Диагностика и выбор тактики лечения железодефицитной анемии у больных гастроэнтерологического профиля

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 13.07.2015 стр. 781
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Чистякова А.В., Стуклов Н.И. Диагностика и выбор тактики лечения железодефицитной анемии у больных гастроэнтерологического профиля // РМЖ. 2015. №13. С. 781

Анемия определяется как системная гипоксия, связанная со снижением содержания в организме кислородоносителя. Анемия устанавливается при концентрации гемоглобина менее 120 г/л у женщин и менее 130 г/л у мужчин [4]. По данным ВОЗ, анемией страдают 2 млрд жителей Земли, 80–90% этих состояний связано с дефицитом железа (железодефицитные синдромы), а более половины является железодефицитной анемией (ЖДА) [2, 8]. ЖДА – это
абсолютный дефицит железа, приводящий к развитию сидеропенического синдрома и анемии (самая распространенная анемия в мире).

Регуляция обмена железа

Ежедневно организму для нормальной жизнедеятельности требуется 20–25 мг железа. С пищей человек получает 1–2 мг, остальное поступает из отслуживших свой 120-дневный срок циркулирующих эритроцитов. Именно поэтому ведущей причиной развития ЖДА является хроническая кровопотеря – недостаток эндогенного железа, содержащегося в собственном гемоглобине. В среднем запасы железа в организме составляют 3000 мг, из которых 2500 мг находятся в крови и до 500 мг – в печени, которая является основным его депо. В течение 1 года здоровый человек получает около 400–800 мг железа извне и столько же теряет.

Всасывание железа происходит в двенадцатиперстной кишке (ДПК) и верхних отделах тощей кишки, 70–80% железа усваивается в 2-валентной форме (гемовое железо из мяса, печени и рыбы). При поступлении в кишечник 3-валентного железа из растительной пищи с помощью медь-зависимой ферроредуктазы на апикальной мембране энтероцитов оно восстанавливается до 2–валентного. Двухвалентное железо через марганец-зависимые белки-транспортеры (ДМТ-белки – транспортеры 2-валентных металлов) поступает в энтероцит, а затем через белок ферропортин (универсальный транспортер железа из всех клеток организма в кровь) на базальной мембране выводится в систему циркуляции. Далее с помощью медь-зависимых феррооксидаз (гефестина, расположенного на базальной мембране и связанного с ферропортином, и церулоплазмина, находящегося в плазме) окисляется до 3-валентного состояния, чтобы связаться с транспортным белком – трансферрином (рис. 1). Только очень незначительная часть железа, образуя комплекс с муцином, может поступить в энтероциты путем пиноцитоза [11].

Универсальным регулятором метаболизма железа является hepcidin (в отечественной литературе встречается 2 варианта перевода: гепцидин (такое название связано с тем, что этот белок вырабатывается в основном печенью и обладает бактерицидными свойствами) и гепсидин) [3, 26]. Он обладает свойством подавлять активность белка ферропортина, что ограничивает поступление железа из клеток организма в кровь. Увеличение количества железа в организме, так же как и любое воспалительное заболевание, инфекция или опухоль, ведет к стимуляции синтеза гепцидина, что уменьшает абсорбцию железа в кишечнике и его транспорт в циркуляцию. В свою очередь уменьшение абсорбции железа в кишечнике ведет к угнетению синтеза гепцидина в печени и по обратной связи – к восстановлению захвата железа из пищи и кишечника [13]. Помимо железорегуляторной функции гепцидин обладает выраженным бактерицидным действием, является белком воспаления, его уровень повышается при инфекционных, воспалительных, опухолевых заболеваниях, блокируя выход железа в кровь [3]. Такой эффект гепцидина отрицательно влияет на рост бактерий, опухолей, блокирует избыточный воспалительный процесс. Железо, которое остается внутри клеток, депонируется в виде ферритина (1 молекула ферритина содержит до нескольких тысяч молекул железа), количество которого в крови прямо пропорционально содержанию железа в депо. Следствием такого влияния гепцидина является снижение уровня сывороточного железа. Несмотря на гиперферритинемию, происходит развитие железодефицитного эритропоэза (гипохромной микроцитарной анемии). Такой вид анемии называется анемией хронической болезни (АХБ), относится так же, как и ЖДА, к железодефицитным синдромам и занимает 2-е место по частоте в мире.

Клиническая картина и диагностические критерии ЖДА

Дефицит железа приводит к нарушению синтеза гемоглобина в эритрокариоцитах костного мозга, уменьшению содержания миоглобина в мышцах, активности цитохромов и каталаз в митохондриях клеток, миелопероксидазы в нейтрофилах [13].

В настоящее время выделяют несколько стадий дефицита железа [12]:

1. Предрасположенность – высокий риск развития дефицита железа (вегетарианство, подростковый возраст (в сочетании с нарушением менструального цикла у девочек), частые роды, наличие хронических болезней ЖКТ, заболевания женской репродуктивной системы, связанные с кровопотерей).

2. Предлатентный дефицит железа. На этой стадии нет никаких лабораторных критериев дефицита железа, однако определяется повышение абсорбции 3-валентного железа в ЖКТ, которое может превышать 50% (в норме – 10–15%).

3. Латентный дефицит железа характеризуется развитием сидеропенического синдрома и уменьшением запасов железа в организме по данным лабораторных исследований.

4. ЖДА.

Клинические проявления ЖДА связаны как с симптомами системной гипоксии (головокружение, мелькание «мушек» перед глазами, сонливость, снижение работоспособности), так и с развитием сидеропенического синдрома, для которого характерны выраженная мышечная слабость, нарушение целостности слизистых оболочек, кожи, ее придатков (ломкость и расслаивание ногтей, выпадение волос), снижение иммунитета.

Наиболее характерными лабораторными признаками ЖДА являются гипохромия, микроцитоз эритроцитов, анизоцитоз. О гипохромии эритроцитов свидетельствуют цветовой показатель менее 0,8 (по старому исчислению), среднее содержание гемоглобина в эритроците менее 28 пг. О микроцитозе говорят, когда средний диаметр эритроцита менее 7 мкм, а средний объем эритроцита – менее 80 фл [13].

Параметры обмена железа широко используются в клинической практике, но в связи с отсутствием четко определенных значений, доказывающих наличие ЖДА, высокой стоимостью исследования и большим количеством больных, их применение не всегда оправданно. Так, минимальные нормальные значения показателя ферритина сыворотки (ФС) как единственного маркера, отражающего запасы железа в организме и используемого для верификации и дифференциальной диагностики ЖДА, по мнению разных исследователей [12], варьируют от 15 до 100 мкг/л. Известно, что показатель ФС является положительным маркером воспаления, а количество его определяется белково-синтетической функцией печени.

В настоящее время для установления диагноза ЖДА принято считать достоверным показатель ФС менее 30 мкг/л [10]. Уровень такого транспортного белка, как трансферрин, как правило, повышен при недостатке железа, однако при наличии инфекции его содержание уменьшается и не может использоваться в диагностике ЖДА [13]. Изменчивы такие параметры обмена железа, как железосвязывающая способность (общая и латентная) и коэффициент насыщения трансферрина железом, т. к. они рассчитываются исходя из содержания трансферрина и сывороточного железа. Последний показатель не имеет связи с содержанием железа в организме и зависит от времени, в которое проведено исследование, и приема пищи [6].

Значения коэффициента насыщения трансферрина железом у больных ЖДА, по опубликованным данным, могут составлять от 15 до 20% [13]. Наиболее точным методом диагностики ЖДА в настоящее время считается подсчет растворимых рецепторов для трансферрина, однако этот метод не используется в качестве рутинного из-за отсутствия единого способа детекции, высокой стоимости исследования, невозможности интерпретировать результат при наличии любых пролиферативных процессов [6].

Наиболее частыми причинами развития ЖДА являются хроническая кровопотеря и повышение потребности в железе (подростковый возраст, беременность, лактация). Рассматривая хроническую кровопотерю как причину ЖДА, надо понимать, что речь идет о длительном процессе, когда в течение 1 года теряется более 2,5 л крови (более 1300 мг железа), что превышает запасы металла в депо и годовую возможность его абсорбции. Помимо этих причин патологическими состояниями, способными вызывать развитие ЖДА, являются различные нарушения всасывания железа и поступления его с пищей (в т. ч. обусловленные вегетарианством), нарушения транспорта железа (гипотрансферринемии при заболеваниях печени и наследственные атрансферринемии) [6].

Таким образом, гипохромная микроцитарная анемия, особенно при наличии характерной для сидеропенического синдрома клинической картины, даже без исследования обмена железа может определяться как ЖДА при условии полноценного клинического и инструментального обследования больного и установления причины ее развития [12].

Этиология и патогенез ЖДА при патологии ЖКТ

Дефицит железа сопровождает большое количество заболеваний гастроэнтерологического профиля [23].

Причинами развития кровотечения из верхних отделов кишечника наиболее часто являются язва желудка и ДПК, эрозивный гастрит, эрозивный эзофагит, реже – варикозное расширение вен пищевода, синдром Маллори – Вэйса, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, дивертикулез ДПК, опухоли желудка и тонкого кишечника, ангиодисплазия [1, 7, 9]. Нарушение всасывания часто обусловлено целиакией, отсутствием части кишечника после хирургического вмешательства.

Согласно литературным данным, на долю кровотечения из нижних отделов ЖКТ (дистальнее связки Трейтца) приходится не более 20% всех острых кровотечений, не менее 50% (что более важно для развития ЖДА) – хронических и большинство скрытых (наиболее сложных для топический диагностики) [8]. Среди основных причин данной патологии выделяют заболевания прямой кишки (геморрой, трещины), колиты (язвенный колит, болезнь Крона, инфекционные, ишемические), дивертикулярную болезнь толстой кишки, полипы, рак толстой кишки, эктазии сосудов толстой кишки [8, 14, 15].

ЖДА – хорошо известная проблема среди пациентов, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). ВЗК – общий термин, которым обозначают группу хронических болезней, характеризующихся деструктивным неспецифическим иммунным воспалением стенки кишки. К ВЗК относят язвенный колит и болезнь Крона. Выраженная общая слабость, типично сопровождающая ЖДА, является частым симптомом самих ВЗК и значительно снижает качество жизни таких больных наряду с рецидивирующими болями в животе или хронической диареей. Согласно литературным данным, анемия развивается в 75–80% ВЗК, при этом дефицит железа остается ее самой частой причиной у данной группы пациентов [21, 25]. Развитие дефицита железа при ВЗК вызвано рядом причин, среди которых фигурируют недостаточное всасывание железа и хроническая кровопотеря, которые ведут к дисбалансу поступления и потребления железа на нужды организма. При этом нельзя не отметить роль хронического воспаления и повышение концентрации провоспалительных цитокинов, особенно гепцидина, в развитии анемии при ВЗК [21, 23]. Такие состояния часто в литературе описываются как ЖДА + АХБ [12].

Принципы терапии ЖДА

Основные принципы терапии ЖДА:

  • До начала лечения обязательно необходимо выявить и устранить причину развития ЖДА.
  • Для лечения надо использовать только лекарственные железосодержащие препараты.
  • Независимо от тяжести анемии лечение начинается с пероральных препаратов (с учетом противопоказаний: острых язв желудка и ДПК, эрозивного гастрита), невозможности использования или неэффективного приема пероральных препаратов в анамнезе).
  • Лечебная доза пероральных препаратов железа составляет 100–200 мг элементарного железа в сутки (максимально 300 мг), разделенные на 2 приема.
  • Использование парентеральных средств возможно лишь при доказанном абсолютном дефиците железа, лечение должно проводиться только в стационаре, используется только расчетная доза.
  • В/м введение препаратов железа в настоящее время не используется.
  • Сроки лечения при использовании пероральных препаратов железа зависят от тяжести анемии, составляют от 1 мес. при латентном дефиците железа до 3–4 мес. при использовании 2-валентного железа или 4–6 мес. при использовании 3-валентного железа.
  • Эффективность лечения определяется по приросту гемоглобина через 1 мес. после начала лечения (не менее 10 г/л/мес.).
  • Основанием для прекращения терапии является нормализация не уровня гемоглобина, а содержания железа в депо (ФС более 30–50 мкг/л).

