Инфекция H. pylori играет основную роль в развитии таких заболеваний, как гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфома, рак желудка. Однако в последние годы стали появляться данные о связи H. pylori с другими, в т. ч. и негастроэнтерологическими, заболеваниями. К ним относятся злокачественные опухоли и аденомы толстой кишки, гепатит В и С, первичный билиарный цирроз, ишемическая болезнь сердца, метаболический синдром, идиопатическая железодефицитная анемия и идиопатическая тромбоцитопения [10, 11].
В 1994 г. Международное агентство по изучению рака классифицировало инфекцию H. pylori как канцероген 1 класса («определенно доказанный») для развития рака желудка [12]. Это заключение находит свое отражение в циф-рах: наличие указанной инфекции повышает риск развития рака желудка в 4–20 раз, с ней ассоциированы 60–90% всех случаев его возникновения [12, 13]. На сегодняшний день хорошо изучена последовательность структурных изменений слизистой оболочки желудка, происходящих при ее колонизации Н. pylori и ведущих к развитию рака (так называемый «каскад Correa»). Эти микроорганизмы благодаря наличию у них ферментативной активности (уреазной, фосфолипазной и др.) и способности вырабатывать цитотоксины проникают в межклеточные пространства, приводят к повреждению эпителиальных клеток слизистой желудка и запускают каскад иммуновоспалительных реакций. Гастритические изменения, первоначально поверхностные и локализованные в антральном отделе, со временем распространяются на фундальный отдел, становясь диффузными, и могут в дальнейшем приобретать атрофический характер (с частотой 1–3% ежегодно) с перестройкой эпителия (метаплазией) по кишечному и пилорическому типу [12].
Важно отметить, что из 100% больных с Н. pylori-ассоциированным гастритом у 10% на фоне атрофических изменений развивается дисплазия эпителия (предраковое состояние), а у 1–2% – рак желудка. В связи с этим наиболее эффективной с точки зрения современной гастроэнтерологии мерой профилактики рака желудка является эрадикационная терапия H. pylori – по данным недавно опубликованного метаанализа, она позволяет снизить риск развития рака на 47% [14]. Однако такого высокого эффекта удается достичь в основном у пациентов, не имеющих пренеопластических изменений, тогда как у больных с атрофическим гастритом с или без кишечной метаплазии эффект ограничен [15].
В 2012 г. в рамках заседания Европейской группы по изучению инфекции Н. pylori были определены показания к эрадикационной терапии. Согласно консенсусу «Маастрихт IV», к обязательным показаниям для проведения терапии относятся: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения и ремиссии; MALT-лимфома желудка: состояния после операции по поводу рака желудка и после эндоскопической резекции ранних злокачественных новообразований желудка; НПВП-гастропатия [16, 17]. В отношении последнего показания необходимо отметить, что эрадикация снижает риск развития пептических язв и желудочно-кишечных кровотечений, если она проведена до начала длительной НПВП-терапии [18–20]. Если же речь идет о вторичной профилактике кровотечений, то предпочтение необходимо отдавать монотерапии ингибиторами протонной помпы (ИПП) [21].
Согласно рекомендациям «Маастрихт IV», назначение эрадикационной терапии желательно при следующих заболеваниях и состояниях (поскольку положительный эффект такого лечения доказан): хроническом гастрите, вызванном инфекцией H. pylori, в т. ч. атрофическом; необходимости длительного приема ИПП; идиопатической тромбоцитопении; идиопатической железодефицитной анемии; наличии желания самого пациента (особенно в семьях, где близкие родственники имеют рак желудка) [16, 17].
С 2012 г. показания к эрадикационной терапии постоянно обсуждаются, и, согласно Киотскому глобальному консенсусу по Helicobacter pylori-ассоциированному гастриту, состоявшемуся в сентябре 2015 г., всем лицам, инфицированным H. pylori, должна быть предложена эрадикационная терапия, если для этого нет каких-либо препятствий (коморбидность, высокая вероятность реинфекции в популяции) [22]. В связи с этим необходимо рассмотреть основные подходы к эрадикационной терапии и пути повышения ее эффективности.
Согласно российским и международным рекомендациям, в регионах, где резистентность к кларитромицину не превышает 15–20%, в качестве схемы первой линии лечения должна использоваться стандартная тройная терапия: ИПП в стандартной дозе 2 р./сут, кларитромицин 500 мг 2 р./сут и амоксициллин 1000 мг 2 р./сут или (при непереносимости пенициллинов) метронидазол 500 мг 2 р./сут. При этом стоит обратить внимание на длительность такой терапии – она должна составлять 14 дней. Результаты одного из недавно опубликованных исследований свидетельствуют о том, что 14-дневная стандартная тройная терапия ассоциирована с 2-кратным повышением процента эрадикации по сравнению с 7-дневной (84,6% vs. 42,3%; р<0,001) [23]. В 2013 г. был опубликован Кохрейновский систематический обзор, авторы которого провели анализ частоты эффективности различных эрадикационных схем в зависимости от их длительности. В частности, было продемонстрировано, что увеличение продолжительности лечения с 7 до 10 дней ассоциировано с повышением процента эрадикации с 75,7 до 79,9%, а с 10 до 14 дней – до 84,4% [24]. На эффективность стандартной тройной терапии в высокой мере влияет чувствительность к кларитромицину, что было наглядно продемонстрировано в метаанализе, выполненном M. Venerito et al. [25]. Оказалось, что частота эрадикации составила 88% при наличии кларитромицин-чувствительных штаммов H. pylori и лишь 14% – в случае со штаммами, резистентными к препарату.
В качестве мер, позволяющих увеличить эффективность стандартной тройной терапии, Российской гастроэнтерологической ассоциацией (РГА) предложены назначение 2 р./сут высокой дозы ИПП (удвоенной по сравнению со стандартной); повышение продолжительности терапии с 7 до 14 дней; добавление к терапии висмут трикалия дицитрата 240 мг 2 р./сут [17].
В качестве терапии первой линии, в особенности в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину, может использоваться квадротерапия с препаратом висмута (ИПП в стандартной дозе 2 раза + тетрациклин 500 мг 4 раза + метронидазол 500 мг 3 раза + висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 раза). Продолжительность этой терапии тоже должна составлять 14 дней. Именно такая схема, согласно новым канадским рекомендациям, вышедшим в апреле 2016 г., наряду с 14-дневной сопутствующей терапией, включающей ИПП + амоксициллин + метронидазол + кларитромицин, позволяет добиться высокого процента эрадикации H. pylori [26].
Необходимо обратить внимание на то, что эффективность квадротерапии с висмутом может несколько снижаться при наличии пилорических штаммов, резистентных к метронидазолу (92% vs. 80%; р=0,06) [27, 28]. В одном из метаанализов было продемонстрировано, что эффективность тройной схемы с метронидазолом и квадротерапии снижается на 0,5% на каждое 1-процентное повышение резистентности к метронидазолу. Так, если предположить, что резистентность составляет 30%, то эффективность терапии уменьшится на 15% [29].
Сравнению эффективности стандартной тройной терапии и квадротерапии было посвящено 2 метаанализа. В последнем из них, включавшем 12 рандомизированных клинических исследований (РКИ), было показано, что терапия была успешной у 77,6% в группе квадротерапии и у 68,9% на фоне тройной терапии, хотя при этом результаты не достигли статистической достоверности [25]. При этом антибиотикорезистентность влияет в меньшей степени на исход квадротерапии: эрадикация была успешной в 89,4% случаев у лиц с метронидазол-чувствительными штаммами и у 80,6% у пациентов, резистентных к препарату, тогда как в группе больных, получавших тройную терапию, частота успешной эрадикации составила 90,2% в случае кларитромицин-чувствительных штаммов и только 22,2% среди лиц с резистентностью к нему [30]. Необходимо отметить, что в метаанализах не было выявлено достоверных различий в частоте развития нежелательных лекарственных явлений и приверженности лечению на фоне применения стандартной тройной и квадротерапии [25, 30].
Как уже было сказано выше, терапией первой линии, согласно последним канадским рекомендациям, может быть сопутствующая квадротерапия без висмута [25]. По результатам метаанализа 2015 г., включавшего 57 РКИ, ее применение позволяет добиться успешной эрадикации у 88% пациентов (95% ДИ, 86–89%) [31]. Стоит обратить внимание на то, что сопутствующая терапия оказалась на 11% эффективнее стандартной тройной и на 6% последовательной терапии, включавшей те же препараты (амоксициллин, метронидазол, кларитромицин) [31]. Анализ по подгруппам выявил преимущества сопутствующей терапии перед последовательной при наличии резистентных штаммов (резистентность к кларитромицину – 92% по сравнению с 62%; резистентность к метронидазолу – 97% по сравнению с 82%; резистентность к кларитромицину и метронидазолу – 79% vs. 47%) [31].
У пациентов, не ответивших на стандартную тройную терапию, в качестве терапии второй линии может быть рекомендована квадротерапия с висмутом. Ее эффективность по результатам метаанализа, включавшего 38 РКИ, составляет в среднем 78% [32]. При этом чем длительность ее больше, тем выше процент эрадикации (10 дней – 77%, 14 дней – 82%). Необходимо отметить, что наличие резистентности к метронидазолу может в среднем снизить эффективность квадротерапии на 37,7% [33], поэтому одной из стратегий повышения эффективности лечения является назначение метронидазола в дозе 2000 мг/сут [26].
В качестве терапии второй линии также может быть выбрана 14-дневная тройная терапия с левофлоксацином (ИПП в стандартной дозе 2 раза + амоксициллин 1000 мг 2 раза + левофлоксацин 500 мг 2 раза). По данным метаанализа, применение такой схемы после неудачной последовательной квадротерапии без висмута позволяет добиться эрадикации в 81% случаев (95% ДИ, 71–91%) [32]. В другом метаанализе было показано, что схема с левофлоксацином эффективна у 81%, не ответивших на последовательную терапию, и у 78%, у которых была неудачна попытка применения сопутствующей терапии, не содержащей висмута [34]. В метаанализах, посвященных сравнению эффективности тройной терапии с левофлоксацином и квадротерапии с висмутом, не найдено статистически значимых различий (77–79% и 67–69% соответственно) [32, 35]. Однако в недавно опубликованном исследовании было продемонстрировано, что квадротерапия с висмутом превосходит тройную схему с левофлоксацином в качестве второй и последующей линий (84% по сравнению с 61%) [36]. Необходимо также обратить внимание на повышение эффективности терапии с левофлоксацином при увеличении ее длительности: 88,7% при 10-дневном курсе и 70,6% при 7-дневном [35].
Важно отметить, что у пациентов, не ответивших на терапию первой линии с кларитромицином или левофлоксацином, не рекомендуется в дальнейшем применение схем, содержащих данные препараты [26].
Внимания также заслуживает схема с рифабутином (ИПП + амоксициллин + рифабутин), которая рассматривается в качестве эрадикационной терапии в связи с низкой резистентностью к препарату (1,3%). По данным систематического обзора, основанного на анализе 21 исследования, эффективность составила 79% в качестве терапии второй линии и 66–70% в качестве терапии третьей и последующих линий [37]. Необходимо отметить, что эффективность 10-дневной терапии превосходит таковую при 7-дневном курсе, но при увеличении продолжительности до 14 дней никаких преимуществ не найдено. Помимо этого, на фоне 14-дневного лечения отмечается повышение частоты побочных эффектов, поэтому эксперты сходятся во мнении, что рифабутин-содержащую схему следует назначать на 10 дней [26]. Учитывая тяжелые нежелательные лекарственные явления (миелотоксичность) и высокую стоимость препарата, данную схему предпочтительнее назначать пациентам с несколькими неудачными попытками эрадикации. Также не стоит забывать о том, что неоправданное назначение схем с рифабутином может увеличивать распространенность рифабутин-резистентных микобактерий в популяции [37].
Большое влияние на эффективность эрадикационной терапии оказывает кислотопродукция. Так, в исследовании M. Sugimoto et al. было продемонстрировано, что стандартная тройная терапия эффективна, если уровень внутрижелудочного рН равен 6,4, тогда как при рН 5,2 лечение оказалось неэффективным [38]. Положительный эффект от применения ИПП в стандартной дозе 2 р./сут был подтвержден в метаанализе: эффективность стандартной тройной терапии составила 83,9% при назначении ИПП 2 раза и 77,7% – при однократном приеме [39]. Одним из ИПП, который может быть использован в схемах эрадикационной терапии, является Контролок® (пантопразол). Отличительной особенностью пантопразола считается его наименьшее сродство к изоферментам CYP2C9 по сравнению с другими ИПП, что обусловливает минимальный риск лекарственных взаимодействий [40]. Необходимо помнить, что различия в профиле безопасности имеют существенное значение. Особенно важно учитывать риск лекарственных взаимодействий при применении препарата госпитализированными больными, пациентами с множественными сопутствующими заболеваниями, а также лицами, получающими препараты с узким терапевтическим диапазоном [40].
Еще одним широко обсуждаемым вопросом является добавление пробиотиков к эрадикационной терапии, что, по мнению ряда авторов, ассоциировано с уменьшением числа побочных эффектов и повышением эффективности терапии. Согласно результатам метаанализа M. M. Zhang et al., добавление Lactobacillus и Bifidobacterium-содержащих препаратов к стандартной тройной терапии приводило к увеличению процента успешной эрадикации и снижению частоты нежелательных явлений, но при этом приверженность больных лечению не повышалась [41]. В рандомизированном исследовании M. Manfredi было показано, что добавление пробиотика к последовательной не содержащей висмута терапии сопряжено с уменьшением частоты побочных эффектов и повышением приверженности лечению, но при этом эффективность терапии не увеличивалась [42]. В другом исследовании оценивалась эффективность добавления пробиотического препарата, содержащего Lactobacillus и Bifidobacterium-штаммы, а также Streptococcus thermophiles, к 14-дневной квадротерапии с висмутом [43]. Анализ не выявил положительного влияния пробиотика ни на эффективность эрадикации (81,1% в группе плацебо и 76,6% в основной группе; р=0,29), ни на переносимость лечения (р=0,85). Что касается частоты нежелательных лекарственных явлений, то диарея возникала достоверна реже у пациентов, получавших пробиотик (2,2 vs. 11,1%, p=0,016), тогда как боль в животе – чаще (10 vs. 2,2%, p=0,029). Таким образом, на настоящий момент недостаточно данных о пользе добавления пробиотиков к эрадикационной терапии H. pylori. Необходимо проведение дополнительных клинических исследований, в которых будут четко определены и стандартизированы пробиотические штаммы.
Одной из причин, объясняющих неэффективность эрадикационной терапии, является низкая приверженность пациентов лечению. Термин «комплаентность», означающий точное и осознанное выполнение пациентом рекомендаций врача в ходе лечения, стал применяться с 1970–х гг. в основном при обсуждении лекарственной терапии. По различным данным, процент соблюдения схемы приема препаратов варьирует от 60 до 92, а средняя частота соблюдения режима терапии составляет 78%. По мнению M. Hill и N. Houston, социальными последствиями некомплаентности являются производственные и семейные проблемы больных, снижающие качество их жизни, а также финансовое бремя дорогостоящего лечения учащающихся рецидивов, которое в конечном счете ложится на плечи здорового населения [44].
Факторы, оказывающие влияние на приверженность терапии, можно разделить на 4 группы: связанные с пациентом, связанные с врачом, социально-экономические и обусловленные характером самой терапии [45]. В отношении факторов, связанных с пациентом, обращает на себя внимание тенденция к лучшей приверженности лечению у женщин по сравнению с мужчинами вследствие более доверительных отношений с лечащим врачом [46]. Факторы, связанные с врачом, касаются в первую очередь выработки у пациента мотивации к лечению, что обусловливает необходимость установления контакта с больным и его обучения. Доказано, что большинство пациентов не стремятся выполнять рекомендации врача, особенно если они не информированы о своем заболевании и его осложнениях. Наряду с высоким профессионализмом для достижения комплаентности врач должен обладать эмпатией – способностью сопереживания [44, 47]. Также важную роль играет способность врача адекватно излагать информацию, чтобы она была доступна любому пациенту с учетом уровня образованности, общей культуры и уровня сложности материала [44, 48].
По мнению N. Talley et al., в клинической практике терапевтические неудачи связаны и с социально-экономическими факторами [49]. Так, в исследовании A. Arrondo Velasco была продемонстрирована прямая взаимосвязь между низкой приверженностью лечению и недостаточным вниманием со стороны семьи и социального окружения [50]. Помимо этого, важными социально-экономическими факторами являются материальные проблемы и условия проживания [44]. Выраженное влияние на приверженность лечению оказывает сама лекарственная терапия. Наиболее серьезной проблемой являются побочные эффекты, особенно возникающие сразу после начала лечения, что заставляет прерывать терапию на ранних этапах.
Необходимо отметить, что РГА предложены меры, позволяющие повысить эффективность эрадикации. Среди них особое место занимают подробное инструктирование пациента и контроль за ним для обеспечения точного соблюдения назначенного режима приема лекарственных средств [17].
Всем врачам, проводящим эрадикационную терапию, важно помнить о необходимости диагностики успешности лечения. Для этой цели можно использовать 13С-уреазный дыхательный тест или тест на определение антигена H. pylori в кале. При этом серологические методы определения антител к H. pylori в этой ситуации не подходят. Постэрадикационную диагностику хеликобактера проводят не ранее чем через 4 нед. после отмены антибактериальных препаратов и не менее чем через 2 нед. после отмены ИПП и препаратов висмута.
В заключение необходимо отметить, что правильно подобранная схема эрадикации H. pylori позволяет значительно уменьшить частоту рецидивов язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и снизить риск развития рака желудка.
