Ферментотерапия – ключевое звено в коррекции процессов нарушенного пищеварения

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 05.04.2011 стр. 456
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Пахомова И.Г. Ферментотерапия – ключевое звено в коррекции процессов нарушенного пищеварения // РМЖ. 2011. №7. С. 456

Ферментные препараты – это группа фармакологических средств, способствующих улучшению процессов переваривания пищи. Термин «фермент» был предложен еще в начале XVII в. голландским естествоиспытателем Я.Б. Ван–Гельмонтом [1]. Он был виталистом и считал, что жизненные процессы реализуются особыми «духами жизни» («археями»). «Фер­мен­­том» он называл неизвестный агент, активно участвующий в процессе спиртового брожения. Первое научное представление о ферментах было высказано русским химиком К.Г.С. Кирхгофом в 1811 г. Однако только работы выдающихся американских ученых указали путь получения высокоочищенных кристаллических препаратов – ферментов и вместе с тем неопровержимо доказали их белковую природу. В 1946 г. Дж.Б. Самнер и Дж.Х. Нортроп за работы в области энзимологии (науки, изучающей деятельность ферментов) удостоены Нобелевской премии по химии. В развитие отечественной энзимологии большой вклад внес И.В. Березин. Им созданы и развиты методы анализа ингибирования ферментативных реакций, описаны кинетические модели полиферментных реакций и ряд других процессов.

Показания к назначению ферментных препаратов в общей терапии многогранны, однако лидирующие позиции занимает все же гастроэнтерологическая практика. В последние годы проблемам нарушения пищеварения придается все большее значение, поскольку экзокринная система желудочно–кишечного тракта в значительной степени определяет энергетический баланс организма, достаточное поступление питательных материалов и т.д. Несмотря на все расширяющийся ассортимент полиферментных препаратов для заместительной терапии, проблема коррекции экзокринной недостаточности поджелудочной железы и желез ки­шечника остается все еще не решенной. Поли­фер­ментная терапия является одним из наиболее важных и актуальных направлений комплексного лечения процессов нарушенного пищеварения.
Пищеварение – это сложный, многоэтапный процесс, в основе которого лежит ферментативное расщепление сложных молекул пищи (белков, жиров, углеводов) на простые для их последующего всасывания. Процесс переработки осуществляется по мере продвижения пищевых масс по желудочно–кишечному тракту (ЖКТ), строится по конвейерному типу, непрерывен и состоит из нескольких этапов. В ротовой полости пища смешивается со слюной, обладающей амилазной активностью, и подвергается механической обработке. Значение желудка состоит в депонировании и разжижении пищи под действием соляной кислоты и пепсина, денатурировании и начальном гидролизе белка, создании пищевого комка для эвакуации в двенадцатиперстную кишку (ДПК).
Основные гидролитические процессы происходят в тонкой кишке, где пищевые вещества расщепляются до мономеров, всасываются и поступают в кровь и лимфу. Важно отметить, что большую роль в понимании процесса пищеварения сыграло учение А.М. Уголева о пищеварительно–транспортном конвейере, состоящем из трех взаимосвязанных последовательных этапов [2]:
1. полостное пищеварение, включающее формирование химуса и гидролиз пищевых компонентов до олиго– и мономеров, в котором ключевую роль играют ферменты поджелудочной железы (ПЖ) (табл. 1);
2. мембранное пищеварение, включающее за­ключительный гидролиз нутриентов, происходящий на наружной мембране энтероцитов с помощью кишечных гидролаз, при этом ферменты ПЖ, адсорбированные на нутриентах, продолжают играть активную роль;
3. всасывание.
При этом ведущее значение отводится полостному пищеварению, где, как уже было отмечено, важную позицию занимают ферменты ПЖ. Нарушение полостного пищеварения может быть следствием различных заболеваний, связанных не только с патологией ПЖ, но и обусловленных другими причинами. В этой связи важно отметить большую роль для пищеварения таких органов, как печень, желчевыводящие пути, а также ДПК, в которой объединены все основные пищеварительные пути: желудочный, печеночный, панкреатический и собственно тонкокишечный, что позволяет регулировать не только секреторную, но и моторно–эвакуаторную деятельность ЖКТ. В 1951 г. Н.И. Лепорский выдвинул концепцию о функциональном единстве органов, связанных с ДПК, назвав ее «гастродуоденогепатопанкреатической системой». Данную точку зрения разделял и А.М. Уголев (1978), имея в виду эндокринный аппарат ДПК, назвав ее «гипофизом желудочно–кишечного тракта».