Алгоритм лечения и оценка эффективности ЖДА представлены на рисунке 2.

Особенности лечения ЖДА при заболеваниях ЖКТ

Как уже говорилось, обязательные условия успешности терапии анемии, вызванной хронической кровопотерей (наиболее частая причина ЖДА у пациентов гастроэнтерологического профиля), – выявление источника кровопотери и его устранение.

Трудности и зачастую споры среди специалистов-гастроэнтерологов вызывает вопрос терапии железодефицитных состояний, сопровождающих ВЗК (болезнь Крона, язвенный колит).

Традиционно для лечения ЖДА используются пер­оральные препараты железа. Однако также известно, что при ВЗК всасывание таких препаратов может быть снижено, что влияет на эффективность терапии, и их использование может приводить к обострению ВЗК. Помимо этого, терапия пероральными препаратами железа у больных с ВЗК связана с частым развитием таких побочных эффектов, как тошнота, абдоминальная боль, диспепсия, что снижает приверженность пациентов к лечению [19, 21].

Согласно результатам опубликованного в 2014 г. исследования, посвященного сравнению эффективности терапии ЖДА у разных групп больных, при лечении питьевым раствором глюконата 2-валентного железа, меди и марганца пациентов с патологией ЖКТ и ЖДА, наблюдались хороший прирост уровня гемоглобина, но медленное и недостаточное восполнение запасов железа в депо. В этой группе побочные эффекты ферротерапии в виде диспепсических расстройств встречались чаще всего (в 20% случаев) [5].

Работы на животных моделях с применением пер­оральной ферротерапии продемонстрировали связь механизма обострения ВЗК с развитием оксидативного стресса, появлением свободных радикалов в клетках слизистой оболочки кишечника, что приводит к ее повреждению [17, 31]. Согласно результатам подобных исследований на больных, у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом демонстрируются снижение уровней плазменных антиоксидантов (таких как цистеин и глутатион) и повышение титров маркеров активности ВЗК при приеме пероральных препаратов железа [16, 18, 30].

Все это явилось причиной увеличения роли использования препаратов железа для в/в введения в терапии ЖДА у больных ВЗК [19, 23, 27]. Среди таких препаратов железа наиболее широкое применение в настоящее время нашли железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (ЖСК, 100 мг железа в 5 мл), железа карбоксимальтозат (ЖКМ, 50 мг железа в 1 мл) и железа (III) гидроксид декстран (50 мг железа в 1 мл). Как правило, одномоментно вводят 100–200 мг, но, используя ЖКМ, однократную дозу можно увеличить до 1000 мг [13, 28].

Стоит отметить, что применение декстранов сопряжено с высоким риском анафилактических реакций. ЖСК и ЖКМ практически лишены такого риска [23, 29]. Тем не менее препараты железа для в/в введения должны применяться под контролем врача в условиях стационара, дозировки должны быть строго рассчитаны [13].

В 2012 г. проведен метаанализ публикаций, где сравнивали режимы с использованием в/в и пероральных форм железа в терапии взрослых больных ЖДА с ВЗК. Проанализировано 757 публикаций, при этом отмечено: более значительный прирост уровня гемоглобина отмечен в группе, получавшей внутривенные формы препаратов железа, индекс активности ВЗК и уровень качества жизни были сопоставимы в 2-х группах, а в группе пероральных препаратов железа отмечалось больше побочных эффектов [30].

В 2011 г. проведено рандомизированное контролируемое открытое мультицентровое исследование по применению препаратов железа для в/в введения в терапии ЖДА у больных ВЗК, где проводилось сравнение эффективности и безопасности применения ЖКМ в фиксированной дозе с индивидуально подобранными дозировками ЖСК. В исследование было включено 485 пациентов с ЖДА легкой и средней степени тяжести, проходивших лечение в 88 клиниках 14 стран мира. Больные получали либо ЖКМ (максимально 3 инъекции по 1000 или 500 мг железа), либо ЖСК в дозах, рассчитанных по формуле Ganzoni (максимально 11 инъекций по 200 мг железа). Согласно полученным результатам, большее число пациентов, получавших ЖКМ, достигло терапевтического эффекта, у этих больных была выше приверженность лечению, при этом оба режима хорошо переносились [28].

Однако зачастую анемия при ВЗК остается резистентной к терапии препаратами железа. Это может быть вызвано доминированием роли хронического воспаления, влиянием провоспалительных цитокинов на эритропоэз и гепцидина на перераспределение железа в организме больного [23]. Показано, что у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, сопровождающихся анемией, уровень сывороточного эритропоэтина неадекватно низок степени анемии [22, 24], что является важнейшим признаком АХБ [11]. Это может быть обусловлено прямым ингибирующим действием провоспалительных цитокинов на выработку эритропоэтина почками [20].

Согласно C. Gasche et al., у большинства пациентов с анемией при ВЗК успешность терапии может быть достигнута путем использования комбинации ЖСК с препаратами эритропоэтина [23].

Заключение

ЖДА представляет собой важную, социально значимую проблему. Сочетание ЖДА с патологическими состояниями других систем организма, особенно часто – ЖКТ, вызывает определенные трудности при диагностике и лечении. Разработка современных рекомендаций с учетом этиологии и патогенеза дефицита железа у указанной группы больных позволит значительно повысить качество и эффективность оказания медицинской помощи при ЖДА.



Литература
  1. Абдурахманов Д.Т. Железодефицитная анемия при заболеваниях желудочно-кишечного тракта // Фарматека. 2012. № 13. С. 9–14.
  2. Воробьев. П.А. Анемический синдром в клинической практике. М.: Ньюдиамед, 2001. 165 с.
  3. Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Роль гепцидина в патогенезе анемии хронических болезней // Гематол. и трансфузиол. 2006. № 5. С. 31–34.
  4. Козинец Г.И., Сарычева Т.Г., Луговская С.А. и др. Гематологический атлас: настольное руководство врача-лаборанта. М.: Практическая медицина, 2008. 187 с.
  5. Кунина М.Ю., Семенова Е.Н., Стуклов Н.И. Особенности ответа на терапию железодефицитной анемии препаратом Тотема в зависимости от этиологии // Вестник последипломного медицинского образования. 2014. № 1. С. 74–76.
  6. Луговская С.А., Почтарь М.Е. Современная оценка состояния эритрона и метаболизма железа // Клин. лаб. диагностика. 2002. № 9. С. 16.
  7. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к терапевтическим аспектам // Consilium medicum. 2013. № 15 (8). С. 30–34.
  8. Маев И.В., Дичева Т.Д., Андреев Д.Н., Субботина Ю.С. Трудности диагностики железодефицитной анемии // РЖГГК. 2014. № 3. С. 98–103.
  9. Мак-Нелли П.Р. Секреты гастроэнтерологии. М.: Бином, 2005. 907 с.
  10. Румянцев А.Г., Тарасова И.С., Чернов В.М. Железодефицитные состояния: причины развития, диагностика и лечение // Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2006. № 34. С. 3–26.
  11. Стуклов Н.И. Железодефицитные анемии. Железодефицитные синдромы // Медицинская газета. 2014. № 53. С. 8–9.
  12. Стуклов Н.И., Козинец Г.И., Леваков С.А., Огурцов П.П. Анемии при гинекологических и онкогинекологических заболеваниях. М.: МИА, 2013. 224 с.
  13. Стуклов Н.И., Семенова Е.Н. Железодефицитная анемия. Современная тактика диагностики и лечения, критерии эффективности терапии // Клиническая медицина. 2013. № 12. С. 61–67.
  14. Тинсли Р. Харрисон. Внутренние болезни. М.: Практика, 2005. 433 с.
  15. Халиф И.Л. и соавт. Трудности терапии язвенного колита // Медицинский вестник МВД. 2011. № 4. С. 30–32.
  16. De Silva A.D., Tsironi E., Feakins R.M., Rampton D.S. Efficiacy and tolerability of oral iron therapy in inflammatory bowel disease: a prospective, comparative trial // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2005. Vol. 22 (11-12). Р. 1097–1105.
  17. Carrier J., Aghdassi E., Platt I, Cullen J., Allard J.P. Effect of oral iron supplementation on oxidative stress and colonic inflammation in rats with induced colitis // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2001. Vol. 15 (12). Р. 1989–1999.
  18. Erichsen K., Hausken T., Ulvik R.J., Svardal A., Berstad A., Berge R.K. Ferrous fumarate deteriorated plasma antioxidant status in patients with Crohn disease // Scand J Gastoenterol. 2003. Vol. 38 (5). Р. 543–548.
  19. Erichsen K., Ulvik R.J., Nysaeter G., Johansen J., Ostborg J., Berstad A., Berge R.K., Hausken T. Oral ferrous fumarate or intravenous iron sucrose for patients with inflammatory bowel disease // Scand J Gastoenterol. 2005. Vol. 40 (9). Р. 1058–1065.
  20. Faquin W.C., Schneider T.J., Goldberg M.A. Effect of inflammatory cytokines on hypoxia-induced erythropoietin production // Blood. 1992. Vol. 79. Р. 1987–1994.
  21. Beigel F. et al. Iron status and analysis of efficacy and safety of ferric carboxymaltose treatment in patients with inflammatory bowel disease // Digestion. 2012. Vol. 85. Р. 47–54.
  22. Gasche C., Dejaco C., Reinisch W. et al. Sequential treatment of anemia in ulcerative colitis with intravenous iron and erythropoietin // Digestion. 1999. Vol. 60. Р. 262–267.
  23. Gasche C., Lomer M.C.E. et al. Iron, anaemia and inflammatory bowel diseases // Gut. 2004. Vol. 53 (8). Р. 1190–1197.
  24. Gasche C., Reinisch W., Lochs H. et al. Anemia in Crohn’s disease. Importance of inadequate erythropoietin production and iron deficiency // Dig Dis Sci. 1994. Vol. 39. Р. 1930–1934.
  25. Gisbert J.P., F. Gomollon. Common misconceptions in the diagnosis and management of anemia in inflammatory bowel disease // Am J Gastroenterol. 2008. Vol. 103 (5). Р. 1299–1307.
  26. Kemna E., Pickkers P., Nemeth E. et al. Time course analysis of hepcidin, serum iron and plasma cytokine levels in humans injected with LPS // Blood. 2005. Vol. 106 (5). Р. 1864–1866.
  27. Kulnigg S., Gasche C. Systematic review: managing anaemia in Crohn’s disease // Aliment Pharmocol Ther. 2006. Vol. 24 (11-12). Р. 1507–1523.
  28. Rayko Evstatiev, et al. FERGIcor, a randomized controlled trial on ferric carboxymaltose for iron Deficiency anemia in inflamatory bowel disease // Gastroenterology. 2011. Vol. 141 (3). Р. 846–853.
  29. Lugg S., Beal F., Nightingale P., Bhala N., Iqbal T. Iron treatment and inflammatory bowel disease: what happens in real practice? // Journal of Crohn’s and Colitis. 2014. Vol. 8 (8). Р. 876–880.
  30. Lee T.W., Colber M.R., Fedorak R.N., Veldhuyzen van Zanten S. Iron replacement therapy in inflammatory bowel disease patients with iron deficiency anemia: a systematic review and meta-analysis // Journal of Crohn’s and Colitis. 2012. Vol. 6 (3). Р. 267–275.
  31. Uritski R., Barshack I., Bilkis I., Ghebremeskel K., Reifen R. Dietary iron affects inflammatory status in a rat model of colitis // J Nutr. 2004. Vol. 134 (9). Р. 2251–2255.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak