Ингибиторы протонной помпы – основное звено в лечении кислотозависимой патологии

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 11.06.2013 стр. 698
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Махов В.М., Турко Т.В., Володина Т.В., Кулеш И.А. Ингибиторы протонной помпы – основное звено в лечении кислотозависимой патологии // РМЖ. 2013. №13. С. 698

Перед врачами разных специальностей весьма часто возникает задача снизить кислотопродукцию желудка, т.е. воздействовать на главную проблему, лежащую в основе большой группы так называемых кислотозависимых заболеваний. Главным фактором, позволившим объединить

гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), язвенную болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), хронический Нр+гастрит, НПВП-гастропатии, симптоматические язвы верхнего отдела пищеварительного тракта и другие заболевания, является подчеркивание в патогенезе развития этих болезней и возникающих осложнений ведущего звена – гиперпродукции соляной кислоты – главного повреждающего агента (совместно с активированием ею пепсина) слизистой оболочки пищевода, желудка и ДПК. Гиперпродукция HCl приводит к длительной ацидитации ДПК, что является причиной желудочной метаплазии кишечного эпителия ДПК, а также сопровождается нарушением процесса активации панкреатических ферментов тонкой кишки и преципитацией желчных кислот. Понятие «кислотозависимая патология» подчеркивает, что в основе терапии всех входящих в группу заболеваний лежит снижение продукции соляной кислоты.
В арсенал средств, на которые возлагают задачу интенсивно и на максимально длительный срок снизить базальную и стимулированную продукцию соляной кислоты, входят несколько групп лекарств. Препараты, подавляющие кислотопродукцию, отличаются по механизму действия, продолжительности эффекта и, что важно, по безопасности и переносимости.
В терапии кислотозависимой патологии значим еще один аспект. Длительное применение средств, подавляющих секрецию HCl, может приводить к последствиям, обусловленным действием такого фактора, как соляная кислота. Она обладает бактерицидным эффектом, а ослабление бактерицидного действия приводит к контаминации тонкой кишки. Выключение соляной кислоты из процесса пищеварения, несомненно, отразится на секреции поджелудочной железы вследствие снижения секретинстимулирующего действия, также нарушается метаболизм пищевого белка, железа, кальция. Следовательно, снижение кислотопродукции должно быть управляемым и дозозависимым.
В арсенале антисекреторных средств присутствуют лекарства, различающиеся по механизму действия, эффективности применения при разных болезнях, побочным эффектам и фармакоэкономическим показателям. В снижении секреции соляной кислоты задействованы холиноблокаторы, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, блокаторы протонной помпы, а также ингибирующие секрецию соляной кислоты гастроинтестинальные гормоны (соматостатин, секретин, глюкагон), условно можно указать и эффект ваготомии.
Циметидин позволил кардинально изменить темп лечения ЯБ – боли и рубцевание язвы проходили значительно быстрее, но, к сожалению, имели место побочные эффекты, возникавшие при использовании блокаторов Н2-рецепторов к гистамину, такие как гепатотоксичность и повышение уровня пролактина. Более современные препараты (II и III поколения), обладающие меньшими дозами действующего вещества и большей эффективностью, подавляют кислотопродукцию, снижая стимулирующий эффект гистамина на париетальные клетки. Лекарства II и III поколений не имеют побочных эффектов, свойственных препаратам I поколения.
Блокаторы рецепторов к гистамину при этом требуют постоянно высокой концентрации в крови, т.к. их связь с рецептором клетки обратима. Вне их действия остаются другие пути стимуляции продукции HCl. Клиническая картина, результаты 24-часовой рН-метрии регистрируют «синдром рикошета» – резкого снижения рН после внезапной отмены препарата. Это происходит вследствие гипергастринемии, возникающей на фоне низкой продукции НCl. Отмечена также «усталость рецепторов», т.е. снижение эффекта при длительном приеме блокаторов Н2-рецепторов к гистамину.
Для подавления продукции HCl широко используют средства, непосредственно влияющие на процесс ее секреции. К таким лекарствам относят ингибиторы протонной помпы (ИПП). Протонная помпа – белок, встроенный в апикальную мембрану обкладочной клетки. Помпа осуществляет обмен внутриклеточных Н+ на внеклеточные К+. Это требует энергии, в связи с чем происходит гидролизация АТФ в АДФ.
Механизм действия ИПП во многом определяет их топ-позицию среди препаратов, применяющихся для снижения продукции соляной кислоты: при терапии кислотозависимой патологии, профилактике стрессовых желудочно-кишечных язв, минимизации НПВП-гастропатии, эрадикации Helicobacter рylori (Н. pylori), ГЭРБ. ИПП непосредственно подавляют синтез соляной кислоты. Объектом блокирования является H+-K+-АТФаза. Этот фермент гидролизует АТФ, что приводит к обмену находящегося внутри париетальной клетки иона H+ на внеклеточный K+. Фермент H+-K+-АТФаза, располагающийся в цитоплазматических тубуловезикулах, участвует во всех видах стимуляции кислотопродукции.
Группа ИПП включает препараты нескольких поколений – это омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол. Все они обладают доказательным преимуществом при сравнении с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов. В основе эффекта – связывание с молекулами цистина помпы. Подчеркивается важность связи с цистином в 813 и 821 положениях при приеме пантопразола, поскольку это является определяющим в блокировании транспорта Н+ и К+.
В клинической практике, несомненно, следует учесть, что пантопразол наиболее стабилен. Препарат обладает высокой биодоступностью, и, что важно, прием антацидов и пищи на биодоступность не влияет. Подчеркивается также незначительное влияние метаболизма пантопразола на метаболизм одновременно употребляемых лекарств.
ЯБ – нозология, в которой соляная кислота является ведущим фактором реализации этиопатогенеза болезни и развития ее осложнений, определяет характер клинических проявлений. Морфологическим субстратом ЯБ является пептическая язва желудка или ДПК, возникающая при воздействии соляной кислоты и активированного соляной кислотой из пепсиногена пепсина. Распространенность ЯБ составляет 7–8% популяции. В последние 2 десятилетия отмечено снижение заболеваемости и первичной заболеваемости.
Это напрямую объясняют проводимой эрадикацией Нр. При ЯБ ДПК Нр считается этиологическим фактором в 92–95% случаев. Этот микроорганизм объединяет патогенез и ЯБ ДПК, и Нр-ассоциированного хронического антрального гастрита. При хроническом гастрите колонизация слизистой оболочки желудка (СОЖ) Н. pylori происходит вследствие высокой кислотопродукции. Н. pylori-инфекция приводит к воспалению, образованию нейтрофилами провоспалительных цитокинов (ИЛ–1, ФНО-α), которые воздействуют на G-клетки, вызывая гипергастринемию. Гипергастринемия, помимо стимуляции обкладочных клеток, способствует гиперплазии ECL-клеток и повышению уровня гистамина. Воздействие гастрина и гистамина – основная, длительно существующая причина того, что гастрит В имеет синоним «гиперсекреторный». Повышенная продукция HCl в сочетании с нарушением функции привратника, обусловленной также Н. pylori-инфекцией, приводит к значительной ацидитации ДПК. Отсутствие адекватной нейтрализации избытка HCl является причиной метаплазии кишечного эпителия ДПК с образованием желудочного эпителия, адгезией Н. pylori на нем и при локальном воздействии Н. pylori – каскада образования пептических язв ДПК. Локальная агрессия Н. pylori в сочетании с гиперацидитацией рассматривается как причина возникновения 75% язв желудка (концепция «дырявой крыши»).
Расхождение между массивной колонизацией (до 85%) слизистой желудка геликобактерной инфекцией и заболеваемостью пептической язвой (7–8% населения) можно объяснить соотношением факторов агрессии и защиты.
Кислотно-пептическому воздействию противостоят местные факторы защиты:
– Рg Е2 – резистентность слизистой;
– Рg I2 – адекватный кровоток в слизистой;
– мукоидные субстанции, покрывающие СОЖ и ДПК;
– секреция гидрокарбонатов СОЖ;
– панкреатический сок.
К местным факторам ульцерогенеза относят:
• ЯБ ДПК:
– H. pylori – 92%;
– НПВП – 5%;
– другие – 3%.
• ЯБ желудка:
– H. pylori – 70%;
– НПВП – 25%;
– другие – 5%.
Играет роль и наследственная предрасположенность. Так, у лиц с наследственной отягощенностью кислотопродукция выше в 1,5–3 раза. Как причины рассматривают генетически обусловленное увеличенное количество париетальных и главных клеток, гипергастринемию, ваготонию, повышенный уровень ацетилхолина и гистамина.
В ульцерогенезе, особенно при язве желудка, участвуют и другие факторы, такие как крепкие алкогольные напитки, нарушение моторики, желчные кислоты, лизолецитин, панкреатические ферменты и ишемия, но ведущим остается кислотно-пептический.
Боль – главная, нацеливающая на диагноз жалоба при обострении ЯБ. В генезе болей соляная кислота играет ведущую роль. Воздействие HCl на зону язвы сопровождается спазмом мышц желудка, нарушением моторики, ишемией, повышением внутрижелудочного и интрадуоденального давления. Клиническим подтверждением служит свойственная ЯБ прямая зависимость интенсивности боли от кислотостимулирующих свойств пищи. Стихание боли происходит после рвоты, приема антацидов, нейтрализующей пищи.
Характерными клиническими признаками являются максимальное проявление боли на максимуме постпрандиальной ацидитации желудка (30–40 мин.), ДПК – 60–90 мин., боль вследствие воздействия на язвенный дефект слизистой натощак («голодные» боли) и ночью, поскольку при ЯБ рН натощак и ночью значительно ниже нормальных показателей. Остается еще раз подтвердить положение «Нет кислоты – нет язвы» [К. Schwarz, 1910].
Важным клиническим проявлением является сочетание боли с синдромом «кислой» желудочной диспепсии (изжога, кислая рвота). Изжога – мучительное чувство жжения различной интенсивности и длительности за грудиной, в области глотки, шеи, эпигастрия. Изжога возникает при забросе в пищевод содержимого желудка и является реакцией на раздражающее и далее повреждающее действие рефлюктанта. Основную роль при этом играет соляная кислота.
Решающим в диагностике ЯБ является лабораторно-инструментальное исследование. В задачи этого этапа входят:
– подтвердить диагноз – выявить язвенный дефект;
– определить стадию болезни (обострение/ремиссия);
– выявить осложнения.
В соответствии с медико-экономическими стандартами (МЭС) диагностики и лечения ЯБ в список необходимых лабораторно-инструментальных исследований включены:
– общий анализ крови (при отклонении от нормы исследование повторять 1 р./10 дней);
– группа крови;
– резус-фактор;
– железо сыворотки крови;
– ретикулоциты;
– анализ кала на скрытую кровь;
– общий анализ мочи;
– сахар крови;
– УЗИ органов брюшной полости;
– эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС);
– гистологическое исследование биоптата;
– цитологическое исследование биоптата;
– уреазный тест (CLO-тест и др.).
Прослеживается заметная настороженность в отношении такого осложнения ЯБ, как кровотечение.
В списке осложнений ЯБ:
– язвенное кровотечение;
– перфорация язвы;
– пенетрация;
– перивисцериты;
– стеноз привратника;
– вовлечение соседних органов.
Две высшие позиции занимают ургентные, жизненно опасные кровотечения и перфорации. Отмечено, что кровотечения из язвы желудка и ДПК составляют 80–90% желудочно-кишечных кровотечений [1]. Масштабность ситуации демонстрируют следующие данные: до 400 тыс. госпитализаций в США обусловлены острыми желудочными кровотечениями [1]. Значительно отягощает это осложнение то, что от 35 до 45% всех острых желудочных кровотечений отмечается у больных в возрасте старше 60 лет, и у половины это обусловлено пептическими язвами [2].
Клиника кровотечения – это рвота «кофейной гущей» или с примесью алой крови к рвотным массам, мелена, симптомы острой кровопотери.
Основными направлениями терапии ЯБ являются:
– снижение интрагастральной кислотности;
– подавление H. pylori;
– ликвидация моторных нарушений;
– защита слизистой оболочки.
Снижение интрагастральной кислотности достигается применением ИПП на фоне механически, химически и термически щадящей диеты. Эрадикация Нр при ЯБ не влияет в период проведения на динамику клинических проявлений, но имеет большое значение как профилактика рецидивов, значительно снижая их количество.
В схему эрадикации I линии входят ИПП + 2 антибиотика, длительность курса – 10 или 14 дней. При неэффективности эрадикации заменяют антибиотики, добавляют в схему висмут трикалия дицитрат, ИПП можно оставить прежний. В рекомендациях к эрадикации Нр научная доказательность при ЯБ наивысшая (табл. 1).
В клинической практике возникают ситуации, требующие длительной кислотоснижающей терапии. Основные показания к поддерживающей (длительной) терапии представлены в таблице 2.
В группу патологии, при которой снижение продукции HCl – важнейший патогенетически обусловленный лечебный фактор, входит ГЭРБ. ГЭРБ возникает при несостоятельности нижнего пищеводного сфинктера, повторяющихся забросах в пищевод желудочного и дуоденального содержимого. Критериями ГЭРБ являются:
– количество ГЭ рефлюксов – более 50 эпизодов/сут.;
– снижение рН в пищеводе ниже 4,0 длительностью 1 ч и более;
– продолжительность более 3 мес.
Поступление желудочного и дуоденального рефлюктанта в пищевод приводит к клиническим проявлениям: изжоге, отрыжке, срыгиванию, дисфагии – это жалобы пищеводного происхождения.
Симптомы ГЭРБ наблюдаются у 30% взрослого населения. Эзофагиты при ЭГДС выявляют в 5–7% случаев. По данным отечественного исследования МЭГРЕ, для лечения изжоги 88% респондентов принимали антациды, 32% – блокаторы Н2-рецепторов гистамина и только 23% – ИПП [3]. Результаты исследования позволяют считать, что ИПП явно недооценены. Согласно Генвальским рекомендациям [4], больным с изжогой без тревожных симптомов может быть сразу назначено лечение препаратом группы ИПП 1 р./сут. без предшествующей эндоскопии. С такой тактикой трудно согласиться. При терапии без предшествующей ЭГДС можно пропустить ряд тяжелых заболеваний, таких как рак пищевода и желудка, язвы, эрозии.
Больным с эрозивным рефлюкс-эзофагитом сразу после ЭГДС-диагностики назначают ИПП, лечение которыми, как правило, длительное. С учетом того, что при ГЭРБ нередко показана продолжительная терапия ИПП, наиболее важна проблема безопасности лечения. Несмотря на риск развития возможных нежелательных явлений ИПП [5], потенциальная польза от их долгосрочного приема больными с осложненной ГЭРБ выше потенциального риска развития побочных эффектов от них. При этом постоянная терапия ИПП – это эффективная и адекватная форма поддерживающей терапии для многих больных ГЭРБ [6].
Повышенная продукция HCl играет важную роль в развитии острого панкреатита и обострении хронического. При лечении обострения подавляется кислотопродукция с целью свести до минимума поступление HCl в ДПК, тем самым уменьшив продукцию секретина и частично холецистокинина. Вводится режим голодания и используются ИПП. Эта группа препаратов продемонстрировала свое преимущество в подавлении кислотопродукции при остром и обострении хронического панкреатита. В настоящее время для внутривенного введения существуют лекарственные формы омепразола, лансопразола и пантопразола. Для снижения панкреатической секреции при остром панкреатите и обострении хронического панкреатита в настоящее время применяют ИПП.
На выбор препарата, подавляющего кислотопродукцию, влияют его биодоступность, длительность эффекта, переносимость.
Пантопразол – ИПП с пролонгированным антисекреторным действием до 46 ч открывает дополнительные перспективы в лечении кислотозависимых заболеваний, в т.ч. ассоциированных с H. pylori. Проведенные исследования подтверждают рациональность, эффективность и безопасность использования пантопразола в терапии ЯБ ДПК и ЯБ желудка (особенно у пациентов старше 50 лет). Подчеркиваются возможность предсказуемости фармакокинетики пантопразола при значениях рН, близких к нейтральным, что важно в эрадикационной терапии, а также способность длительное время удерживать показатель рН>6 в теле желудка.
Контролок® (оригинальный пантопразол) представляет собой ингибитор «протонного насоса» (Н+/К+–АТФазы) III поколения, который гарантированно снижает уровень базальной и стимулированной секреции соляной кислоты в желудке. Для заживления большинства пептических язв ДПК необходимо подавлять образование НСl в желудке до рН>3 в течение 18 ч/сут. По результатам исследований времени восстановления секреции соляной кислоты этот период для пантопразола составляет 46 ч, что является существенным фактором в терапии ЯБ ДПК, ассоциированной с H. pylori, т.к. снижение желудочной секреции повышает чувствительность микроорганизмов к антибиотикам за счет нарушения метаболизма мембраны Нр вследствие неадекватной реакции продуцированного аммиака с НСl. Пантопразол также обладает собственной противомикробной активностью в отношении этой бактерии, что делает его особенно ценным в составе тройной антихеликобактерной терапии.
Пантопразол хорошо абсорбируется, его абсолютная биодоступность составляет около 77%, связывается с белками плазмы на 98%. Пантопразол стабилен при более низких значениях рН и близких к нейтральным из-за особенности в структуре радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах, что позволяет рассчитывать на его прогнозируемые фармакокинетические свойства [7].
Продолжительность действия пантопразола, как и других препаратов этой группы, зависит от скорости регенерации новых молекул «протонного насоса», а не от времени циркуляции препарата в организме. Препарат хорошо переносится. К числу его побочных эффектов относят головную боль, диарею и боль в животе.
Этот представитель ингибиторов имеет наибольшее время воздействия (до 48 ч) на Н+, К+-АТФазу, обеспечивая надежное снижение продукции соляной кислоты в желудке. В отличие от других представителей ИПП пантопразол после введения не метаболизируется в печени с использованием цитохрома P450 и его коферментов. Поэтому пантопразол не вступает во взаимодействие с лекарственными препаратами, претерпевающими метаболизм в печени, не конкурирует с ними и его можно сочетать с другими. Начальная суточная доза пантопразола составляет 80 мг – дозу можно регулировать, увеличивая или уменьшая. При дозах, превышающих 80 мг/сут., их необходимо разделить на 2 введения. Для парентерального введения порошок растворяют в 10 мл физиологического раствора. Этот раствор можно вводить болюсно или в 100 мл физиологического раствора либо 5% раствора глюкозы. Внутривенное введение следует выполнять в течение 2–15 мин.
Парентеральное введение пантопразола с последующим приемом per os в сочетании с антихеликобактерной терапией и эндогемостазом – эффективный способ лечения больных с острыми желудочными кровотечениями [8]. В группе больных, принимавших омепразол, частота эрадикации была значительно и достоверно ниже, чем при использовании пантопразола [9]. Пантопразол в дозе 40 мг х 2 р./сут. входит в рекомендации «Маастрих III» в I и II линиях эрадикации.
Продолжительность действия ингибиторов «протонного насоса» зависит от скорости регенерации новых «протонных насосов», а не от продолжительности нахождения препарата в организме. Среднее время полужизни пантопразола после его однократного внутривенного введения в дозе 40 мг составляет около 1 ч [10], однако, несмотря на это, подавление секреции соляной кислоты сохраняется примерно в течение 3 сут. Это обусловлено достижением определенного баланса между количеством вновь синтезируемых молекул «протонного насоса» и количеством ингибированных молекул [11].
Пантопразол выпускается в таблетках с кишечнорастворимой оболочкой для предотвращения влияния HCl желудка. Пантопразол отличается быстрым всасыванием, его максимальная концентрация достигается примерно через 2,5 ч после однократного или повторного приема per os. Пантопразол в незначительной степени подвергается метаболизму первого прохождения. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи или антацидных средств. В печени пантопразол подвергается экстенсивному метаболизму при участии цитохромной системы Р450. Благодаря набору изоформ, участвующих в обмене пантопразола, препарат отличается практически отсутствием лекарственного взаимодействия [12]. Пантопразол не аккумулируется в организме, и повторные приемы препарата в течение суток не влияют на его фармакокинетику. Нет необходимости в специальном подборе дозы пантопразола у пожилых пациентов или у пациентов с почечной недостаточностью, а также с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Время полужизни пантопразола у пациентов с тяжелым циррозом печени увеличивается до 7–9 ч [13].
В течение последних 10 лет основной целью медикаментозной терапии при кровотечениях из желудка считается подавление продукции соляной кислоты с использованием ИПП [14]. Проведенный метаанализ показал, что применение ИПП достоверно снижает риск повторных язвенных кровотечений. Реальная возможность профилактического применения ИПП у больных в критических состояниях появилась с возможностью парентерального введения. В настоящее время для клинического применения доступен ИПП для парентерального введения – пантопразол (Контролок) [12].
После внутривенного ведения 80 мг пантопразола через 12 ч снижение кислотности составляет 95%, а через 24 ч – 79%. В 4 раза уменьшается необходимость хирургического вмешательства, в 3 раза – риск рецидива, в 2 раза – срок госпитализации [12].

Таблица 1. Показания к эрадикации Нр
Таблица 2. Показания к поддерживающей кислотоснижающей терапии

Литература
1. Lewis S.D., Bilker W.B., Brensiger C. et al. Hospitalization and mortality rates from peptic ulcer disease and gl. bleeding.
2. Лабезник Л.Б., Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. М: Анахарис, 2003. 208 с.
3. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России (МЭГРЕ): первые итоги // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009. № 6. С. 4–12.
4. Dent J., Brun J., Fendrick A.M. et al. An evidence–based appraisal of reflux dis–ease management — the Genval Workshop report // Gut. 1999. Vol. 44. Р. 1–16.
5. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Каратеев А.Е., Бакулин И.Г., Пахомова И.Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенетические основы дифференцированной тактики лечения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009. № 2. С. 104–114.
6. DeVault K.R., Castell D.O. Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology //Am. J. Gastroenterol. 1999. Vol. 94. Р. 1434–1442.
7. Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Мамонтова О.А. и др. Профилактика и лечение стресс-повреждений ВО ЖКТ у больных в критических состояниях // Методические рекомендации. М., 2010. 34 с.
8. Шаповальянц С.Г., Чернякевич С.А., Михалев А.И. и др. Эффективность пантопразола при парентеральном введении у больных с острыми язвенными гастродуоденальными кровотечениями с высоким риском рецидива // РЖГГК. 2012. Т. 21. № 2. С. 22–28.
9. Маев И.В., Оганесян Т.С., Кучерявый Ю.А. // Consilium medicum. Т. 12. № 8. С. 24–26.
10. Bliesath H., Huber R., Hartmann H. et al. Dose linearity of the pharmacokinetics of the new Н+, К+–ATPase inhibitor pantoprazole after single intravenous administration // Int J Clin Pharmacol Ther. 1996. Vol. 34 (suppl 1). Р. 18–24.
11. Hartmann М., Ehrlich А., Fuder H. et al. Equipotent inhibition of gastric acid secre–tion by equal doses of oral or intravenous pantoprazole // Aliment Pharmacol Ther. 1998. Vol. 12. Р. 1027–1032.
12. Топчий Н.В. Применение ингибиторов протонной помпы при симптоматических язвах // РМЖ. 2011. Т. 19. № 12. С. 730–736.
13. Huber R., Hartmann М., Bliesath Н. et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man // Int J Clin Pharmacol Ther. 1996. Vol. 34 (suppl 1). Р. 7–16.
14. Gralnek I.M., Barkun A.N., Bardou M. Лечение острого язвенного кровотечения // РМЖ. 2010. Т.18. №15. С. 933–940.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak