Этиология и патогенез
Глютенчувствительная целиакия (ГЦ) – одна из немногих неинфекционных болезней, при которой известен этиологический фактор – белок глютен. Удаление этого фактора из рациона позволяет продемонстрировать эффект этиологического лечения – восстановление слизистой оболочки тонкой кишки и выздоровление. Последующее введение глютена в течение дальнейшей жизни обязательно предполагает развитие рецидива болезни.
Механизм токсического действия глютена на слизистую оболочку тонкой кишки людей, генетически предрасположенных к ГЦ, до сих пор продолжает изучаться. Исследования касаются самого глютена, ответа организма на его введение и генетических особенностей больных целиакией.
Гены ГЦ тесно связаны с локусом DQ HLA класса II и его гетеродимерами HLA–DQ2 или HLA–DQ8. Гетеродимер DQ2, ответственный за восприимчивость к ГЦ, присутствует приблизительно у 90–95% больных. Гетеродимер DQ8, связанный c ГЦ, присутствует у 5–10% больных. У лиц, генетически предрасположенных к целиакии, с DQ2 или DQ8 связываются «белки глютена», содержащие глутамин и пролин, которые образуются в процессе гидролитического расщепления глиадина в просвете кишки [1]. Комплекс «DQ–пептид глиадина» эффективно активизирует T–клетки в собственной пластинке слизистой оболочки кишки. Схема патогенеза ГЦ показана на рисунке 1.
Можно представить по крайней мере два возможных варианта формирования специфических антител в экстрацеллюлярном матриксе собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки. Первый путь осуществляется через макрофаги, которые захватывают глиадин и передают информацию Т– и В–лимфоцитам. Т–хелперы интенсивно экспрессируют антигены гистосовместимости НLА DR, которые активируют рецепторы СD40L на В лимфоцитах и вызывают пролиферацию и дифференцировку плазматических клеток, продуцирующих антитела к глиадину.
Другой путь иммунного ответа на глиадин связан с образованием комплекса глиадина с тканевой трансглутаминазой (ТТГ) – ферментом, дезаминирующим его. Комплекс обладает сродством к HLA DQ2 или HLA DQ8 на В–лимфоцитах и активизирует пролиферацию и дифференцировку плазматических клеток, которые синтезируют специфические антитела. Вновь образованный комплекс глиадина с ТТГ приводит к образованию антиглиадиновых антител (АГА), антител к ТТГ (АТТГ) и эндомизии (АЭА).
Дезаминированный глиадин активирует синтез провоспалительных цитокинов Т–лимфоцитами. Интерферон–g, ИЛ–4 и ФНО–a повреждают энтероциты.
Увеличение числа межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) – неспецифический ответ на повреждение эпителиоцитов – является самым ранним морфологическим проявлением целиакии.
Клинические формы
Типичная форма начинается в детстве, протекает с синдромом нарушенного всасывания (СНВ) III ст. тяжести (диарея, полифекалия, истощение, отеки, отставание в развитии и т.д.).
Латентная форма целиакии с малосимптомным течением. Наблюдается у большинства взрослых, преимущественно женщин. Характерные симптомы: хроническая диарея, маленький рост, железодефицитная анемия, остеопороз.
Менее характерные симптомы: бесплодие, аменорея, геморрагический синдром, нейропатии и др.
Бессимптомные формы целиакии. 1) Скрытая целиакия: симптомы малабсорбции отсутствуют, но слизистая оболочка тонкой кишки с характерными признаками гиперрегенераторной атрофии и/или увеличенным количеством МЭЛ.
2) Потенциальная целиакия: слизистая оболочка тонкой кишки нормальная, но увеличено число g/l (gamma/delta) МЭЛ, увеличено число митозов в клетках крипт, выявляется экспрессия HLA класса II. Эту форму обычно активно выявляют у ближайших родственников больных целиакией. Проявляется внекишечными симптомами, связанными с нарушением всасывания или иммунными нарушениями (геморрагический синдром, остеомаляция, аутоиммунный тиреоидит, гепатит и др.).
Классификация
На схеме 1 представлена классификация целиакии [2]. Многоликость ГЦ объясняется разной чувствительностью больных к глиадину, возможностью аутоиммунных манифестаций и выраженностью гистологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки. Существуют три степени гиперчувствительности к глиадину: выраженная, умеренная и слабая.
Выраженная степень гиперчувствительности к глиадину проявляется типичной формой ГЦ. Для нее характерны а) выраженная иммуннологическая реакция кишки на глиадин: б) высокие титры антител к глиадину, эндомизию и тканевой трансглутаминазе: в) значительная протяженность поражения тонкой кишки: г) СНВ III ст. тяжести.
Умеренная степень гиперчувствительности к глиадину проявляется малосимптомной ГЦ. Для нее характерны: а) слабая иммуннологическая реакция кишки на глиадин; б) повышенные титры антител к эндомизию и тканевой трансглутаминазе; в) отсутствие атрофии ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки; г) гиперплазия крипт; повышение количества межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ); д) СНВ I–II ст. тяжести
При слабой степени гиперчувствительности к глиадину развивается бессимптомная ГЦ. Для нее свойственны: а) невысокий титр антител к эндомизию и тканевой трансглутаминазе; б) отсутствие атрофии и гиперплазии крипт; в) увеличение числа g/l форм Т лимфоцитов CD4+ и СD8+ в эпителии и собственной пластинке слизистой оболочки начальных отделов тонкой кишки; г) отсутствие симптомов малабсорбции.
Спектр кишечных симптомов при ГЦ определяется патологическими изменениями слизистой оболочки тонкой кишки и может варьировать от тяжелых нарушений всасывания с истощением и гипопротеинемическими отеками до скрытых форм (рис. 2). В этих случаях болезнь манифестирует внекишечными симптомами, например, анемией, остеопенией, бесплодием и т.д. Тяжелая форма целиакии с СНВ III ст. тяжести встречается редко, что и служило основанием относить целиакию к редким формам патологии. Лишь теперь стало ясно, что гораздо чаще болезнь протекает в малосимптомной или даже бессимптомной форме.
Распространенность и группы риска
Типичная форма целиакии встречается приблизительно у 1:1000 и реже. Но скрытые и атипичные формы выявляют приблизительно в 10 раз чаще. Поэтому в целом распространенность целиакии может варьировать от 1:200 [3] до 1:100 [4]. Успехи диагностики объясняются активным выявлением атипичных форм заболевания, протекающих без кишечных симптомов и нарушений всасывания.
Особенно часто ГЦ встречается в группах риска. К ним относятся: 1) ближайшие родственники больных целиакией; 2) больные с клиническими симптомами, позволяющими подозревать нарушение всасывания в кишечнике: дети, отстающие в физическом развитии, анемия, остеопения, задержка полового созревания, аменорея, бесплодие, причину которых выяснить не удалось; 3) больные, страдающие герпетиформным дерматитом Дюринга и заболеваниями, которые могут быть связаны с целиакией: инсулинзависимым диабетом 1 типа и другими аутоиммунными заболеваниями, рецидивирующим конъюнктивитом, язвенным стоматитом, дефектами зубной эмали, селективным дефицитом иммуноглобулина A (ИГА). Частота целиакии в группах риска в среднем составляет 5–10%.
На рисунке 3 показаны клинические манифестации ГЦ, обусловленные малабсорбцией и возможными ассоциациями с другими заболеваниями.
У 4–8% женщин с необъясненным бесплодием некоторые авторы обнаружили целиакию [5]. Успешное лечение бесплодия произошло после диагностики и назначения аглютеновой диеты (АГД) [6].
Е. Lindh и др. в 1992 г. нашли у 3,2% больных остеопорозом доказанную биопсией целиакию [7]. Позже связь остеопороза с целиакией подвердили многие авторы.
Распространенность ГЦ среди всех больных с железодефицитной анемией (ЖДА) колеблется от 2,2% до 15,9% [8], а среди пациентов с ЖДА неясной этиологии целиакия составляет 20–57,8% [9]. При этом подавляющее большинство обследуемых не имели каких–либо клинических симптомов малабсорбции.
По данным J.A. Murray (2005), исследовавшего больных целиакией и диабетом 1 типа разного возраста, ГЦ предшествовала диабету только у 1%, но сопутствовала ему у 6,5% больных [10]. Распространенность ГЦ среди населения с 1 типом диабета существенно выше, чем в общем населении. Однако половина их не имела никаких желудочно–кишечных симптомов. Остальные имели только умеренные признаки. Казалось бы, больные диабетом – богатый источник для обнаружения ГЦ. Действительно, много диабетических пациентов подвергаются эндоскопии, чтобы исследовать причину частых желудочно–кишечных симптомов, которые наблюдаются у них. Это требовало бы немного дополнительных усилий, чтобы получить биоптаты и по крайней мере однажды идентифицировать ГЦ, тем более, что результат биопсии может объяснять признаки желудочно–кишечных симптомов, для которых процедура и была сделана. Не ясно, какова причина этих симптомов, хотя они, кажется, стихают на фоне длительного соблюдения АГД.
Таким образом, распространенность скрытой формы ГЦ приближается к 1% от общей численности населения. Ценность активного выявления скрытых форм целиакии объясняется тем, что под влиянием АГД исчезают или существенно уменьшаются аутоиммунные проявления болезней, связанных с целиакией (остеопороз, бесплодие, задержка развития и т.д.).
Исходя из вышеизложенного, становится ясно, что активный поиск целиакии среди общей популяции населения, и в особенности в группах риска, может быть отнесен к способу профилактики болезней, ассоциированных с целиакией.
Некоторые болезни, относительно часто сочетающиеся с целиакией, объясняются общностью генетической связи. Так, ассоциация с герпетиформным дерматитом и синдромом Дауна обусловлена близостью их генов. Существует гипотеза, что связь с болезнью Дауна обеспечивается геном восприимчивости к ГЦ, который находится в хромосоме 21. Cвязь дерматита Дюринга с ГЦ подтверждает распределение у них антигенов гистосовместимости: распространенность HLA–DQ2 и–DQ8 у больных герпетиформным дерматитом та же самая, что и у больных ГЦ.
Диагностика
Спектр симптомов и тяжесть состояния больного при целиакии зависят от протяженности, степени поражения слизистой оболочки тонкой кишки и от развития аутоиммунных поражений.
У больных с хронической диареей с СНВ III степени тяжести обычно поражена двенадцатиперстная и тощая кишки. У больных с менее значительной протяженностью атрофических изменений тонкой кишки клиническая картина может ограничиваться эпизодами диареи, пищевыми интолерантностями и симптомами, обусловленными избирательным нарушением всасывания нутриентов, например железа или кальция. Правильный диагноз в этих случаях может быть установлен лишь тогда, когда у врача появится мысль о возможной связи внекишечных симптомов с целиакией.
Еще сложнее установить правильный диагноз у больных атипичной целиакией. Клиническая картина у них проявляется симптомами аутоиммунного происхождения. Трудности диагностики усугубляются тем, что кишечные симптомы могут отступать на второй план перед внекишечными манифестациями или же вовсе отсутствовать. Этими обстоятельствами объясняется одна из важнейших особенностей диагностики ГЦ. Ее устанавливают только те врачи, которым известны особенности атипичного течения и возможность бессимптомной (молчащей) целиакии. Важно обратить внимание на недостаточные знания врачами проблем, связанных с диагностикой ГЦ. В частности, редко используют иммунологические маркеры и дуоденобиопсию для диагностики целиакии у больных с хронической диареей. Морфологическая оценка слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки часто осуществляется без должного учета качества ориентации биоптатов и стандарта оценки гистологических препаратов.
Морфологические методы диагностики
Диагноз целиакии – очень ответственный, так как требует пожизненного соблюдения АГД. Поэтому его можно считать правомочным только на основании гистологического исследования слизистой оболочки тонкой кишки. Дуоденальная биопсия должна быть выполнена всем больным, у которых предполагается ГЦ или требуется исключить эту болезнь. Биопсии должны быть сделаны всем лицам с положительными АГА, АЭА или АТТГ, ЖДА, остеомаляцией, малабсорбцией и существенной необъясненной потерей массы тела. Отрицательные показатели серологического скрининга не являются основанием для отказа от биопсии у больных с теми или иными признаками ГЦ.
Макроскопические изменения при целиакии характеризуются бледностью слизистой оболочки, снижением высоты складок, которые становятся редкими. Во время дуоденоскопии можно видеть признаки атрофии слизистой оболочки тонкой кишки: истончение и повышенную травмируемость ее, редкие керкринговы складки, имеющие зазубринки на вершинах (фестончатые складки) (рис. 4).
Характерные для ГЦ морфологические изменения возникают в месте первого контакта слизистой оболочки кишечника с глютеном: в двенадцатиперстной и тощей кишках. Следовательно, для морфологической диагностики вполне достаточно использовать биоптаты, полученные обычным дуоденоскопом из дистального отдела двенадцатиперстной кишки. Необходимо получить не менее трех фрагментов слизистой оболочки из разных участков тонкой кишки.
Если имеются экземпляры с железами Бруннера или желудочной метаплазией, то эти образцы игнорируют и повторяют биопсию из более дистального отдела двенадцатиперстной кишки.
В целях унификации гистологического описания и заключений о наличии или отсутствии целиакии в 1992 г. M.N. Marsh предложил патоморфологическую классификацию целиакии. В классификации описаны стадии изменений морфологической картины слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии [11]. Позже, в 1999 г. М.Н. Марш более подробно систематизировал стадии болезни, и классификация стала применяться в клинической практике.
Стадии изменений морфологической картины слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии:
Марш I (воспалительная) – структура слизистой оболочки нормальная, но с повышенным проникновением лимфоцитов в эпителиальный слой ворсинок. В норме число МЭЛ должно быть не более 30–40 на 100 поверхностных энтероцитов. Для облегчения идентификации и подсчета МЭЛ рекомендуется применять окраску на CD3 лимфоциты.
Марш II (лимфоцитарный энтерит). Помимо увеличения числа лимфоцитов, появляется гиперплазия крипт с удлинением и увеличением митотической деятельности. Соотношение глубины крипт и высоты ворсинок часто становится уменьшенным – ниже нормального значения 1:3–5.
Марш III (деструкция) – атрофия ворсинок.
Марш IIIA (парциальная атрофия ворсинок) обозначает частичную атрофию ворсинок, которая характеризуется соотношением глубины крипт/высоты ворсинок меньше, чем 1.
Марш IIIB (субтотальная атрофия ворсинок) обозначает атрофию ворсинок, когда отдельные из них еще распознаваемы.
Марш IIIC (тотальная атрофия ворсинок) обозначает полную атрофию ворсинок без пальцевидных возвышений, напоминает слизистую оболочку толстой кишки (рис. 5).
Марш IV (гипопластическая атрофия) обозначает резкое истончение плоской слизистой оболочки, обозначающее необратимые атрофические изменения, вызванные хроническим воспалением. Эта редкая форма атрофии связана с рефрактерной целиакией и развитием энтеропатии, связанной с T–клеточной лимфомой. Характерна патологическая моноклональная инфильтрация T–лимфоцитами необычного фенотипа.
Клиническое значение минимальных гистологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки (Марш I и II):
Клиническими наблюдениями установлено, что степень повреждения слизистой оболочки тонкой кишки является отражением спектра тяжести болезни. Традиционно диагноз целиакии устанавливают при обнаружении патологических изменений, эквивалентных повреждениям типа Марш III. Теперь ясно, что много людей имеют глютенчувствительное воспаление без атрофии ворсинок. Эта патогистологическая граница хорошо видна после улучшения на фоне лечения АГД.
Повторные биопсии
Восстановление слизистой является длительным процессом и у некоторых больных может продолжаться до полутора лет. Следовательно, даже одного года недостаточно, чтобы оценить качество соблюдения диеты. Если уровни антител не уменьшаются в пределах 12 месяцев, следует убедиться в тщательности соблюдения диеты больным, в частности, надо исключить возможность неосознанного ее нарушения за счет употребления продуктов, которые могут содержать глютен. В этом случае надо убедить больного в необходимости повторной биопсии спустя несколько месяцев после коррекции АГД.
Иммунологические методы диагностики
Определение АГА и АТТГ проводят с помощью иммуноферментного метода (ELISA). В норме концентрация ИГА АГА не превышает 15 МЕ/мл.
Тест с АТТГ считается положительным, если концентрация антител превышает 8 МЕ/мл. Результаты тестирования на АЭА считают отрицательными, если титр антител меньше 1:5, и положительными, если он равен или превышает 1:40.
Всем пациентам, у которых обнаруживают повышенные концентрации АГА и/или АЭА и АТТГ, показано морфологическое изучение слизистой оболочки тонкой кишки для окончательного установления диагноза. При обоснованном клиническом подозрении на наличие целиакии энтеробиопсию следует проводить и в случае нормальных титров АГА и АТТГ.
Генетическое тестирование
на HLA–DQ2 и DQ8, генотипы
Целиакия – важный кандидат на генетический скрининг, основанный на HLA–DQ аллелях. Такой тест полезен для развития профилактического направления в здравоохранении, т.к. он дает возможность получить данные о распространенности целиакии. HLA–гаплотипы определяют с помощью полимеразной цепной реакции.
Дифференциальный диагноз
В отличие от других болезней, связанных с непереносимостью пищевых продуктов (например, молока или грибов), при ГЦ отсутствует непосредственная связь клинических симптомов с употреблением в пищу продуктов, содержащих глютен. Поэтому больные никогда не могут связать свою болезнь с непереносимостью хлеба. Повреждающее действие глютена может быть выявлено только при морфологическом изучении биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки.
Увеличение числа МЭЛ и атрофия ворсинок не являются патогномоничными только для ГЦ. Сходные морфологические изменения могут также вызывать острые кишечные инфекции, повреждающие слизистую оболочку тонкой кишки. Некоторые люди могут иметь генетически детерминированную повышенную чувствительность не к глютену, а к другим белкам, например, к сое, мясу индейки или тунца. Атрофия ворсинок и гиперплазия крипт наблюдается у некоторых больных с дефицитом иммуноглобулинов.
Дифференциальный диагноз ГЦ необходимо проводить со всеми заболеваниями тонкой кишки, проявляющимися хронической диареей и синдромом малабсорбции.
В основу дифференциально–диагностических критериев ГЦ должен быть положен анализ биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки. Особенно трудные диагностические заключения касаются ранних морфологических критериев – I и II стадий по Маршу. Критерии Марша особенно ценны при интерпретации биопсии у больных, когда результаты серологических тестов не совпадают с клиническими наблюдениями.
Лечение
Аглютеновая диета. Основным методом лечения целиакии является строгое пожизненное соблюдение АГД. Из пищевого рациона исключают пшеницу, рожь, ячмень и овес, т.е. следующие продукты: хлеб, макаронные изделия, манную, овсяную и пшеничную крупы. Разрешают каши из гречневой, рисовой, кукурузной круп. Назначение диеты имеет и диагностическое значение. Ее положительное действие часто проявляется уже в течение первого месяца. Однако у некоторых больных отчетливый терапевтический эффект наступает значительно позже.
Следует обратить внимание, что при целиакии отсутствует непосредственная зависимость между употреблением хлеба и злаков и характером стула. Поэтому больные никогда не связывают развитие заболевания с непереносимостью хлеба. Повреждающее действие глютена может быть выявлено только по степени атрофии слизистой оболочки тонкой кишки и ее уменьшении при тщательном соблюдении диеты.
Безглютеновое питание – единственный способ лечения целиакии. Поэтому необходим тщательный контроль за его качеством. Трудности соблюдения АГД объясняются: 1) неосознанным нарушением диеты в связи с отсутствием маркировки безглютеновых продуктов, 2) нежеланием больных, особенно подростков, строго придерживаться диеты.
Медикаментозная терапия. Больным ГЭП при тяжелой белковой недостаточности с целью восстановления коллоидно–осмотического давления плазмы и ликвидации гемодинамических нарушений применяют препараты, содержащие белок (кровь, плазма, альбумин, протеин).
Лечение диареи должно быть комплексным, воздействующим на все основные патогенетические механизмы ее возникновения.
Назначают уменьшающие кишечную гиперсекрецию вяжущие, антисептические, обволакивающие, адсорбирующие и нейтрализующие органические кислоты препараты. К ним относятся дерматол, белая глина, углекислый кальций, смекта. Для улучшения кишечного пищеварения назначают ферментные препараты.
Хороший эффект оказывают пробиотики. Пробиотики – препараты, в состав которых входят вещества микробного происхождения, оказывающие благоприятные эффекты на физиологические функции и биохимические реакции организма хозяина через оптимизацию его микробиологического статуса. Ниже перечислены требования, предъявляемые к пробиотикам.
г Подбор перспективных штаммов бифидобактерий.
г Изучение бактериальных и биохимических свойств штаммов в пределах одного вида.
г Создание пробиотических препаратов с учетом особенностей количественного и качественного состава микрофлоры кишечника.
г Совершенствование лекарственных форм пробиотиков с целью улучшения органолептических свойств.
г Создание высокодифференцированных пробиотиков на основе живых микроорганизмов, их метаболитов и интерферонов с эффектом иммуномодуляции.
г Устойчивость к действию соляной кислоты и желчи.
г Способность к адгезии (прилипанию) к стенке кишки.
г Способность к размножению в кишечнике.
г Способность к продукции антимикробных субстанций.
г Антагонизм к патогенным бактериям.
г Клинически подтвержденный эффект.
Этим требованиям отвечает Линекс – один из широко известных современных пробиотиков. В состав Линекса включены бифидобактерии, лактобациллы и энтерококк молочнокислого происхождения. Помимо перечисленных выше свойств, бактерии, входящие в состав Линекса, участвуют в синтезе витаминов группы В, РР, С, К, Е, В12 и фолиевой кислоты. Молочнокислые бактерии участвуют в гидролизе молочного сахара и других углеводов, а также белков и жиров. Это свойство Линекса особенно полезно для больных целиакией, т.к. известно, что у них всегда в той или иной мере нарушено кишечное (мембранное) пищеварение.
Экспертиза трудоспособности, профилактика обострений, прогноз. Все больные в период обострения заболевания, которое всегда характеризуется развитием синдрома нарушенного всасывания II или III степени тяжести, утратой трудоспособности, подлежат переводу на II группу инвалидности сроком от 6 мес. до 1 года по тяжести заболевания. В периоды стойкой ремиссии они могут выполнять работу, не связанную с физическим напряжением, нервными нагрузками, перегреванием и переохлаждением, обеспечивающую возможность постоянного соблюдения аглютеновой диеты.
Основным методом профилактики рецидивов заболевания является строгое, пожизненное соблюдение аглютеновой диеты. Даже случайное потребление незначительного количества (0,06–2 г/сут.) глютена сказывается на гистологической картине: заметно увеличивается объем и глубина крипт, увеличивается число МЭЛ.
Все больные нуждаются в диспансеризации и при показаниях в повторных курсах противорецидивного лечения 1–2 раза в год – в условиях гастроэнтерологического отделения. Многие нуждаются в постоянном приеме полиферментных препаратов с целью компенсации нарушенного пищеварения и пробиотиков.
Прогноз при ГЦ благоприятный при условии пожизненного соблюдения аглютеновой диеты. Неполное соблюдение диеты ведет к прогрессированию болезни и увеличивает риск возникновения осложнений, в частности язвенного еюнита и злокачественных опухолей кишечника.
Больные должны находиться под диспансерным наблюдением гастроэнтеролога.

Литература
1. Mazzarella G, Maglio M, Paparo F, et al. An immunodominant DQ8 restricted gliadin peptide activates small intestinal immune response in in vitro cultured mucosa from HLA–DQ8 positive but not HLA–DQ8 negative coeliac patients Gut 2003;52:57–62
2. Парфенов А.И., Крумс Л.М., Сабельникова Е.А. Современная концепция, дефиниция и классификация целиакии. Материалы V създа научного общества гастроэнтерологов России. М.: Анахарсис, 2005:473–475
3. Gomez J.C., Selvaggio G.S., Viola M. et al. Prevalence of celiac disease in Argentina: screening of an adult population in the La Plata area. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96 (9): 2700–2704.
4. Cook H.B., Burt M.J., Collett J.A. et. al. Adult coeliac disease: prevalence and clinical significance. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000; 15 (9): 1032–1036.
5. Meloni GF, Dessole S, Vargiu N, et al. The prevalence of coeliac disease in infertility. Hum Reprod 1999;14:2759–2761
6. McCann JP, Nicholls DP, Verzin JA.Adult coeliac disease presenting with infertility. Ulster Med J. 1988;57:88–89
7. Lindh E, Ljunghall S, Larsson K, et al. Screening for antibodies against gliadin in patients with osteoporosis J Intern Med 1992;231:403–406
8. Patterson R.N., Johnston S.D. Iron deficiency anemia: are the British Society of Gastroenterology guidelines being adhered to? Postgrad. Med. J.; 2003;79 (930):226–228
9. Alonso Cotoner C, Casellas Jorda F, Chicharro Serrano ML, Iron deficiency: not always blood losses An. Med. Interna.; 2003;20(5):227–231
10. Murray J.A.Celiac disease in patients with an affected member, type 1 diabetes, iron–deficiency, or osteoporosis? Gastroenterology, 2005;128 (4):147.
11. Marsh MN. Mucosal pathology in gluten sensitivity. In: Marsh MN, ed. Coeliac disease. Oxford: Blackwell Scientific, 1992:136–191