Дисфункция желчного пузыря и применение ферментных препаратов, содержащих желчь, в ее комплексном лечении

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 10.03.2011 стр. 293
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Шульпекова Ю.О. Дисфункция желчного пузыря и применение ферментных препаратов, содержащих желчь, в ее комплексном лечении // РМЖ. 2011. №5. С. 293

У здорового человека желчный пузырь (ЖП) между приемами пищи накапливает и концентрирует желчь; его средний объем натощак составляет 35–50 мл.

Дисфункция ЖП характеризуется нарушением его сократительной активности, обусловленным метаболическими нарушениями (например, перенасыщением желчи холестерином) либо первичными функциональными нарушениями. Распространен­ность этого состояния, по некоторым данным, достигает 8% среди мужчин и 21% среди женщин.
Дисфункция ЖП, согласно Римским критериям III пересмотра (2006), относится к категории Е1 («Функ­ци­ональное расстройство (дисфункция) желчного пузыря») [1].
Общие проявления функциональных нарушений со стороны желчевыводящих путей, согласно Римским критериям III, должны включать приступы боли в правом подреберье и/или подложечной области в сочетании со всеми нижеперечисленными признаками:
– длительность эпизодов боли не менее 30 мин.;
– повторение приступов с различными интервалами (не ежедневно);
– нарастающий, а затем устойчивый характер боли;
– интенсивность боли, достаточная для того, чтобы нарушить деятельность пациента или заставить его обратиться за срочной медицинской помощью;
– отсутствие облегчения боли после дефекации, приема антацидов или изменения положения тела;
– исключение других патологических процессов, которые могли бы объяснить появление данных симптомов.
Дополнительные, уточняющие признаки включают сочетание боли с тошнотой и рвотой, иррадиацию в спину или правую подлопаточную область, возможность ночных приступов.
Для дискинезии ЖП не характерны изменения печеночных трансаминаз, прямого билирубина (исключение – сочетание с заболеваниями печени, в частности неалкогольной жировой болезнью) и амилазы/липазы.
Ультразвуковое исследование брюшной полости помогает исключить желчнокаменную болезнь (ЖКБ). Ультра­соно­графия и динамическая гепатобилисцинтиграфия с пробным завтраком или введением холецистокинина играют важную роль в оценке сократимости ЖП – своеобразной «фракции выброса». У здорового человека после стимуляции холецистокинином объем ЖП уменьшается на 40% и более. Искажения результата этого исследования возможны вследствие влияния лекарственных препаратов, меняющих сократимость, или измененного тонуса сфинктера Одди.
Дисфункция ЖП – не только проблема, снижающая качество жизни пациента вследствие не­прият­ных ощущений. Это состояние, с одной стороны, часто свидетельствует о нарушении функции органов, функционально связанных с желчными путями, а с другой стороны, предрасполагает к развитию желчнокаменной болезни.
ЖП в определенном отношении представляет собой одну из «мишеней» метаболического синдрома (МС). У таких больных состояние печени, как известно, занимает важнейшую позицию в патогенезе нарушения толерантности к глюкозе и дислипидемии. С одной стороны, состав желчи в ЖП регулируется печенью. Но и ЖП играет самостоятельную роль в регуляции общего липидного обмена за счет абсорбции липидных компонентов желчи.
Функции печени, кишечника и желчевыводящих путей тонко взаимосвязаны в отношении регуляции моторики натощак и после приема пищи. Как показали многолетние эксперименты, нормальная моторика играет ключевую роль в предотвращении кристаллизации и преципитации холестерина в желчи.
Дисфункция желчевыводящих путей может создавать фон для развития ЖКБ. Основные факторы риска развития ЖКБ включают возраст старше 40 лет, женский пол, определенные генетические особенности, беременность и кормление грудью, ожирение в рамках МС, замедление тонкокишечной моторики (обусловленное разными причинами). К ЖКБ также в значительной степени предрасполагают быстрое похудание (при соблюдении низкокалорийной диеты или после бариатрических операций), полное парентеральное питание в течение длительного времени, наличие цирроза печени, гемолитической анемии, гипертриглицеридемия, ре­зек­ция терминального отдела подвздошной кишки, гиподинамия, применение некоторых лекарств (эстрогенов, оральных контрацептивов, октреотида, клофибрата, цефтриаксона).
