Сведения о глубине и характере структурных изменений кишечной слизистой при лямблиозе противоречивы. По данным одних авторов, при инвазии лямблиями происходит развитие значительных изменений слизистой вплоть до полной атрофии ворсин [10–12]; другие отрицают способность простейших вызывать подобные изменения [13, 14]. Описана различная морфологическая картина при первичном и вторичном лямблиозе, остром и хроническом течении инвазии [15–18], хорошо изучены изменения дуоденальной слизистой оболочки при хеликобактериозе [9, 19]. Однако особенности сочетанных поражений при хеликобактериозе и лямблиозе в доступной литературе не описаны.
К настоящему времени накоплен значительный опыт антипротозойного лечения у детей [20–22]. В последние годы показаны высокая эффективность и безопасность нифуратела в лечении лямблиоза [20, 23–25]. Рабочим протоколом диагностики и лечения лямблиоза у детей 2013 г., принятом на съезде детских гастроэнтерологов России и стран СНГ, нифурател отнесен к препаратам первой линии в лечении лямблиоза [26]. Эффективность препарата при сочетании лямблиоза и хеликобактериоза не изучена, в то время как сегодня нифурател все чаще входит в состав эрадикационных схем терапии инфекции Helicobacter pylori (H. pylori), особенно в регионах с высокой резистентностью этой бактерии к антибиотикам [9]. Макмирор рекомендован стандартами Министерства здравоохранения и стандартами НОГР в составе первой и второй линии антихеликобактерной терапии [27].
Макмирор (нифурател) – оригинальный препарат, обладающий антибактериальной, противопротозоидной, фунгицидной активностью. Биодоступность составляет 95%. Нифурател вмешивается в метаболические процессы на уровне бактериальной клетки, препятствует росту и размножению микроорганизмов. К нифурателу не развивается резистентность. Побочные эффекты (аллергические реакции) крайне редки. Препарат хорошо переносится и взрослыми, и детьми. В отличие от других препаратов нитрофуранового ряда, в элиминации которых принимает участие печень, Макмирор практически полностью выводится почками. Важно, что, препятствуя развитию перекрестной резистентности к другим антибиотикам (аминогликозидам, макролидам, тетрациклинам, линкозамидам, стрептограминам и т. д.), Макмирор сохраняет нормальный уровень бифидобактерий и лактобактерий в кишечнике.
Макмирор выпускается в таблетках по 200 мг по 20 таблеток в упаковке. В связи с последними рекомендациями по лечению лямблиоза детям необходимо принимать препарат из расчета 30 мг/кг/сут в 2–3 приема [26].
Макмирор имеет большую доказательную базу клинических исследований, в т. ч. в педиатрии.
Цели нашего исследования: оценить частоту сочетания хеликобактериоза и лямблиоза у детей, клинико-морфологические особенности гастродуоденитов при сочетанном поражении и эффективность терапии указанных заболеваний.
Материалы и методы
На базе КДЦ № 2 для детей ГУЗ «Поликлиника № 23» обследованы 94 ребенка в возрасте от 6 до 17 лет с морфологически верифицированным диагнозом «хронический гастродуоденит». Всем детям было проведено стандартное гастроэнтерологическое обследование, включающее фиброгастродуоденоскопию с биопсией из тела и антрального отдела желудка, двенадцатиперстной кишки. Критериями исключения из исследования были тяжелые органические заболеваний органов пищеварения или их осложнения, например, язвенная болезнь, опухоли, дивертикулез кишечника, воспалительные заболевания кишечника, целиакия на момент включения в исследование.
Первичная диагностика лямблиоза осуществлялась методом микроскопии кала 3-кратно в непоследовательные дни с использованием консерванта и формалин-эфирного обогащения. Пациент считался инфицированным лямблиями при положительном результате хотя бы одного из анализов. Контроль эрадикации осуществлялся через 2 нед. после завершения антипротозойной терапии 3-кратной микроскопией кала в непоследовательные дни с использованием консерванта и формалин-эфирного обогащения и однократным определением антигена лямблий методом полимеразной цепной реакции в лаборатории Института экспериментальной медицины. Пациент считался излеченным при всех отрицательных анализах и неизлеченным при положительном результате хотя бы одного исследования, проведенного указанными методами.
Диагностика инфекции H. pylori проводилась на основе совпадения результатов комплекса методов, таких как дыхательный уреазный тест Хеликосенс, морфологический метод, Хелпил-тест. Контроль эрадикации H. pylori проводили через 6 нед. после окончания эрадикационной терапии дыхательным уреазным тестом Хеликосенс. Морфологическое и морфометрическое исследования биоптатов проводились по модифицированной визуально-аналоговой шкале полуколичественным методом. Статистическая обработка материалов исследования осуществлялась с помощью пакета Statistica for Windows (версия 6.0).
Полученные результаты
Проведенные нами исследования показали, что частота хеликобактериоза в изученной группе оказалась высокой и составила 85%, лямблиоз диагностирован у 35,1% детей с ХГД, а у 27,6% обследованных имели место сочетанная инфекция H. pylori и лямблиоз. Полученные данные представлены в таблице 1.
Для оценки клинико-морфологических особенностей гастродуоденитов при сочетанном поражении H. pylori и лямблиями мы сравнили 2 группы пациентов: 26 детей с H. pylori-ассоциированным ХГД и лямблиозом и 54 ребенка только с H. pylori-ассоциированным ХГД. Сравнение показало, что в группе с сочетанной этиологией заболевания преобладали мальчики (50 и 35,2%, р<0,05) меньшего возраста (средний возраст – 12,3±2,66 и 13,16±3,14 года). У них чаще ХГД сопутствовали дискинезии желчевыводящих путей (80,77 и 75,93%, р<0,05), хронический панкреатит (11,54 и 3,7%, р<0,05); реже – эрозивный рефлюкс-эзофагит (0 и 12,96%, р<0,05). У детей с сочетанной инфекцией также чаще диагностировались заболевания других органов и систем: нейродермит (26,92 и 14,81%, р<0,05), пыльцевая аллергия (7,69 и 5,56%, р<0,05), витилиго (3,85 и 0%, р<0,05), хронический тонзиллит (50 и 25,93%, р<0,05). При сочетании инфекций чаще наблюдались нарушения трофологического статуса: белково-калорийная недостаточность (34,62 и 25,93%, р<0,05) и ожирение (15,38 и 11,1%, р<0,05); чаще выявлялись симптомы полигиповитаминозов и дефицита минералов: выпадение волос, дистрофия ногтей (11,54 и 5,56%, р<0,05), нарушения зубной эмали, множественный кариес (11,54 и 5,56%, р<0,05), хейлит, заеды (23,08 и 12,96%, р<0,05), пигментация на коже (23,08 и 5,56%, р<0,05), повышенная кровоточивость (15,38 и 9,26%, р<0,05), нарушение внимания (19,23 и 11,1%, р<0,05).
В группе с сочетанной этиологией ХГД болевой абдоминальный синдром чаще характеризовался длительными болями в животе (11,54 и 0%, р<0,05), локализующимися в эпигастральной области (57,69 и 48,15%, р<0,05), около пупка (57,69 и 42,59%, р<0,05) и по всему животу (3,85 и 0%, р<0,05), чаще возникающими после еды (26,92 и 18,52%, р<0,05) или физической нагрузки (11,54 и 1,85%, р<0,05), реже – ночью (3,85 и 9,26%, р<0,05).
Из диспепсических явлений в группе с сочетанной этиологией ХГД чаще отмечались снижение аппетита (50 и 35,19%, р<0,05), тошнота (65,38 и 37,04%, р<0,05), рвота (46,15 и 16,67%, р<0,05), отрыжка пищей (42,31 и 24,07%, р<0,05), изжога (34,62 и 24,07%, р<0,05). Чаще определялись нарушения стула: поносы (19,23 и 9,26%, р<0,05), неустойчивый стул (30,77 и 18,52%, р<0,05), жирный стул (7,69 и 1,85%, р<0,05), «овечий» стул (11,54 и 3,7%, р<0,05), полифекалия (3,85 и 0%, р<0,05).
В группе с сочетанной этиологией ХГД отмечались более короткий срок заболевания (34,62 и 7,41%, р<0,05), заболевания ЖКТ у ближайших родственников (80,77 и 62,96%, р 0,05), лямблиоз в анамнезе (19,23 и 9,26%, р<0,05).
Объективное обследование детей показало, что при хеликобактериозе и лямблиозе чаще обнаруживаются сухость кожи (80,77 и 44,44%, р<0,05), фолликулярный гиперкератоз (15,38 и 9,26%, р<0,05), дистрофия ногтей (15,38 и 9,26%, р<0,05), сглаженность сосочков языка (19,23 и 9,26%, р<0,05), определяется пониженное АД (19,23 и 12,96%, р<0,05), при пальпации обнаруживается болезненность в пилородуоденальной зоне (46,14 и 37,04%, р<0,05), эпигастральной области (88,46 и 61,11%, р<0,05), левом подреберье (42,3 и 14,81%, р<0,05), определяется положительный симптом Менделя (34,62 и 18,52%, р<0,05). При УЗИ чаще выявляли осадок в желчном пузыре (15,38 и 5,56%, р<0,05), эндоскопически чаще выявлялся поверхностный дуоденит (11,54 и 1,85%, р<0,05).
Гистологическое исследование показало, что при сочетанной этиологии ХГД чаще диагностируется выраженное воспаление слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (38,46 и 20,37%, р<0,05), чаще выявляются умеренная лимфоплазмоцитарная инфильтрация (100 и 88,89%, р<0,05) и фиброз стромы дуоденальной слизистой (34,62 и 25,93%, р<0,05). Морфометрическое исследование выявило уменьшение общей толщины слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (602,73±324,09 и 661,536±153,953; р<0,05) и снижение коэффициента ворсина/крипта (2,28±1,95 и 3,31±1,22, р<0,05).
Эффективность эрадикационных схем терапии инфекции H. pylori оценивалась в процессе динамического наблюдения за 80 пациентами в возрасте от 7 до 17 лет с хроническим гастритом, ассоциированным с H. pylori. У всех пациентов использовались эрадикационные тройные схемы. Нами применялись следующие схемы.
Схема № 1: омепразол (20 мг 1 р./сут) + амоксициллин (25 мг/кг/сут) + фуразолидон (20 мг/кг/сут); курс – 7 дней.
Схема № 2: омепразол (20 мг 1 р./сут) + кларитромицин (15 мг/кг) + тинидазол (500 мг 2 р./сут); курс – 7 дней.
Схема № 3: омепразол (20 мг 1 р./сут) + амоксициллин (25 мг/кг/сут) + Макмирор (15мг/кг/сут); курс – 7 дней.
Схема № 4: рабепразол (10 мг/сут) + амоксициллин (25 мг/кг/сут) + Макмирор (15мг/кг/сут); курс – 7 дней.
Все пациенты, независимо от применяемой эрадикационной схемы, получали пребиотик лактофильтрум с интервалом не менее 3 ч после приема медикаментов по соответствующей схеме.
Эффективность эрадикации лямблий оценивалась в процессе динамического наблюдения за 26 пациентами в возрасте от 7 до 17 лет с хроническим H. pylori-ассоциированным гастритом и лямблиозом, получающими лечение по схемам № 3 и № 4.
Эффективность эрадикации H. pylori на фоне различных схем терапии представлена в таблице 2. Максимально эффективным было лечение по схемам № 3 и № 4, минимально – по схемам № 1 и № 2.
Нами проведен корреляционный анализ эффективности эрадикации и приема препаратов, входящих в схемы антихеликобактерной терапии. Выявлена положительная корреляционная зависимость между наличием в схеме амоксициллина (r=0,5, p<0,05), Макмирора (r=0,48, p<0,05), рабепразола (r=0,6, p<0,05) и положительным эффектом терапии.
Эффективность эрадикации лямблий на фоне схем с включением препарата Макмирор составила 84,6%. Хотя в процессе лечения побочные эффекты препаратов были отмечены во всех группах пациентов, частота их на фоне применения пребиотика была невысокой. Клинические проявления побочных действий препаратов при терапии по различным схемам представлены в таблице 3.
Следует отметить, что ни у одного пациента эрадикационная терапия не была прервана из-за выраженных побочных эффектов. Как видно из таблицы 3, наибольший процент побочных действий отмечен у пациентов, получавших лечение по схеме, в которую был включен фуразолидон. Наиболее часто наблюдались тошнота, метеоризм, головная боль, диарея (13,3–26,6%).
Таким образом, исследования показали, что сочетание лямблиоза и хеликобактериоза встречается у трети детей с ХГД. Лямблиоз утяжеляет течение H. pylori-ассоциированного гастродуоденита. Продемонстрирована высокая эффективность эрадикационного лечения по схемам с включением препарата Макмирор как против лямблий, так и против H. pylori.
Литература
1. Мельникова И.Ю., Новикова В.П., Горюнова М.М., Крулевский В.А., Петровский А.Н., Калинина Е.Ю., Цех О.М. Гетерогенность хронического гастродуоденита у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2010. № 2. Т. 55. С. 81–86.
2. Ириков О.А., Продеус Т.В. Зараженность простейшими кишечника детских коллективов г. Москвы // Мед. паразитол. 2007. № 1. С. 11–13.
3. Tkachenko M.A., Paikov V. L., Chappell C.L. Giardiasis and chronic abdominal pain: epidemiologic study among children of St.-Petersburg (Russia) // Inflammatory bowel diseases and recurrent abdominal pain: III International Falk symposium on pediatric and surgical gastroenterology. Basel. 1996. A 25.
4. Yoder J.S., Gargano J.W., Wallace R.M. et al. Giardiasis surveillance. United States. 2009–2010. MMWR Surveill Summ 2012. Vol. 61. Р. 13.
5. Sagebiel D., Weitzel T., Stark K., Leitmeyer K. Giardiasis in kindergartens: prevalence study in Berlin, Germany. 2006 // Parasitol Res. 2009. Vol. 105. Р. 681.
6. Бандурина Т.Ю., Самарина В.Н. Лямблиоз у детей: Учебное пособие. СПбМАПО. СПб., 2000. 37 с.
7. Поляков В. Е., Иванова И.А., Казакова С.И. Лямблиоз у детей и подростков // Русский медицинский журнал. 2004. № 6. С. 47–50.
8. Авдюхина Т.И., Константинова Т.Н., Кучеря Т.В., Горбунова Ю.П. Лямблиоз. М., 2003. 32 с.
9. Успенский Ю.П., Суворов А.Н., Барышникова Н.В. Инфекция Helicobacter pylori в клинической практике. СПб.: ИнформМед, 2011. 587 с.
10. Калачева Р.М., Надеждин А.С. Диагностика жиардиаза у детей // Вопросы детской диетологии. 2005. Т. 3. № 1. С. 56–61.
11. Калинина Е.Ю., Новикова В.П., Комиссарова М.Ю., Юрьев В.В. Хронический дуоденит у детей с лямблиозом (клинико-морфологический анализ): Труды II съезда Российского общества патологоанатомов. Т. 1. М., 2006. С. 191–193.
12. Корниенко Е.А., Дроздова С.Н., Калинина Н.М., Чиненова Л.В. Современное течение лямблиоза у детей // Вопросы детской диетологии. 2008. № 2. 6. С. 6–10.
13. Пайков В.Л. Хронические энтериты и колиты у детей. СПб., 1998. С. 57–58.
14. Апостолов Б.Г., Пайков В.Л., Соколова М.И. с соавт. О роли лямблиозной инвазии при заболеваниях органов пищеварения у детей // Педиатрия. 1978. № 3. С. 43–46.
15. Hartong W.A., Gourley W. K. , Arvanitakis C. Giardiasis: clinical spectrum and functional-structural abnormalities of the small intestinal mucosa // Gastroenterology. 1979. Vol. 77. P. 61–69.
16. Oberhuber G., Kastner N., Stolte M. Giardiasis: a histologic analysis of 567 cases // Scand J Gastroenterol. 1997. Р. 32.–48.
17. Bataga S.M., Toma F., Mocan S., Bataga I. Giardia lamblia and duodenal involvement // Bacteriol. And Virusol. Epidemiol. 2004. № 3–4. Vol. 49. P. 145–150.
18. Осмаловская Е.А., Новикова В.П., Калинина Е.Ю., Аничков Н.М. Морфологические и морфометрические особенности хронического дуоденита у детей с первичным, перенесенным и рецидивирующим лямблиозом: Мат-лы Всеросс. конф. с межд. участием, посв. 100-летию Российского общества патологоанатомов. СПб., 9–10 октября 2009 г. BiOVitrum. С. 241–242.
19. Цех О.М. Морфофункциональные особенности двенадцатиперстной кишки при НР-ассоциированном хроническом гастродуодените у детей и взрослых: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. СПб., 2009. 25 с.
20. Escobedo A.A., Cimerman S. Giardiasis: a pharmacotherapy review // Expert. Opin. Pharmacother. 2007. № 8. Vol. 12. P. 1885–1902.
21. Busatti H., Santos J.F.G., Gomes M.A. The old and new therapeutic approaches to the treatment of giardiasis: Where are we? // Biologics: Targets and Therapy. 2009. Vol. 3. P. 273–287.
22. Лямблиоз: учебное пособие / под ред. В.П. Новиковой, М.К. Бехтеревой, С.В. Бельмера. 2-е изд., доп. и перераб. СПб.: ИнформМед, 2014. 124 с.
23. Конаныхина С.Ю., Сердюк О.А. Эффективность и перспективы применения нифуратела в терапии лямблиоза у детей // Вопросы современной педиатрии. 2005. № 4. Т. 5. С. 2–4.
24. Горелов А.В., Каджаева Э.П., Усенко Д.В. Макмирор в лечении острых кишечных инфекций у детей // Инфекционные болезни. 2006. № 1. Т. 4. С. 2–5.
25. Осмаловская Е.А., Волчек И.В., Острецова И.Н., Уразгалиева И.А. Метод индивидуализированного подбора препаратов в лечении рецидивирующего лямблиоза на основе SS/SH-теста // Медицинский академический журнал. 2010. № 5. Т. 10. С. 105–106.
26. Бельмер С.В., Новикова В.П. Лямблиоз у детей: принципы базисной терапии
(на основании рабочего протокола диагностики и лечения лямблиоза у детей 2013 г.) // РМЖ. 2013. № 24. С. 1201–1205.
27. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (четвертое московское соглашение), приняты Х съездом НОГР 5 марта 2010 г. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 5.