Так, вырабатываемый S–клетками ДПК секретин ингибирует секрецию соляной кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка, стимулирует продукцию бикарбонатов эпителием желчных, панкреатических протоков и дуоденальных желез, возбуждая секреторную деятельность ПЖ. Этот эффект опосредовано, через секрецию холецистокинина (ХЦК), вырабатываемый I–клетками слизистой оболочки ДПК и проксимальным отделом тощей кишки, стимулирует выработку ферментов ацинозными клетками ПЖ, приводит к увеличению продукции желчи, стимулированию сокращений желчного пузыря и кишечника и увеличению секреции кишечного сока. Последний имеет слабощелочную реакцию, содержит слизь, энтерогормоны и пищеварительные ферменты, расщепляющие белки, жиры и углеводы. Кроме того, в кишечном соке имеются различные ферменты и биологически активные вещества, продуцируемые не только ПЖ, но и печенью.
Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что основным секреторным органом в сложной цепи процессов пищеварения является ПЖ. Процесс пищеварения белков осуществляется протеолитическими ферментами (трипсин, химотрипсин, эластаза, карбоксипептидаза), которые продуцируются ПЖ в виде проферментов и активизируются в просвете ДПК под влиянием энтерокиназы и рН среды ДПК. Ведущая роль при этом принадлежит бикарбонатам секрета ПЖ, при недостаточной продукции которых работа основных ферментов, функционирующих в просвете тонкой кишки, становится малоэффективной. При рН 5–7 ед. кишечный фермент энтерокиназа переводит неактивный трипсиноген в активный трипсин, запуская активацию других протеолитических ферментов (табл. 1). Гидролиз углеводов (крахмала, гликогена) осуществляется панкреатической амилазой до дисахаридов и небольшого количества глюкозы, жиры в присутствии желчи под действием панкреатической липазы расщепляются до ди– и моноголицеридов жирных кислот и глицерина.
Принципиально важным является тот факт, что действие панкреатических ферментов уменьшается по мере их продвижения от ДПК до терминальных отделов подвздошной кишки [3]. При этом липаза является «лимитирующим» ферментом, и только лишь небольшое ее количество достигает тощей кишки в активной форме, необходимой для обработки химуса, в то время как протеазы, а особенно амилаза, оказываются более устойчивыми и сохраняют соответственно 30 и 45% своей активности в терминальных отделах тонкой кишки (табл. 2). Данное обстоятельство особенно актуально у пациентов с экзокринной панкреатической недостаточностью, когда нарушение переваривания жира развивается намного раньше, чем крахмала и белка. При этом в основе снижения активности липазы лежит ее протеолиз под воздействием протеаз, и прежде всего химотрипсина. Отдельно хотелось бы подчеркнуть важность эмульгирования жиров для гидролиза последних, которое выполняют желчные кислоты.
Таким образом, наряду с прямыми эффектами панкреатического секрета (нейтрализация кислого желудочного содержимого, перевод в тонкокишечное пищеварение, ферментная деполимеризация нутриентов в полостном и пристеночном кишечном пищеварении, регуляторная роль панкреатических ферментов, их зимогенов и пептидных ферментов, включая влияние на хемосенсорные и морфокинетические пороги слизистой оболочки ДПК), энзимы ПЖ принимают и опосредованное участие в дигестии нутриентов (мембранный гидролиз нутриентов и всасывание его продуктов, стимуляция холекинеза, влияние на скорость реакции желудочного содержимого и скорость транзита тонкокишечного химуса, формирование и поддержание ки­шечного эубиоза, высвобождение дуоденальных и илеальных регуляторных пептидов) [4]. Следовательно, как свидетельствует Г.Ф. Коротько (2006), в условиях секреторной недостаточности ПЖ трансформируются пищеварительные и непищеварительные функции ЖКТ, в том числе усиливается секреторная активность еще сохраненного экзокринного аппарата ПЖ, замедляется транзит химуса, меняется топография тонкокишечного пищеварения, индуцируется синтез ферментов тонкой кишки. Эти процессы направлены на компенсацию мальдигестии и мальабсорбции.
Вместе с тем причины развития внешнесекреторной недостаточности ПЖ достаточно гетерогенны и связаны как с абсолютным поражением органа при уменьшении объема функционирующей паренхимы, так и с относительной панкреатической недостаточностью, обусловленной:
1. снижением интрадуоденального уровня рН ниже 5,5 (инактивация энтерокиназы и панкреатических ферментов);
2. моторной дисфункцией ДПК (нарушение смешивания ферментов с пищевым химусом);
3. быстрым транзитом кишечного содержимого (снижение концентрации ферментов в результате разведения);
4. избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке (разрушение ферментов);
5. дефицитом желчи и энтерокиназы (нарушение активации липазы и трипсиногена).
Следовательно, исходя из вышесказанного, могут быть определены и показания к заместительной терапии ферментами, включающие 3 соответствующие группы состояний:
1. хронический панкреатит;
2. первичная экзокринная недостаточность без панкреатита (муковисцидоз, синдром Швахмана – Бодиа­на, резекция ПЖ вследствие рака ПЖ, липоматоз ПЖ);
3. вторичная панкреатическая недостаточность (поражение слизистой тонкой кишки – инактивация ХЦК, гастринома – инактивация ферментов, резекция желудка – нарушение перемешивания и продукции гормонов, дефицит энтерокиназы, нарушение функционирования гепатобилиарного тракта – снижение концентрации желчных кислот в кишечнике, нарушение эмульгирования жиров).
Клиническая картина, обусловленная нарушенным пищеварением независимо от причины последнего, имеет сходные проявления, а именно: вздутие живота, избыточное газообразование, ощущение переливания и урчания в животе, неустойчивый стул. В более выраженных случаях – полифекалия, стеаторея, диарея и похудание. Если же имеется моторная дисфункция тонкой и толстой кишки с явлениями гипо– и атонии, гиперхлоргидрия, явления холестаза, то у таких пациентов нередко наблюдается склонность к хроническому запору.
Наиболее простым способом лабораторной оценки эффективности пищеварительных процессов служит копрологическое исследование. Нарушение переваривания вследствие дефицита панкреатических ферментов сопровождается увеличением суточного количества кала, появления в нем большого количества мышечных волокон, глыбок крахмала, капель жира. При снижении внешнесекреторной функции ПЖ нарушение всасывания жиров и белков наблюдается в 90% случаев [5]. Однако наиболее ранним клиническим проявлением является развитие стеатореи вследствие снижения секреции липазы. Нарушение секреции бикарбонатов ПЖ еще больше ограничивает переваривание липидов за счет инактивации липазы и нарушения образования мицелл из–за преципитации желчных кислот. Недоста­точная секреция трипсиногена, химотрипсиногена, проэластазы и прокарбоксипептидаз А и В нарушает усвоение белков. Вместе с тем нарушение всасывания углеводов наблюдается реже вследствие больших резервных возможностей амилазы. Так, реальный дефицит углеводов возникает при снижении секреции панкреатической амилазы более чем на 95–97% [6].
Специфическим маркером оценки нарушения экзокринной функции ПЖ является эластаза–1 в кале. Копрологическая эластаза абсолютно специфична для ПЖ и не детектируется ни в каких других органах или тканях. В отличие от других энзимов (амилаза, химотрипсин), экскретируемых поджелудочной железой, эластаза–1 в процессе пассажа по кишечному тракту не подвергается даже минимальной деградации и выделяется в фекальные массы в неизмененном, интактном состоянии. Важно отметить, что проведение эластазного теста позволяет не отменять ферментативную терапию.
Ключевым звеном в коррекции процессов нарушенного пищеварения независимо от причинного фактора, вызвавшего данное патологическое состояние, является терапия ферментными препаратами.
История заместительной ферментной терапии официальными препаратами началась с применения экстракта поджелудочной железы (панкреатина) в виде порошка. При этом сразу обнаружились недостатки: низкая эффективность вследствие инактивации ферментов кислым желудочным соком, необходимость использования высоких доз и др. Практическому использованию ферментов до 1970–х гг. мешала их низкая устойчивость и дороговизна.
На сегодняшний день на фармацевтическом рынке имеется множество ферментных препаратов, отличающихся комбинацией компонентов и их активностью, способом производства и формой выпуска. В зависимости от состава и происхождения ферментные препараты можно разделить на 6 групп:
– экстракты слизистой оболочки желудка (абомин, ацидин–пепсин);
– панкреатические энзимы (Панзинорм® 10 000, Панзинорм® форте 20 000, Мезим® форте 10 000, Креон®);
– комбинированные препараты, содержащие панкреатин в сочетании с компонентами желчи (Дигестал®, Фестал®, Энзистал®);
– растительные энзимы (Пепфиз®, Ораза);
– комбинированные ферментные прапараты, со­дер­жащие панкреатин в сочетании с растительными энзимами, витаминами (Вобэнзим);
– дисахаридазы (Тилактаза).
Наиболее часто в практике врача используются панкреатические энзимы (табл. 3). Их основным компонентом является экстракт поджелудочной железы – панкреатин, содержащий протеазы, липазу и амилазу. Данные полиферментные препараты считаются наиболее универсальными и не влияют на функции желудка, печени, моторику билиарного тракта и кишечника. Вместе с тем, они обеспечивают достаточное поступление ферментов и способствуют купированию таких клинических признаков, как тошнота, вздутие и урчание живота, уменьшение или исчезновению жирного блеска в стуле, снижение количества кусочков непереваренной пищи в кале.
Согласно определению американской FDA (Food and Drug Administration), ферментные препараты для коррекции процессов нарушенного пищеварения, и в первую очередь экзокринной недостаточности ПЖ, должны содержать в себе панкреатин и панкреалипазу (ингредиенты животного происхождения), которые имеют в своем составе такие компоненты, как липаза, протеаза и амилаза [7]. Важно отметить, что выбор ферментного препарата должен также определяться:
– формой выпуска препарата, обеспечивающей устойчивость ферментов к действию хлористоводородной кислоты, быстрое высвобождение ферментов в ДПК, высвобождение ферментов в интервале 5–7 ед. рН;
– отсутствием желчных кислот в составе препарата (желчные кислоты вызывают усиление секреции ПЖ, а также хологенную диарею);
– хорошей переносимостью и отсутствием побочных реакций.
При этом необходимо еще раз отметить, что липаза является «лимитирующим» ферментом в составе ферментных препаратов и при приеме панкреатина только 8% липазы достигают тощей кишки в активной форме, необходимой для обработки химуса. Следовательно, для обеспечения гидролиза нейтрального жира активность липазы должна быть не менее 10 тыс. Ед.
На российском фармацевтическом рынке панкреатические ферменты присутствуют в двух наиболее часто применяемых формах выпуска: таблетки и капсулы, которые с учетом эквивалентных доз панкреатина могут оказывать влияние на эффективность лечения внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Особый интерес для клинициста может представлять ферментный препарат Панзинорм® форте 20 000, который вы­пускается в таблетированной форме, а также появившийся относительно недавно на российском рынке и в форме капсул, заполненных микропеллетами, Панзинорм® 10 000.
Высокая клиническая эффективность препарата Панзинорм® форте 20 000, имеющего в своем составе 20 000 ЕД Ph. Eur. липазы, 12 000 ЕД Ph. Eur. амилазы, 900 ЕД Ph. Eur. протеазы, в коррекции экзокринной недостаточности ПЖ была подтверждена клиническими исследованиями [8]. На фоне лечения препаратом Панзинорм® форте 20 000 отмечалось убедительное купирование таких клинических симптомов, как тошнота, вздутие живота и диарея. Следует отметить, что препарат хорошо зарекомендовал себя при лечении пациентов с циррозом печени в сочетании с проявлениями экзокринной недостаточности ПЖ [9].
Высокая клиническая эффективность капсулированных ферментных препаратов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой и содержащих микросферы (микротаблетки, микропеллеты), в коррекции нарушений экзокринной функции ПЖ доказана многочисленными клиническими исследованиями, отвечающим принципам доказательной медицины [10]. Данная форма ферментного препарата обладает оптимальным пассажем по пищеварительному тракту. Капсула быстро растворяется в желудке, высвобождая микрочастицы (микрогранулы, минимикросферы, микропеллеты), которые, перемешиваясь с химусом, попадают в ДПК и активизируются в ее дистальных отделах, коррегируя таким образом недостаточность внешнесекреторной функции ПЖ. В этой связи хотелось отметить, что капсулированный ферментный препарат Панзинорм® 10 000, имеющий в своем составе 10 000 Ед. Ph. Eur. липазы, 7200 Ед. Ph. Eur. амилазы, 400 Ед. Ph. Eur., содержащий микропеллеты, может занять достойные позиции в терапии процессов нарушенного пищеварения, и в первую очередь в коррекции экзокринной недостаточности ПЖ.
Причины неэффективности заместительной терапии ферментами могут быть связаны как с неточной диагностикой заболевания, так и с неадекватной терапией. Пациенты могут неверно соблюдать назначенную схему лечения: снижать кратность приема или принимать фермент в неправильное время (до или после еды). Необходимо учитывать наличие гиперхлоргидрии, воспалительных изменений желудка и ДПК, что приводит к несвоевременному высвобождению ферментов из лекарственной формы с их частичной инактивацией и требует, исходя из индивидуальной ситуации, назначения секретолитиков, антацидных средств, цитопротекторов. Еще одной значимой причиной неэффективности ферментотерапии является наличие стеатореи внепанкреатического происхождения (целиакия, лямблиоз, синдром избыточного бактериального роста и др.). Кроме того, действие ферментов нарушается при расстройствах моторики кишечника, что требует дополнительной коррекции дискинетических нарушений и применения про– или нормокинетиков. Особенно важно подчеркнуть необходимость с учетом билиопанкреатогенного генеза нарушений пищеварения назначения пациентам препаратов урсодезоксихолиевой кислоты, которая способствует уменьшению в желчи количества микролитов, вызывающих дискинезию сфинктера Одди и стенозирующий папиллит, приводит к редукции рефлюкс–гастрита, а также стимулирует внещнесекреторную функцию ПЖ.
Режимы дозирования и длительность применения ферментного препарата Панзинорм® 10 000 зависят от степени выраженности процессов нарушенного пищеварения: при легком варианте по 1 капсуле 3–4 ра­за/сут. во время приема пищи, при умеренной – по 2 капсулы 3–4 раза/сут., в более выраженных случаях – по 3 капсулы 3–4 раза/сут. Длительность назначения препарата Панзинорм® 10 000 составляет от одного месяца вплоть до постоянного приема при необходимости.
Панзинорм® форте 20 000 назначается чаще пациентам, страдающим хроническим панкреатитом (ХП) с проявлениями болевого абдоминального синдрома (без или с умеренными проявлениями панкреатической недостаточности). Доза составляет при умеренной выраженности боли 1 таблетку 3 ра­за/сут. с приемом пищи в течение 10–14 дней. При выраженной боли Панзинорм® форте 20 000 принимается по 1 таблетке 4 раза/сут. (наряду с приемом спазмолитиков либо анальгетиков) курсом до 1 мес. при необходимости.
Побочные эффекты на фоне приема ферментных препаратов могут быть связаны с аллергическими реакциями, реже – с диареей. Длительное применение в высоких дозах в редких случаях может провоцировать развитие гиперурикозурии, повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.
Таким образом, ферментные препараты в терапии процессов нарушенного пищеварения на сегодняшний день занимают одно из ведущих направлений. При этом выбор препарата, его форму, дозировку и продолжительность курса врач должен осуществлять с учетом этиопатогенеза развития нарушений пищеварения, а также индивидуальных особенностей пациента.

Таблица 1. Пищеварительные ферменты поджелудочной железы

Таблица 2. Динамика снижения активности ферментов по ходу тонкой кишки (%)

Таблица 3. Сравнительная характеристика (ферментный состав) современных ферментных препаратов

Литература
1. www.e–referats.com/…/page,2,1046–fermenty.htm.
2. Гастроэнтерология и гепатология, диагностика и лечение / Под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. М., 2007. С. 325–335.
3. Buchler M.W., Uhl W., Malferstheiner P. Поджелудочная железа: Заболевания. Б.м.: Издательство Karger, 2004. 186 с
4. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. М.: Триада–Х, 2002. 224 с.
5. Яковенко А.В. Клиника, диагностика и лечение хронического панкреатита // Клиническая медицина. 2001. Т. 79. № 9. С.15–20.
6. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. Донецк: Лебедь, 2000. 412 с.
7. FDA «Guidance for Industry. Exocrine Pancreatic Insufficiency Drug Products –Submitting New Drug Applications», U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), April 2006. www.fda.gov
8. Буклис Э.Р., Ивашкин В.Т. Хронический панкреатит: этиология, патофизиология и консервативная терапия // Российский журнал гастроэнтрологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. Т. XVI. № 6. С. 33–38.
9. Буклис Э.Р., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Цирроз печени: механизмы метаболических нарушений и недостаточности пищеварения, заместительная ферментная терапия // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2007. № 3.
10. The Pancreas / Ed. H.G. Beger et al. Oxford et al. Blackwell Science Ltd., 1998. Vol. 1. 885 p.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak