Хронический панкреатит и ферментная терапия: одна группа препаратов – разные механизмы патогенетического действия

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 10.03.2010 стр. 301
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Пахомова И.Г., Успенский Ю.П. Хронический панкреатит и ферментная терапия: одна группа препаратов – разные механизмы патогенетического действия // РМЖ. 2010. №5. С. 301

Проблема хронических панкреатитов (ХП) остается одной из наиболее актуальных в гастроэнтерологии, что объясняется как широкой распространенностью заболевания, так и расширением диагностических возможностей современной медицины. Заболе­ваемость ХП в мире составляет в среднем 4–10 случаев на 100 тыс. населения в год [1]. При этом за последние 40 лет произошел примерно двухкратный прирост заболеваемости. Это связано не только с улучшением способов диагностики заболевания, но и с увеличением употребления алкоголя в некоторых странах, изменением пищевых привычек и усилением воздействия неблагоприятных факторов внешней среды, которые, влияя на геном клетки, ослабляют механизмы резистентности [2]. Так, в Европе число вновь выявленных случаев ХП составляет 25 на 100 тыс. населения в год. К настоящему времени в России регистрируется более 60 тыс. больных ХП [1]. Чрезвычайно высокое клиническое значение ХП неотъемлемым образом связано с риском развития осложнений, летальность при которых составляет до 5,5% [3]. Однако отсутствие развития у больного осложнений ХП отнюдь не обеспечивает благоприятный прогноз последующего течения заболевания.

Отдельной большой проблемой является несвоевременная диагностика ХП. С одной стороны, заболевание подчас поздно распознается, когда длительное время трактуется как другое заболевание (не только пищеварительной, но и других систем), а нередко является находкой на аутопсии [4]. С другой стороны, в последние годы очевидна избыточная легкость постановки диагноза ХП, обусловленная некоторой стереотипностью мышления врачей, их недостаточным профессионализмом, а главное – переоценкой данных дополнительных методов исследования. Самые разнообразные нарушения пищеварения, зачастую не связанные с поражением поджелудочной железы (ПЖ), появление повышенной эхогенности, неоднородности органа нередко рассматриваются в качестве достаточного основания для диагностики ХП.
К развитию ХП могут приводить различные факторы, несомненным лидером среди которых является алкоголь. Известно, что в России алкогольные панкреатиты регистрируются у 25–50% больных (в основном мужчин), в мире от 35 до 95% случаев всех ХП [5,6]. Заболевания желчного пузыря и желчных путей в качестве причины панкреатита, по данным зарубежных авторов, встречаются нечасто, в первую очередь по причине раннего проведения холецистэктомии [5,7]. Вместе с тем, по данным российских исследователей, холепанкреатиты отмечаются у 10–30% пациентов (в основном женщин) [6]. Патология области большого дуоденального сосочка (папиллиты, язвы, дивертикулы и др.) также играет немаловажную роль в развитии или обострении ХП. В последние годы нередко диагностируется наследственный ХП, что обусловлено расширением возможностей генетического тестирования [5,6]. Более редкими причинами развития ХП считаются лекарственные препараты и токсические вещества, генетические факторы, в том числе и муковисцидоз (чаще у детей), гиперлипидемия, гиперпаратиреоз, белковая недостаточность, гиповитаминозы (квашиоркор), травмы ПЖ, в том числе и послеоперационные, метаболический ацидоз, гормональные и циркуляторные расстройства [8].
Основные клинические проявления ХП складываются из ряда синдромов: болевого, экзокринной и эндокринной панкреатической недостаточности (в латентной форме или в виде панкреатогенного сахарного диабета разной степени тяжести), трофологических расстройств, синдромов воспалительной и ферментативной интоксикации, выраженных изменений психологического статуса пациентов, а также возможных осложнений заболевания. Однако самыми тягостными для больных проявлениями, которые в наибольшей мере определяют снижение их качества жизни, являются болевой абдоминальный синдром и синдром внешнесекреторной недостаточности ПЖ.
Важно отметить, что абдоминальная боль и внешнесекреторная недостаточность ПЖ не только в собственно клиническом отношении, но и по частоте встречаемости являются доминирующими симптомами ХП. Известно, что боль в развернутую стадию хронического панкреатита регистрируется в 80–90%, синдром экзокринной недостаточности – в 5–15%, синдром панкреатогенного сахарного диабета – от 3 до 10% случаев [5]. При этом проявления болевого синдрома наиболее выражены в дебюте ХП, тогда как функциональная недостаточность ПЖ в начале заболевания имеет минимальные проявления. Вместе с тем, по мере фиброзирования органа и атрофии ацинарных и островковых клеток, когда в патологический процесс вовлекается не менее 90% активно функционирующей паренхимы ПЖ, боль, как правило, стихает, при этом прогрессирует панкреатическая недостаточность. На данном этапе течения ХП может быть отмечено усиление болевого панкреатического синдрома, обусловленного метеоризмом, возникающим как за счет снижения внешнесекреторной деятельности ПЖ, так и в результате нарушения моторики и нормальной микрофлоры кишечника.
Болевой абдоминальный синдром является ведущим и наиболее упорным проявлением ХП и варьирует в широком диапазоне. Панкреатиту свойственна локализация боли в подложечной области, левом подреберье и, как правило, ее левосторонняя иррадиация (область левой половины грудной клетки, левой лопатки, по­яс­нич­ной области слева и опоясывающие). При этом ин­тен­сивность колеблется от слабовыраженной боли до по­стоянной, нестерпимой.
Причины и механизмы возникновения болей при ХП неоднородны. Основное значение придается повышению внутрипротокового давления, растяжению капсулы при отеке железы и увеличению внутритканевого давления, раздражению париетального листка брюшины, а также воспалительным и склеротическим изменениям в паренхиме железы, приводящим к развитию неврином [9]. Некоторые авторы относят также к факторам, индуцирующим боль при панкреатитах, деструкцию протокового эпителия в связи с выраженным фиброзом, панкреатическую интерстициальную ишемию [10]. Боли могут быть связаны и с наличием псевдокист с перифокальным воспалением.
Все указанные механизмы у конкретного больного могут встречаться отдельно или в сочетании между собой с тем или иным постоянством. Вместе с тем, основное значение придается увеличению объема секреции ПЖ, когда в большинстве случаев болевой синдром при ХП обусловливается секреторным напряжением органа.
Равным образом и синдром внешнесекреторной недостаточности является гетерогенным, механизмы развития которого обусловлены как абсолютной (первичной) панкреатической недостаточностью, связанной с уменьшением выработки ферментов органом, так и относительной (вторичной) панкреатической недостаточностью вследствие нарушения их активации, а также разрушения (изменение рН тонкой кишки, нарушение гастроинтестинальной моторики, избыточный бактериальный рост и т.д.). Следует отметить, что в ряде случаев вторичная панкреатическая недостаточность может развиться на фоне сохранной экзокринной функции ПЖ (погрешности в диете: прием избыточного количества жирной, жареной, острой пищи, алкоголя), а также при уже имеющейся первичной внешнесекреторной недостаточности, значительно усугубляя ее. Однако независимо от каузального фактора, согласно заключению Г.Ф. Коротько, «нарушение ключевого звена в организации пищеварительного конвейера, обеспечиваемого панкреатическими ферментами, неминуемо приводит к явлениям мальдигестии и мальабсорбции и глубоким нарушениям эндоэкологии кишечника» [11].
К клиническим проявлениям внешнесекреторной недостаточности ПЖ относят: различные расстройства стула (запоры, поносы, увеличение массы кала и изменение его цвета, наличие в нем непереваренной пищи и так называемый жирный кал), похудание в сочетании с пониженным или нормальным аппетитом. При этом страдает основная физиологическая функция органа, связанная с уменьшением выработки ферментов, с нарушением их активации, а также разрушением, что приводит в дальнейшем к явлениям мальдигестии и мальабсорбции и нарушениям состава микрофлоры кишечника [11].
При снижении внешнесекреторной функции ПЖ нарушение всасывания жиров и белков наблюдается в 90% случаев. Однако наиболее ранним клиническим проявлением является развитие стеатореи вследствие снижения секреции липазы. Нарушение секреции бикарбонатов ПЖ еще больше ограничивает переваривание липидов за счет инактивации липазы и нарушения образования мицелл из–за преципитации желчных кислот. Недостаточная секреция трипсиногена, химотрипсиногена, проэластазы и прокарбоксипептидаз А и В ухудшает усвоение белков. Вместе с тем нарушение всасывания углеводов наблюдается реже вследствие больших резервных возможностей амилазы. Так, реальный дефицит углеводов возникает при снижении секреции панкреатической амилазы более чем на 95–97% [10].
Диагноз ХП должен базироваться только на совокупности целого ряда критериев: результатах клинических, инструментальных и функциональных исследований. Лабораторная диагностика обострений ХП представляет существенные трудности в связи с недостаточной чувствительностью и специфичностью большинства общепринятых биохимических показателей. Тем не менее на сегодняшний день применяются методики, основанные на определении активности амилазы, липазы, трипсина и ингибитора трипсина в крови (феномен «уклонения ферментов»), что косвенно отражает степень деструкции железы и активность воспалительного процесса. Однако необходимо учитывать, что в отличие от острого панкреатита при хроническом редко наблюдается повышение уровня энзимов в крови или моче. В случаях, когда это происходит, можно подозревать формирование псевдокист или панкреатического асцита.
Кроме того, известно, что данные ферменты не яв­ля­ются панкреатоспецифичными. В этой связи крайне актуальным является определение эластазы 1 в кале. Копрологическая эластаза абсолютно специфична для ПЖ и не детектируется ни в каких других органах или тканях. В отличие от других энзимов (амилаза, химотрипсин), экскретируемых ПЖ, эластаза 1 в процессе пассажа по кишечному тракту не подвергается даже минимальной деградации и выделяется в фекальные массы в неизмененном, интактном состоянии. Важно отметить, что проведение эластазного теста позволяет не отменять ферментативную терапию.
Копрологическое исследование также является одним из основных методов оценки внешнесекреторной функции ПЖ. При выраженной экзокринной недостаточности органа каловые массы приобретают серый оттенок, зловонный запах и жирный блестящий вид вследствие стеатореи. Важно помнить, что исследование должно проводиться на фоне достаточного приема жира (100 г/сут. в течение 2–3 дней до анализа).
Для оценки степени снижения внешнесекреторной активности ПЖ используются также прямые, непрямые и пероральные функциональные тесты, среди которых «золотым» стандартом является секретин–панкреозиминовый тест. Эти методики позволяют достаточно точно оценить функциональные возможности ПЖ, однако являются трудоемкими и сложными.
Инструментальные методы исследования ПЖ приобрели первостепенное значение, особенно за счет методов визуализации железы, ее протоков и отчасти ДПК. К этим методам относятся сонография ПЖ (УЗИ), эндоскопическая ультрасонография, компьютертомографическое исследование, магнитно–резонансная томография, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография. К прямым исследованиям ПЖ примыкают эндоскопические исследования ДПК, желудка и пищевода. Сохраняет свое значение обзорная рентгенография брюшной полости для выявления кальцинатов в ПЖ.
Основные лечебные мероприятия, проводимые при ХП, складываются исходя из целей лечения данного заболевания. Таковыми являются:
– обеспечение функционального покоя ПЖ,
– купирование боли,
– восстановление внешнесекреторной недостаточности органа.
Объем терапии зависит от фазы заболевания и степени функциональной недостаточности ПЖ.
Основной составляющей лечения ХП является устранение причинных факторов заболевания (отказ от алкоголя, лечение гепатобилиарной патологии и т.д.). Кроме того, нельзя забывать о диетических мероприятиях, корректировка которых зависит от выраженности обострения (от голода до диеты с механическим и химическим щажением, а также дробное питание). Особенно важно снижение потребления жиров до 60–80 г/сут., запрещение переедания. Хотелось бы отметить, что несоблюдение этих условий является одной из главных причин тщетности усилий врача.
Терапия болевого абдоминального синдрома при ХП представляет собой одну из наиболее сложных задач ввиду необратимости изменений в паренхиме и протоках органа. Для купирования абдоминальной боли панкреатического происхождения предлагается ряд подходов, включающих использование ингибиторов панкреатической секреции, таких как соматостатин, энкефалины. Кроме того, учитывая тесную сопряженность между характером кислотообразующей функции желудка и выраженностью клинических проявлений ХП, для создания функционального покоя ПЖ необходимо использование антисекреторных средств, лидирующие позиции среди которых занимают ингибиторы протонного насоса.
С целью потенцирования эффектов, направленных на уменьшение и ликвидацию болевого синдрома, применяют современные спазмолитические и анальгетические средства (в основном ненаркотические), обладающие универсальными свойствами купирования абдоминальной боли, особенно в случаях ишемии органа, периневрального воспаления и фиброза. Выбор препарата зависит от выраженности болевого синдрома. Наиболее часто используются дротаверин (неселективный миотропный спазмолитик), мебеверин (селективный миотропный спазмолитик, блокатор натриевых каналов), пинаверия бромид (селективный блокатор кальциевых каналов) и гиосцин бутилбромид (нейротропный спазмолитик). Значительной проблемой в лечении ХП являются сопутствующие спастические расстройства, дисфункция сфинктера Одди, особенно его гипертония. Для терапии данных состояний наиболее часто используются селективные спазмолитики [9,12].
В случае длительной, интенсивной и усиливающейся абдоминальной боли, когда происходит нарушение ее восприятия, используются блокаторы серотониновых рецепторов, нестероидные противовоспалительные препараты, ненаркотические анальгетики и психотропные средства.
В последние годы для купирования боли панкреатического происхождения особое внимание уделяется возможности использования ферментных препаратов за счет механизма обратного торможения выработки ферментов ПЖ, изучение которого началось еще в 1970 г. [13]. Известно, что физиологическая регуляция выработки собственных ферментов ПЖ осуществляется по механизму обратной связи (рис. 1). При поступлении ферментов (в частности, протеаз) в просвет двенадцатиперстной кишки (ДПК) происходит их взаимодействие с холецистокинин (ХЦК)–рилизинг–пептидом. При достаточном уровне панкреатических ферментов в ДПК происходит инактивация рилизинг–пептида, снижение синтеза ХЦК и, как следствие, снижение выработки ферментов ПЖ.
Если ферментов поджелудочной железы в просвете двенадцатиперстной кишки недостаточно, то ХЦК–рилизинг–пептид не инактивируется, происходит повышение продукции ХЦК и, как следствие, стимуляция выработки ферментов ПЖ. В результате при наличии ХП усиливается аутолиз, повышается внутрипротоковое давление из–за увеличения объема секрета, и панкреатическая боль усиливается.
Таким образом, ферментная терапия не только замещает дефицит пакреатических ферментов в кишечном пищеварении, но и минимизирует секреторную деятельность ПЖ, способствуя «функциональному» покою органа за счет торможения выработки энзимов ПЖ по принципу обратной связи [11].
Данные, показывающие уменьшение выраженности болевого абдоминального синдрома на фоне приема полиферментных препаратов, были продемонстрированы в ряде исследований [13,14]. При этом обосновывается, в частности, точка зрения о том, что таблетированные полиферментные препараты имеют определенные преимущества в купировании болевого абдоминального синдрома, поскольку активация содержащихся в них энзимов начинается непосредственно в проксимальном отделе ДПК, что способствует быстрейшему созданию функционального покоя ПЖ и стиханию абдоминальной боли панкреатического происхождения. Кроме того, алгоритм лечения хронического панкреатита с болевым синдромом, предложенный в 1998 г. Американской гастроэнтерологической ассоциацией, ориентирует врача на использование именно таблетированных ферментных препаратов [15].
Возможности энтеросолюбильных микросферических ферментных препаратов в купировании болевого синдрома панкреатического происхождения по сравнению с таблетированными препаратами проявляются в меньшей степени. Известно, что главную роль в торможении панкреатической секреции по механизму обратной связи (инактивации ХЦК–рилизинг–пептида) играют протеазы, в частности трипсин. При этом важно наличие высоких концентраций протеаз именно в проксимальном отделе ДПК, а энтеросолюбильные ферментные препараты достигают максимальной активности в дистальном отделе последней, обладая при этом меньшей эффективностью в инактивации ХЦК–рилизинг–пептида.
Согласно определению американской FDA (Food and Drug Administration), ферментные препараты для коррекции экзокринной недостаточности ПЖ, должны содержать в себе панкреатин и панкреалипазу (ингредиенты животного происхождения), которые имеют в своем составе такие компоненты, как липаза, протеаза и амилаза [16]. Важно отметить, что выбор ферментного препарата должен также определяться:
– формой выпуска препарата, обеспечивающей устойчивость ферментов к действию хлористоводородной кислоты, быстрое высвобождение ферментов в двенадцатиперстной кишке, высвобождение ферментов в интервале 5–7 ед. рН;
– отсутствием желчных кислот в составе препарата (желчные кислоты вызывают усиление секреции ПЖ, а также хологенную диарею);
– хорошей переносимостью и отсутствием побочных реакций.
При этом необходимо отметить, что липаза является «лимитирующим» ферментом в составе ферментных препаратов и при приеме панкреатина только 8% липазы достигают тощей кишки в активной форме, необходимой для обработки химуса. Следовательно, для обеспечения гидролиза нейтрального жира активность липазы должна быть не менее 10 тыс. ЕД.
На российском фармацевтическом рынке панкреатические ферменты присутствуют в двух наиболее часто применяемых формах выпуска: таблетки и капсулы, которые с учетом эквивалентных доз панкреатина могут оказывать сравнимое влияние на эффективность лечения болевого абдоминального синдрома и внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Особый интерес для клинициста может представлять ферментный препарат Панзинорм форте 20 000 (до перегистрации называвшийся Панзинорм форте–Н), а также появившийся относительно недавно на российском рынке и в форме капсул, заполненных микропеллетами, Панзинорм 10 000.
Высокая клиническая эффективность препарата Панзинорм форте–Н (Панзинорм форте 20 000), имеющего в своем составе 20000 ЕД Ph. Eur. липазы, 12000 ЕД Ph. Eur амилазы, 900 ЕД Ph. Eur. протеазы, была подтверждена клиническими исследованиями как в терапии болевого абдоминального синдрома у пациентов с ХП, так и в коррекции экзокринной недостаточности органа [17]. На фоне лечения препаратом Панзинорм форте–Н отмечалось убедительное снижение выраженности симптомов абдоминальной боли и болезненности живота при пальпации, а также купирование таких клинических симптомов, как тошнота, вздутие живота и диарея. Кроме того, препарат хорошо зарекомендовал себя при лечении пациентов с циррозом печени в сочетании с проявлениями экзокринной недостаточности ПЖ [18].
Как уже было отмечено выше, высокая клиническая эффективность капсулированных ферментных препаратов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой и содержащих микросферы (микротаблетки, микропеллеты) в коррекции нарушений экзокринной функции ПЖ доказана многочисленными клиническими исследованиями, отвечающим принципам доказательной медицины [19]. Данная форма ферментного препарата обладает оптимальным пассажем по пищеварительному тракту. Капсула быстро растворяется в желудке, высвобождая микрочастицы (микрогранулы, минимикросферы, микропеллеты), которые, перемешиваясь с химусом, попа­да­ют в ДПК и активизируются в ее дистальных отделах, коррегируя таким образом недостаточность внешнесекреторной функции ПЖ. В этой связи хотелось отметить, что капсулированный ферментный препарат Панзинорм 10 000, имеющий в своем составе 10 000 ЕД Ph.Eur. липазы, 7200 ЕД Ph. Eu амилазы, 400 ЕД Ph. Eur., содержащий микропеллеты, может занять достойные позиции в терапии экзокринной недостаточности ПЖ.
Причины неэффективности заместительной терапии могут быть связаны как с неточной диагностикой заболевания, так и с неадекватной терапией. Пациенты могут неверно соблюдать назначенную схему лечения: снижать кратность приема или принимать фермент в неправильное время (до или после еды). Вместе с тем, нельзя не отметить тот факт, что несмотря на успехи современной энзимологии, широкое применение ферментной терапии (особенно использующейся длительно, а в некоторых вариантах и пожизненно) привело к порождению и распространению среди ряда врачей и пациентов мифов о том, что заместительная ферментная терапия при назначении более 3 нед. приводит к снижению или утрате собственной ферментообразующей функции ПЖ. С клинической точки зрения это положение не выдерживает конструктивной критики: напротив, преждевременное прекращение приема ферментного препарата нивелирует достигнутый терапевтический эффект, и симптомы болезни могут возобновляться. Еще одной значимой причиной неэффективности заместительной терапии является наличие стеатореи внепанкреатического происхождения (целиакия, лямблиоз, синдром избыточного бактериального роста и др.). Кроме того, действие ферментов нарушается при расстройствах моторики кишечника.
Режимы дозирования и длительность применения ферментного препарата Панзинорм 10 000 зависят от степени выраженности экзокринной недостаточности ПЖ: при легкой степени – по 1 капсуле 3–4 раза/сут. во время приема пищи, при умеренной – по 2 капсулы 3–4 раза/сут., при выраженной – по 3 капсулы 3–4 раза/сут. Длительность назначения препарата Панзинорм 10 000 составляет от 1 мес. вплоть до постоянного приема при необходимости.
Панзинорм форте 20 000 назначается пациентам, страдающим ХП с проявлениями болевого абдоминального синдрома (без или минимум проявлений панкреатической недостаточности). Доза составляет при умеренной выраженности боли 1 табл. 3 раза/сут. с приемом пищи в течение 10–14 дней. При выраженной боли Панзинорм форте 20 000 принимается по 1 табл. 4 раза/сут. (наряду с приемом спазмолитиков либо анальгетиков) курсом до 1 мес. и более при необходимости.
Таким образом, ферментные препараты в терапии ХП на сегодняшний день занимают одно из ведущих направлений. При этом выбор препарата, его форму, дозировку и продолжительность курса врач должен осуществлять с учетом преобладания того или иного синдрома ХП, а также индивидуальных особенностей пациента. В этой связи назначение ферментного препарата Панзинорм является патогенетически и клинически обоснованным, как с позиции купирования боли панкреатического происхождения (Панзинорм форте 20 000), так и в варианте собственно заместительной терапии с целью коррекции внешнесекреторной недостаточности ПЖ (Панзинорм 10 000).

Рис. 1. Физиологическая регуляция (по механизму обратной связи) выработки собственных ферментов поджелудочной железы

Литература
1. Киричук В.Ф., Кашкина Е.Н. Хронический панкреатит и гемостаз // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Материалы 3–й гастроэнтерол неде ли. М., 1997. – Т.7, № 5. – С. 33–35.
2. Лопаткина Т.Н. Хронический панкреатит // Нов. мед. журнал.– 1997.– № 2.– С. 7–11.
3. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит // Терапевт.архив. – 2001. – Т. 73, № 1. – С. 62–65.
4. Рысс Е.С., Шулутко Б.И. Болезни органов пищеварения. СПб: Ренкор, 1998. – С.147–183.
5. Buchler M.W., Uhl W., Malferstheiner P. Поджелудочная железа: Заболевания.– Издательство Karger, 2004.–186 с.
6. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Свиридова А.В. Возможности фармакотерапии в купировании болевого абдоминального синдрома у больных хроническим панкреатитом // Экспер. и клинич. Гастроэнтерол. – 2007. – №6. – С. 103–109.
7. Convell D., Banks P. Chronic pancreaninis. Curr.Opin.Gastroenterol. 2008. – Vol 24(5). – P. 586–590.
8. Нестеренко Ю.А. Хронический панкреатит. М.: Мокеев, 2000.– С. 5–20.
9. Успенский Ю.П., Пахомова И.Г. Синдром абдоминальной боли в гастроэнтерологической практике (анализ проблемы) // Клинические перспект. гастроэнтерол, гепатол. – 2007. – № 5.– С. 21–31.
10. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. – Донецк: Лебедь, 2000. – 412 с.
11. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы.– М.: Триада–Х, 2002. – 224 с.
12. Treatment of pain in chronic pancreatitis: AGA Medical Position Statement // Gastroenterology. 1998. – Vol.115. – P. 763–764.
13. Ihse I, Andersson R, Axelson J. Pancreatic Pain: Is there a Medical Alternative to Surgery? Digesti 1993; Vol.54 (Suppl. 2): P. 30–34.
14. Охлобыстин А.В. Применение препаратов пищеварительных ферментов в гастроэнтерологии // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2001. – № 2. – С. 34–39.
15. Treatment of pain in chronic pancreatitis: AGA Medical Position Statement // Gastroenterology. 1998. – Vol.115. – P. 763–764.
16. FDA “Guidance for Industry. Exocrine Pancreatic Insufficiency Drug Products –Submitting New Drug Applications”, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), April 2006, www.fda.gov
17. Буклис Э.Р., Ивашкин В.Т. Хронический панкреатит: этиология, патофизиология и консервативная терапия // Российский журнал гастроэнтрологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – Т. XVI, №6. – С.
18. Буклис Э.Р., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Цирроз печени: механизмы метаболических нарушений и недостаточности пищеварения, заместительная ферментная терапия // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2007. – № 3.
19. The Pancreas / Ed. H.G. Beger et al. – Oxford et al. Blackwell Science Ltd., 1998. – Vol. 1. – 885 p.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak