекс® характеризуется следующими микробиологическими признаками: содержание бактерий в 1 дозе препарата составило не менее 107 КОЕ/г, консорциум включает L. аcidophilus, B. infantis, E. faecium. Суммарная активность кислотообразования – 249,84°Т. Адгезивная активность всех штаммов в консорциуме – от 2,63 до 2,83. Все штаммы консорциума обладали устойчивостью к антибиотикам группы β-лактамов (амоксициллин, цефтриаксон, цефтазидим) и аминогликозидам (гентамицину, амикацину), что позволяет назначать Линекс® во время приема соответствующих антибиотиков.

Очень важно помнить, что частота рецидивов СИБР даже после успешного лечения остается высокой. E.C. Lauritano et al. выявили рецидивы СИБР у 44% (35/80) пациентов через 9 мес. после успешного лечения рифаксимином. Помимо наличия основного заболевания, приводящего к СИБР, авторы определили другие факторы риска рецидива СИБР: старший возраст (отношение шансов (ОШ) 1,1), аппендэктомия в анамнезе (ОШ 5,9) и длительное лечение ИПП (ОШ 3,5) [36].

Заключение

СИБР определяется как увеличение числа и/или изменение видов бактерий в верхних отделах ЖКТ. Этиология СИБР, как правило, связана с нарушением защитных антибактериальных механизмов (например, ахлоргидрия, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, иммунодефицитные синдромы), анатомическими аномалиями (например, небольшая непроходимость кишечника, дивертикулы, свищи, а также хирургическая коррекция слепой петли, резекция подвздошно-слепой кишки) и/или нарушений моторики.

СИБР часто неправильно диагностируется и, вообще, не является самостоятельным заболеванием. Клинические симптомы могут быть неспецифическими (диспепсия, вздутие живота, дискомфорт в животе). Тем не менее СИБР может вызвать тяжелые нарушения по типу мальдигестии и мальнутриции. Для диагностики СИБР чаще всего используются неинвазивные ЛВДТ. Терапия СИБР должна быть комплексной и включать в себя лечение основного заболевания, нормальное питание и курсовые санации кишечника с применением антибиотиков, а затем восстановление микрофлоры с помощью пре- и пробиотиков. Пробиотиком выбора может быть Линекс®, который обладает высокой эффективностью при лечении кишечных заболеваний, в т. ч. при СИБР. Рекомендуемая длительность приема – не менее 2 нед. Прогноз СИБР, как правило, серьезный и определяется течением основного заболевания, которое привело к его формированию.

RU1508363167