Для всех представленных «состояний риска» характерно нарушение двигательной активности ЖП натощак и/или после приема пищи.
В таблице 1 представлены некоторые гуморальные стимулы, регулирующие сократительную активность ЖП. Эти вещества как бы осуществляют взаимосвязь между печенью и кишечником (функциональная ось «кишечник–печень»).
Весьма интересно, что в последние годы сократимость ЖП рассматривается не как простой механический ответ на внешний нервный или гуморальный стимул. Внимание исследователей привлекает взаимосвязь между характером внутрипузырной желчи, сократительной активностью гладкомышечных структур («фактором стенки») и внешними нейро–гуморальными влияниями. В последние годы были описаны принципиально новые факторы – регуляторы моторики ЖП. В частности, открыт регулятор его растяжимости – фактор роста фибробластов – 19 (FGF–19), что рассматривается как важный шаг в понимании функциональной связи желудочно–кишечного тракта и печени.
В периоде между приемами пищи желчь запасается в ЖП, и от ее своевременного поступления в тонкую кишку зависит адекватное переваривание и всасывание жиров. Поэтому состояние ЖП между приемами пищи представляется не менее важным, чем его сократительный ответ на прием пищи. Из таблицы 1 видно, что и период расслабления ЖП находится под сложным нейро–гуморальным контролем.
Даже в период «функционального покоя» и накопления желчи между приемами пищи ЖП совершает периодические небольшие сокращения, сопровождающиеся расслаблениями сфинктеров билиарного дерева. Эти процессы контролируются гормоном мотилином [24].
Показано, что у пациентов, склонных к формированию желчных холестериновых камней, даже натощак нарушена взаимосвязь между мигрирующими моторными комплексами кишечника и сокращениями пузыря. После приема пищи выявляются «документальные» признаки его гипокинезии – увеличенный объем и задержка сокращения.
Снижение сократимости ЖП, по–видимому лежит в основе формирования камней [19]. Нарушение двигательной активности пузыря показано в подруппах больных с холестериновыми камнями [17], а также без камней в ЖП, но при определенных «предкаменных» состояниях (табл. 1) [9,10,17,18,21,23,25].
Среди гуморальных факторов, наиболее важных в отношении регуляции сокращения пузыря, рассматривается холецистокинин.
Холецистокинин (ХЦК) – главный гормональный стимул постпрандиального сокращения ЖП. ХЦК проявляет свое действие как за счет прямого взаимодействия с соответствующими рецепторами гладкомышечных клеток ЖП (ССК–1), так и холинергическими нервами (усиливает N–холинергическую передачу в ганглиях нервных сплетений) [22]. ХЦК высвобождается из I–клеток 12–перстной кишки при приеме пищи, в особенности богатой жиром. В физиологических условиях гормон вызывает сокращение пузыря на 80% объема; таким образом, он регулирует тонус пузыря после приема пищи.
In vitro и in vivo показано, что в основе гипокинезии ЖП и предрасположенности к ЖКБ во многих случаях лежат снижение числа рецепторов ССК–1 и нарушение проведения внутриклеточного сигнала от рецепторов. Фракция выброса пузыря прямо взаимосвязана с плотностью рецепторов. В особенности низкая плотность ССК–1 отмечена на гладкомышечных клетках больных ЖКБ в сочетании с сахарным диабетом 2–го типа, что подчеркивает связь этого заболевания желчевыводящих путей с МС.
У мышей, имеющих генетический дефект строения CCK–1, лишающий их сродства к ХЦК, объем ЖП резко увеличен, а моторика тонкой кишки снижена. Последнее в значительной степени способствует избыточному всасыванию холестерина. В ЖП мышей на­блюдалась гиперпродукция муцина, а затем – формирование кристаллов холестерина [27].
В таблице 2 представлены состояния, при которых наиболее часто наблюдаются расстройства сократительной активности ЖП.
Во многих случаях нарушение моторики ЖП связано с изменением состава желчи и ее перенасыщением холестерином. В особенности это характерно для случаев, когда пациенты страдают нарушениями обмена веществ, соответствующих понятию метаболического синдрома. Из практики известно, что у пациентов с ожирением, дислипидемией, нарушенной толерантностью к глюкозе, как правило, имеются дискинезия ЖП или ЖКБ.
Кристаллы моногидрата холестерина абсорбируются стенкой и встраиваются в сарколемму гладкомышечных клеток. Задержка выведения желчи вследствие нарушения сократимости ЖП способствует увеличению времени контакта слизистой с холестерином – таким образом, образуется порочный круг, ведущий к нарастанию степени дискинезии и развитию холестероза стенки и холестериновых камней [6,14]. В условиях гипокинезии ЖП наблюдается избыточное накопление муцина в просвете. Гидро­фобные домены муцина взаимодействуют с холестерином, фосфолипидами и билирубином, что создает матрикс для роста камней [11,16,26].
Желчные кислоты. Нормальное поступление желчных кислот в просвет кишечника и их всасывание (энтеро–гепатическая циркуляция) имеет крайне важное значение не только для процесса переваривания и всасывания липидов, но и для физиологического ритма накопления и выведения желчи.
Вновь синтезированные желчные кислоты, вместе с поступившими по воротной вене из кишечника активно секретируются гепатоцитами в желчные канальцы с участием переносчика–экспортера желчных солей (Bile Salt Export Pump – BSEP). Эта секреция – главная движущая сила образования желчи, которая имеет важнейшее значение для выведения с желчью различных веществ, в том числе фосфолипидов и холестерина. Совместная секреция желчных кислот с этими липидными компонентами способствует формированию смешанных мицелл в желчи, что защищает желчную систему от детергентного действия желчных кислот в высокой концентрации.
Поступая в ответ на прием пищи в тонкую кишку, желчные кислоты выполняют функцию детергентов: эмульгируют пищевые жиры и жирорастворимые витамины. Столь мелкая дисперсия жира существенно повышает площадь контакта панкреатической липазы с триглицеридами. Желчь способствует взаимодействию липазы и ко–липазы. В 12–перстной кишке диаметр мицелл составляет около 14–33 μm. В начальных отделах тонкой кишки желчь нейтрализует соляную кислоту, что важно для предотвращения денатурации пищеварительных ферментов.
Пассивная абсорбция конъюгированных желчных кислот на протяжении тонкой кишки выражена в минимальной степени. Они подвергаются активному и интенсивному всасыванию специфическими переносчиками лишь в терминальном отделе подвздошной кишки. Часть желчных кислот попадает в толстую кишку, где они превращаются во вторичные желчные кислоты под действием ферментов кишечной микрофлоры. Смесь первичных и вторичных желчных кислот возвращается к печени по воротной вене. Гепатоциты осуществляют захват желчных кислот с помощью специальных переносчиков конъюгированных и неконъюгированных кислот. Путь «через гепатоцит» к желчному капилляру не полностью изучен. Внутриклеточные белки (глутатион–S–трансферазы, белки, связывающие жирные кислоты, 3–гидроксистероид дегидрогеназа) участвуют в их превращениях, хотя роль их мало изучена. Часть свободных желчных кислот может достигнуть каналикулярной мембраны путем быстрой диффузии, а если к гепатоцитам поступает большой пул желчных кислот, гидрофобные желчные кислоты могут быть «помещены» внутрь органелл – эндоплазматичексого ретикулума, аппарата Гольджи. Недостаточно изучена «судьба» желчных кислот в гепатоцитах при различных ситуациях – в постпрандиальный период, при изменениях общего пула, связанных с изменениями диеты, при изменениях химического спектра желчных кислот.
Желчные кислоты и кишечная микрофлора. Желчные кислоты обладают бактерицидными свойствами, и, как показывают эксперименты, наличие желчных кислот в тонкой кишке крайне важно как для формирования состава симбионтной микрофлоры, так и для проявления ее ферментативной активности и устойчивости к антибиотикам.
Обструкция желчных путей вызывает нарушение переваривания жиров, уменьшение бактерицидных свойств содержимого и может способствовать избыточному бактериальному росту в тонкой кишке. Неабсорби­рованные жирные кислоты могут поступать в толстую кишку, нарушая микробный состав и вызывая стеаторею.
В одном из исследований изучались процессы адаптации бифидобактерий в среде, обогащенной желчными кислотами. Появление устойчивости к желчи сопровождается изменением профиля ферментов, например более чем 10–кратным нарастанием лактазной активности. Таким образом, контакт с желчными кислотами может способствовать лучшей адаптации Bifidobacterium к условиям желудочно–кишечного тракта и синергии с макроорганизмом. Желчные кислоты могут улучшать выживаемость бифидобактерий при более низком рН, усиливать устойчивость к самим желчным кислотам и повышать их сахаролитический потенциал [15].
Соли желчных кислот могут изменять чувствительность к антибиотикам у штаммов Lactobacillus и Bifidobacterium, способных к выживанию в желчи.
Изучалась естественная и приобретенная устойчивость к различным антибактериальным средствам 37 штаммов Lactobacillus и 11 штаммов Bifidobacterium в присутствии желчи крупного рогатого скота (конъюгированных желчных кислот). Желчь не влияла на естественную устойчивость лактобацилл к метронидазолу, ванкомицину, ко–тримоксазолу, но приводила к восстановлению чувствительности к полимиксину B, аминогликозидам, стрептомицину. Сходные результаты получены в отношении бифидобактерий. Желчь повышала восприимчивость и к другим широко применяемым антибиотикам, в зависимости от штамма. Эти результаты, с одной стороны, могут влиять на создание препаратов пробиотиков, а с другой – на разработку путей восстановления чувствительности патогенных микробов к антибиотикам в присутствии желчи [3].
Терапевтическая ниша ферментных препаратов, содержащих компоненты желчи
Еще в 1980–90–е гг. для коррекции стеатореи и нарушений трофологического статуса с успехом применялись экстракты желчи. В части случаев даже у пациентов с илеостомией удавалось достичь уменьшения выраженности стеатореи без нарастания диареи, т.е. положительное влияние на переваривание и всасывание жиров перевешивало потенциальное просекреторное действие желчных кислот [5,13]. Позже для лечения стеатореи при синдроме короткого кишечника применялась синтетическая конъюгированная желчная кислота холилсаркозин, устойчивая к действию кишечной микрофлоры и не обладающая послабляющим действием [4,7,8].
В лечении дискинезии ЖП при его нарушенной сократимости применяют диету с достаточным содержанием овощей, включающую масла, яйца, прокинетики и лекарственные препараты с холеретическим действием. Согласно рекомендациям, представленным в Римских критериях III, при снижении сократимости ЖП <40%, по данным гепато–билисцинтиграфии с холецистокинином, при неэффективности других методов лечения можно обсудить вопрос о холецистэктомии.
В комплексном лечении дисфункции ЖП и многих заболеваний кишечника с успехом применяется комплексный ферментный препарат Фестал. Он выпускается в виде драже, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
В состав драже входят панкреатин (амилазы – 4500 FIP Ед., липазы – 6000 FIP Ед., протеаз – 300 FIP Ед.), компоненты желчи и гемицеллюлаза. С точки зрения физиологии, сочетание липазы и желчи должно обеспечивать оптимальное переваривание и всасывание жиров в тонкой кишке (за исключением отдельных случаев, когда дополнительный прием желчных кислот нежелателен).
Фестал стимулирует также выделение желчи и собственных ферментов поджелудочной железы, же­луд­ка и тонкой кишки.
Компоненты желчи в составе препарата представляют собой смесь различных молекул, в частности холиевую кислоту в виде конъюгатов с глицином и таурином. Экстракт желчи действует холеретически, способствует эмульгированию жиров, увеличивает активность липазы, улучшает всасывание жиров и жирорастворимых витаминов.
Эффективность в лечении дисфункции ЖП можно объяснить нормализацией работы «подвздошного тормоза» (соотношения активности FGF–19 и ХЦК), умеренной стимуляцией перистальтической активности кишечника, связанной с сократимостью ЖП, а также холеретическим действием, которое снижает риск предкаменного состояния.
Желчные кислоты способствуют уменьшению выраженности метеоризма.
Включение гемицеллюлазы в состав Фестала позволяет достичь уменьшения метеоризма, нередко наблюдаемого у пациентов с дискинезиями желчевыводящих путей и кишечника. Гемицеллюлаза расщепляет разветвленные полимерные молекулы гемицеллюлозы, входящие в оболочки растительных клеток. В отличие от молекул целлюлозы, состоящей только из глюкозных звеньев, гемицеллюлоза включает в состав различные моносахариды – ксилозу, маннозу, галактозу, рамнозу, арабинозу. Кишечная микрофлора также производит этот фермент, однако дополнительное его назначение в составе Фестала существенно уменьшает газообразование в толстой кишке.
Фестал можно назначать с целью заместительной терапии при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Однако в период обострения панкреатита назначение препаратов, содержащих желчные кислоты, противопоказано, так как за счет холеретического действия возможно повышение давления в зоне сфинктера Одди, рефлюкс желчи в панкреатический проток и внутрипротоковая активация липазы.
В силу своего комплексного действия Фестал – популярное и эффективное средство для уменьшения диспепсических явлений при погрешностях в питании. Препарат также рекомендуется при нарушениях жевательной функции (повреждении зубов и десен, в период привыкания к искусственной челюсти).
Этот препарат целесообразно рекомендовать при выборе ферментной терапии больным, одновременно страдающим запором, так как компоненты желчи в составе Фестала оказывают умеренное слабительное действие.
Необходимо помнить о существовании противопоказаний к назначению Фестала: это острый панкреатит или обострение хронического панкреатита, тяжелые заболевания печени с высоким уровнем билирубина в крови, механическая желтуха, гнойный холецистит, кишечная непроходимость, повышенная чувствительность к ферментам животного происхождения.
При гиперкинетическом типе дискинезии желчевыводящих путей – дисфункции сфинктера Одди, дуоденогастральном рефлюксе – назначение ферментных препаратов, имеющих в своем составе компоненты желчи, может приводить к ухудшению состояния больного. Это объясняется тем, что на фоне холереза вероятно развитие билиарной и панкреатической гипертензии.
Фестал повышает абсорбцию пара–аминосалициловой кислоты (ПАСК), сульфонамидов и антибиотиков. Препарат можно применять в период кормления грудью ребенка и с осторожностью при беременности.

Таблица 1. Основные вещества, участвующие в гуморальной и паракринной регуляции сокращения/расслабления гладкомышечных клеток ЖП (по Portincasa P et al. [20])

Таблица 2. Состояния, при которых наиболее часто наблюдаются расстройства сократительной активности ЖП (по Portincasa P et al. [20])

Литература
1. Behar J, Corazziari E, Guelrud M, Hogan W, Sherman S, Toouli J. Functional gallbladder and sphincter of oddi disorders. // Gastroenterology. 2006 Apr;130(5):1498–509.
2. Charteris WP, Kelly PM, Morelli L, Collins JK. Effect of conjugated bile salts on antibiotic susceptibility of bile salt–tolerant Lactobacillus and Bifidobacterium isolates. J Food Prot. 2000 Oct;63(10):1369–76.
3. Eusufzai S. Bile acid malabsorption: mechanisms and treatment. Dig Dis. 1995 Sep–Oct;13(5):312–21.
4. Fordtran JS, Bunch F, Davis GR. Ox bile treatment of severe steatorrhea in an ileectomy–ileostomy patient. Gastroenterology. 1982 Mar;82(3):564–8.
5. Inagaki T, Moschetta A, Lee YK, Peng L, Zhao G, Downes M, Yu RT, Shelton JM, Richardson JA, Repa JJ, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA. Regulation of antibacterial defense in the small intestine by the nuclear bile acid receptor. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3920–3925, 2006.
6. Gruy–Kapral C, Little KH, Fordtran JS, Meziere TL, Hagey LR, Hofmann AF. Conjugated bile acid replacement therapy for short–bowel syndrome. Gastroenterology. 1999 Jan;116(1):15–21.
7. Kapral C, Wewalka F, Praxmarer V, Lenz K, Hofmann AF. Conjugated bile acid replacement therapy in short bowel syndrome patients with a residual colon. Z Gastroenterol. 2004 Jul;42(7):583–9.
8. Ko CW, Beresford SA, Schulte SJ, Matsumoto AM, Lee SP. Incidence, natural history, and risk factors for biliary sludge and stones during pregnancy. Hepatology. 2005;41:359–365.
9. Kodama H, Kono S, Todoroki I, Honjo S, Sakurai Y, Wakabayashi K, Nishiwaki M, Hamada H, Nishikawa H, Koga H, Ogawa S, Nakagawa K. Gallstone disease risk in relation to body mass index and waist–to–hip ratio in Japanese men. Int J Obes Relat Metab Disord. 1999;23:211–216.
10. Lee SP, Nicholls JF. Nature and composition of biliary sludge. Gastroenterology. 1986;90:677–686.
11. Lee SP, Maher K, Nicholls JF. Origin and fate of biliary sludge. Gastroenterology. 1988;94:170–176.
12. Lefebvre P, Cariou B, Lien F, Kuipers F, Staels B. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation. Physiol Rev. 2009 Jan;89(1):147–91.
13. Neiderhiser DH, Harmon CK, Roth HP. Absorption of cholesterol by the gallbladder. J Lipid Res. 1976;17:117–124.
14. Noriega L, Gueimonde M, Sanchez B, Margolles A, de los Reyes–Gavilan CG. Effect of the adaptation to high bile salts concentrations on glycosidic activity, survival at low PH and cross–resistance to bile salts in Bifidobacterium. Int J Food Microbiol. 2004 Jul 1;94(1):79–86.
15. Pearson JP, Foster SN. Mucus glycoprotein content of human cholesterol gallstones. Digestion. 1987;36:132–140.
16. Pitt HA, King W, 3rd, Mann LL, Roslyn JJ, Berquist WE, Ament ME, DenBesten L. Increased risk of cholelithiasis with prolonged total parenteral nutrition. Am J Surg. 1983;145:106–112.
17. Portincasa P, Di Ciaula A, Baldassarre G, Palmieri V, Gentile A, Cimmino A, Palasciano G. Gallbladder motor function in gallstone patients: sonographic and in vitro studies on the role of gallstones, smooth muscle function and gallbladder wall inflammation. J Hepatol. 1994;21:430–440.
18. Portincasa P, Di Ciaula A, Wang HH, Palasciano G, van Erpecum KJ, Moschetta A, Wang DQ–H. Coordinate regulation of gallbladder motor function in the gut–liver axis. Hepatology. 2008;47:2112–2126.
19. Portincasa P, Moschetta A, Palasciano G. Cholesterol gallstone disease. Lancet. 2006;368:230–239.
20. Roslyn JJ, Pitt HA, Mann LL, Ament ME, DenBesten L. Gallbladder disease in patients on long–term parenteral nutrition. Gastroenterology. 1983;84:148–154.
21. Schjoldager BT. Role of CCK in gallbladder function. Ann N Y Acad Sci. 1994 Mar 23;713:207–18.
22. Stampfer MJ, Maclure KM, Colditz GA, Manson JE, Willett WC. Risk of symptomatic gallstones in women with severe obesity. Am J Clin Nutr. 1992;55:652–658.
23. van Erpecum KJ, van Berge Henegouwen GP. Intestinal aspects of cholesterol gallstone formation. Dig Liver Dis. 2003 Jul;35 Suppl 3:S8–11.
24. Vezina WC, Paradis RL, Grace DM, Zimmer RA, Lamont DD, Rycroft KM, King ME, Hutton LC, Chey WY. Increased volume and decreased emptying of the gallbladder in large (morbidly obese, tall normal, and muscular normal) people. Gastroenterology. 1990;98:1000–1007.
25. Wang DQ–H, Paigen B, Carey MC. Phenotypic characterization of Lith genes that determine susceptibility to cholesterol cholelithiasis in inbred mice: physical–chemistry of gallbladder bile. J Lipid Res. 1997;38:1395–1411.
26. Wang HH, Portincasa P, Liu M, Tso P, Samuelson LC, Wang DQ. Effect of gallbladder hypomotility on cholesterol crystallization and growth in CCK–deficient mice. Biochim Biophys Acta. 2010 Feb;1801(2):138–46.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak