Клинические возможности повышения эффективности терапии хронического панкреатита

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 23.08.2013 стр. 1018
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Балукова Е.В., Успенский Ю.П. Клинические возможности повышения эффективности терапии хронического панкреатита // РМЖ. 2013. №20. С. 1018

Проблема хронических панкреатитов (ХП) остается одной из наиболее актуальных в гастроэнтерологии, что объясняется как широкой распространенностью этого заболевания, так и расширением диагностических возможностей современной медицины. За последние 40 лет произошел примерно 2-кратный прирост заболеваемости [1]. Это связано не только с улучшением способов диагностики ХП, но и с увеличением употребления алкоголя в некоторых странах, изменением пищевых привычек и усилением воздействия неблагоприятных факторов внешней среды, которые, влияя на геном клетки, ослабляют механизмы резистентности. Так, в Европе число вновь выявленных случаев ХП составляет 25 на 100 тыс. населения в год. К настоящему времени в России регистрируется более 60 тыс. больных ХП [2].

Вместе с тем следует отметить, что в ряде случаев мы сталкиваемся и с гипердиагностикой ХП. Это обусловлено тем фактом, что зачастую диагноз ХП выставляется лишь по данным ультразвукового исследования поджелудочной железы (ПЖ), когда возрастные изменения в виде повышенной эхогенности ПЖ расцениваются врачом ультразвуковой диагностики как ХП. Кроме того, нередко диагноз ХП выставляется врачом на основании наличия у пациента боли в левом подреберье, несмотря на то, что данный болевой синдром был обусловлен патологией кишечника, желудка, вертеброгенной невралгией или другими причинами.
Между тем чрезвычайно важное клиническое значение ХП неотъемлемым образом связано с риском развития осложнений, летальность при которых составляет до 5,5% [3]. Однако отсутствие развития у больного осложнений ХП отнюдь не обеспечивает благоприятный прогноз последующего течения заболевания [4].
ХП – это группа хронических заболеваний ПЖ, преимущественно воспалительной природы, характеризующихся необратимыми фазово-прогрессирующими дегенеративными, деструктивными изменениями в структуре органа, которые являются причиной рецидивирующего болевого синдрома и/или постоянного снижения экзокринной и эндокринной функций ПЖ. Прогрессирование заболевания постепенно приводит к атрофии паренхимы ПЖ и ее замещению соединительной тканью. Одновременно наблюдаются изменения и в протоковой системе органа с образованием кист и конкрементов [5]. Принципиально то, что морфологические изменения ПЖ сохраняются, а в некоторых случаях даже прогрессируют после прекращения влияния этиологического фактора.
К основным этиологическим факторам и факторам риска ХП относят:
• злоупотребление алкоголем (70–80% всех диагностированных случаев), при этом особое значение имеет одновременное употребление с алкоголем обильной жирной и белковой пищи или, наоборот, недостаточное белковое питание;
• обструкция панкреатических протоков на любом уровне (кальцинаты в протоках, оддит/папиллит, ампулома, гипертрофия сфинктера Одди);
• острый панкреатит в анамнезе;
• воздействие химических веществ (особенно органических растворителей), включая лекарственные препараты (азатиоприн, 6-меркаптопурин, гидрохлоротиазид, фуросемид, метилдопа, сульфаниламиды, тетрациклин, сульфасалазин, эстрогены, кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, метронидазол, ацетилсалициловая кислота и др.);
• гиперлипидемия;
• гиперкальциемия (в 5–10% случаев гиперпаратиреоза, при передозировке эргокальциферола);
• наследственная предрасположенность;
• рацион с резко ограниченным содержанием белка и жиров;
• травмы ПЖ (в т.ч. операционные);
• дефицит антиоксидантов в пище;
• дефицит антитрипсина;
• идиопатический ХП.
Как известно, прогноз болезни определяется характером ее течения: частые атаки и обострения сопровождаются не только выраженным болевым синдромом, но и высоким риском развития осложнений. Со временем формируются условия для внешнесекреторной недостаточности ПЖ (ВНПЖ), которая трудно корригируется и прогрессирует, несмотря на проведение ферментной заместительной терапии, что неминуемо приводит к нарушениям нутритивного статуса пациентов, дистрофическим изменениям внутренних органов [6–8]. Немаловажными в клиническом плане являются такие проявления ХП, как боль и диспепсия, сопутствующие ВНПЖ вне выраженных обострений ХП. Это зачастую требует проведения лечебно-диагностических мероприятий и периодического врачебного контроля, а со стороны больного – постоянного соблюдения режима и диеты, а также приема ферментных препаратов.
Естественное течение ХП трудно охарактеризовать из-за изменчивости в проявлении болезни и относительной недоступности ПЖ для гистологической оценки. Тем не менее ряд масштабных исследований позволили сделать некоторые важные выводы. Алкоголь-индуцированный ХП обычно развивается после длительного периода (5–15 лет) тяжелой алкогольной зависимости, а после однократного приема даже больших доз алкоголя обычно не возникает. В одном из исследований средний возраст больных при алкогольном панкреатите составил 36 лет, в то время как пациенты с наследственным панкреатитом заболевали на 10 лет раньше. Аутоиммунный панкреатит развивается в более позднем возрасте, при этом средний возраст составляет 59,4 года. Идиопатический ХП имеет 2 клинические формы: ювенильную – с ранним началом (при этом средний возраст составляет около 23 лет) и сенильную – с поздним проявлением (средний возраст – 62 года) [9–11].
Клиническая картина ХП весьма вариабельна и зависит от стадии, клинической формы, фазы патологического процесса и ряда других факторов. В то же время наиболее яркими проявлениями данного заболевания, с которыми врачи наиболее часто сталкиваются в повседневной клинической практике, являются болевой абдоминальный синдром и ВНПЖ. Боль, как правило, не имеет четкого места локализации, возникает преимущественно в эпигастральной области и левом подреберье, достаточно часто иррадирует в спину. Нередко пациентов беспокоит боль по типу «полупояса» или имеющая классический опоясывающий характер. В некоторых случаях боль исходно ощущается пациентом в области спины. Как правило, боли провоцируются и усиливаются с приемом пищи, хотя у части больных симптоматика ХП с едой не связана. При ХП, возникающем на фоне желчнокаменной болезни, боли могут отмечаться в правом подреберье, иметь характер печеночной колики и в 30–40% протекать с явлениями нарушения желчеотделения [12].
Предложено разделять боль на 2 типа:
• тип А – короткие эпизоды боли продолжительностью до 10 сут, разделенные длительными безболевыми интервалами, длящимися месяцами и даже годами. Тип А более характерен для идиопатического старческого («позднего») и наследственного панкреатита, прогностически более благоприятного (консервативное лечение);
• тип В – тяжелые болевые эпизоды, возникающие не менее 2 дней в нед. на протяжении более 2 мес. Тип В чаще встречается при алкогольном (около 60%) и идиопатическом ювенильном («раннем») панкреатите, ассоциированном с осложненным течением (первичные псевдокисты, билиарная обструкция), что обычно требует инвазивного вмешательства [13].
Болевой симптом при ХП непредсказуем, тем не менее у большинства пациентов с ХП боль со временем уменьшается или исчезает [14]. Многочисленные проспективные клинические исследования показывают, что боль может нарастать, оставаться стабильной и даже полностью исчезать. Боль прекращается у 2/3 пациентов в сроки от 14 (при алкогольном панкреатите) до 27 лет (при ювенильном идиопатическом). В то же время некоторые наблюдения показали, что для алкогольного панкреатита спонтанное прекращение боли менее характерно, чем для других его видов [15]. По данным В. Mullhaupt et al., у 95,6% пациентов с алкогольным панкреатитом боль уменьшается в среднем через 10 лет (диапазон 0–30 лет), у большинства пациентов облегчение боли совпадало с появлением экзокринной и эндокринной недостаточности ПЖ («панкреатическое выгорание»). Воздержание от алкоголя является еще одним важным фактором, влияющим на дисфункцию ПЖ и боль у пациентов с алкогольным ХП. У абстинентных пациентов ухудшение функций ПЖ замедляется, они лучше реагируют на терапию, чем лица, продолжающие злоупотреблять алкоголем [16].
Время развития ВНПЖ от начала заболевания также зависит от типа ХП. При алкогольном панкреатите и сенильной форме идиопатического панкреатита ВНПЖ развивается раньше, чем при юношеской форме идиопатического панкреатита. Так, при алкогольном ХП недостаточность ПЖ может развиться даже раньше чем через 6 лет после начала болезни. Точно так же эндокринная недостаточность при алкогольном панкреатите развивается в среднем за 8 лет, тогда как при юношеской форме идиопатического панкреатита – через 27 лет [9].
Синдром ВНПЖ обусловлен уменьшением массы ее функционирующей экзокринной паренхимы в результате атрофии, фиброза, неоплазии либо нарушением оттока панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку (ДПК) из-за блокирования выводных протоков ПЖ конкрементом, опухолью, густым и вязким секретом. Однако следует учитывать и тот факт, что инактивация панкреатических ферментов возможна не только в желудке в условиях гиперацидности, но и при снижении рН вследствие микробной контаминации тонкой кишки, а также на фоне снижения продукции бикарбонатов ПЖ, что ведет к закислению содержимого в ДПК. Важное значение имеет развитие атрофических изменений слизистой проксимального отдела тонкой кишки, когда уменьшается число I- и S-клеток, секретирующих холецистокинин и секретин соответственно. Дефицит эндогенного секретина вызывает нарушения целого ряда функций органов пищеварения: повышается давление в ДПК и панкреатических протоках, отмечается спазм сфинктера Одди, снижается объем панкреатического сока и бикарбонатов. В результате уменьшается секреция жидкой части панкреатического сока, что приводит к его сгущению и повышению в нем концентрации белка, а следовательно, к увеличению вязкости и снижению скорости оттока секрета. Таким образом, у пациентов с хронической ВНПЖ должны своевременно выявляться и медикаментозно корректироваться такие сопутствующие заболевания, как синдром избыточного бактериального роста, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и ДПК [17].
К клиническим проявлениям ВНПЖ относят: различные расстройства стула (запоры, поносы, увеличение массы кала и изменение его цвета, наличие в нем непереваренной пищи и так называемый «жирный» кал), похудение. При этом страдает основная физиологическая функция органа, связанная с уменьшением выработки ферментов, нарушением их активации, а также разрушением (что приводит в дальнейшем к явлениям мальдигестии и мальабсорбции), и нарушениями состава микрофлоры кишечника.
При снижении внешнесекреторной функции ПЖ нарушение всасывания жиров и белков наблюдается в 90% случаев, однако наиболее ранним клиническим проявлением является развитие стеатореи вследствие снижения секреции липазы. Нарушение секреции бикарбонатов ПЖ еще больше ограничивает переваривание липидов за счет инактивации липазы и нарушения образования мицелл из-за преципитации желчных кислот. Недостаточная секреция трипсиногена, химотрипсиногена, проэластазы и прокарбоксипептидаз А и В нарушает усвоение белков. Всасывание углеводов наблюдается реже вследствие больших резервных возможностей амилазы. Так, реальный дефицит углеводов возникает при снижении секреции панкреатической амилазы более чем на 95–97%.
При этом терапия полиферментными препаратами играет центральную роль как в купировании боли, так и в коррекции явлений ВНПЖ. Известно, что физиологическая регуляция выработки собственных ферментов ПЖ осуществляется по механизму обратной связи. При поступлении ферментов в просвет ДПК происходит их взаимодействие с холецистокинин-рилизинг-пептидом. При достаточном уровне панкреатических ферментов в ДПК происходят инактивация рилизинг-пептида, уменьшение синтеза холецистокинина и, как следствие, снижение выработки ферментов ПЖ. Если ферментов ПЖ в просвете ДПК недостаточно, то холецистокинин-рилизинг-пептид не инактивируется, происходит повышение продукции холецистокинина и, как следствие, стимуляция выработки ферментов ПЖ. В результате при наличии ХП усиливается аутолиз, повышается внутрипротоковое давление из-за увеличения объема секрета, и панкреатическая боль усиливается.
Таким образом, ферментная терапия не только замещает дефицит панкреатических ферментов в кишечном пищеварении, но и минимизирует секреторную деятельность ПЖ, способствуя «функциональному» покою органа за счет торможения выработки энзимов ПЖ по принципу обратной связи [18, 19].
Согласно данным многочисленных работ отечественных и зарубежных панкреатологов, полиферментные препараты должны отвечать следующим требованиям [20–22]:
• быть животного, преимущественно свиного происхождения;
• содержать достаточное количество ферментов, обеспечивающих полный гидролиз нутриентов в полости ДПК (содержание липазы на 1 прием пищи – до 36 000 ЕД);
• иметь кислотоустойчивую оболочку, защищающую ферменты от переваривания желудочным соком;
• равномерно и быстро перемешиваться с пищей;
• осуществлять одновременный пассаж ферментов с пищей через привратник в ДПК;
• осуществлять быстрое освобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки;
• оказывать оптимальное действие в интервале рН 4–7;
• не иметь желчных кислот в составе препарата;
• не оказывать побочных эффектов;
• быть безопасными, нетоксичными.
Вышеуказанным требованиям отвечает микротаблетированный полиферментный препарат на основе панкреатина – Эрмиталь, выпускаемый в 3-х формах: 10 000, 25 000 и 36 000 ЕД. Препарат покрыт энтеросолюбильной оболочкой и заключен в желатиновые капсулы. При попадании в желудок желатиновые капсулы быстро растворяются, микротаблетки, диаметр которых не превышает 1,8 мм, смешиваются с пищей и постепенно поступают в ДПК. При этом воспроизводятся физиологические процессы пищеварения, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на периодическое поступление пищи из желудка.
Согласно данным отечественных панкреатологов, показаниями для проведения заместительной полиферментной терапии при ХП с ВНПЖ являются стеаторея с потерей более 15 г жира в сут с калом, прогрессирующая трофологическая недостаточность, а также стойкий диарейный синдром и другие диспептические симптомы, связанные с нарушением полостного пищеварения и всасывания [22].
Кроме того, следует отметить, что полиферментные препараты пациентам с ХП, сопровождающимся внешнесекреторной недостаточностью, назначают пожизненно [23, 24]. Выбор дозы препарата осуществляется индивидуально на основании количественной оценки ВНПЖ. С этой целью в диагностике широко применяется определение панкреатической эластазы в кале методом твердофазного иммуноферментного анализа. Чувствительность эластазного теста у больных с экзокринной панкреатической недостаточностью ПЖ тяжелой и средней степени составляет 90–100%, а при легкой степени – 50–63% [12].
Содержание эластазы от 200 до 500 мкг/г кала и более свидетельствует о нормальной внешнесекреторной функции ПЖ, от 100 до 200 мкг/г – экзокринной недостаточности средней и легкой степени и менее 100 мкг/г – тяжелой степени. По данным ряда авторов, уровень эластазы кала достоверно связан с такими клиническими показателями ХП, как частота обострений, частота стула и интенсивность боли. В случае экзокринной панкреатической недостаточности легкой степени тяжести рекомендуется прием препарата в дозе 10 000 ЕД липазы в начале еды, на этом фоне клинически оцениваются изменение кратности дефекаций и нормализация консистенции каловых масс, купирование диспепсического синдрома. При расширении диеты (при употреблении многокомпонентных блюд, нескольких блюд на 1 прием пищи) ферментная терапия усиливается приемом соответственно 25 000 ЕД липазы, а при проявлении диспепсических жалоб и неоформленного стула – 36 000 ЕД липазы. При экзокринной панкреатической недостаточности средней степени тяжести с каждым приемом пищи пациент принимает 25 000 ЕД липазы, а при расширении диеты – усиливает ферментную терапию до 36 000 ЕД [25].
Изменение клинической симптоматики на фоне назначенной ферментной терапии может свидетельствовать о ее достаточности или необходимости усиления. При решении вопроса о выборе режима приема ферментных препаратов и дозе основываются как на объективных данных (результаты теста на панкреатическую эластазу, кратность дефекации и консистенция каловых масс, отсутствие болевого и диспепсического синдромов на фоне расширения диеты), так и на субъективных параметрах, которые заключаются в том, насколько строго пациент соблюдает диету. Дополнительным критерием успешности ферментной терапии является динамика результатов копрологического анализа (уменьшение стеатореи, креатореи, амилореи).
Немаловажным является и тот факт, что Эрмиталь не только замещает дефицит панкреатических ферментов, но и за счет высокого содержания протеаз (до 1250 ЕД), в частности, трипсина, эффективно разрушает регуляторные пептиды, создавая дополнительные условия для функционального покоя ПЖ, способствует уменьшению или купированию болевого синдрома.
Следует отметить и фармакоэкономическую эффективность заместительной терапии препаратом Эрмиталь. В фармакоэкономическом анализе с помощью методов «показатель стоимости болезни», «затраты/эффективность» было доказано, что, несмотря на более высокую стоимость микротаблетированных препаратов по сравнению с таблетированными, заместительная терапия у больных, страдающих ХП с внешнесекреторной недостаточностью, в конечном счете оказывается более выгодной при использовании более современных лекарственных средств. Выбор в пользу микротаблетированного панкреатина снижает стоимость лечения в 1,3 раза по сравнению с использованием таблетированных панкреатинов, значимо увеличивая показатели качества жизни пациентов [26].
Таким образом, результаты клинических наблюдений позволяют считать Эрмиталь эффективным препаратом в лечении больных ХП, течение которого сопровождается как болевым абдоминальным синдромом, так и экзокринной панкреатической недостаточностью.

Литература
1. Киричук В.Ф. Хронический панкреатит и гемостаз / В.Ф. Киричук, Е.Н. Кашкина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Материалы 3-й гастроэнтерол недели. 1997. Т. 7. № 5. С. 33–35.
2. Лопаткина Т.Н. Хронический панкреатит / Т.Н. Лопаткина // Нов. мед. журнал. 1997. № 2. С. 7–11.
3. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит / О.Н. Минушкин // Терапевт. архив. 2001. Т. 73. № 1. С. 62–65.
4. Пахомова И.Г. Хронический панкреатит и ферментативная терапия: одна группа препаратов – разные механизмы патогенетического действия / И.Г. Пахомова, Ю.П. Успенский // Русский медицинский журнал. 2010. Т. 18. № 5. С. 301–308.
5. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения / О.Н. Минушкин // Consilium medicum. 2002. № 1.
6. Буклис Э.Р. Хронический панкреатит: этиология, патофизиология и консервативная терапия / Э.Р. Буклис, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. Т. 16. № 6. С. 79–86.
7. Convell D. Chronic pancreaninis / D. Convell, P. Banks // Curr. Opin. Gastrornterol. 2008. Vol. 24 (5). P. 586–590.
8. Czako L. Interactions between the endocrine and exocrine pancreas and their clinical relevanc / L. Czako, H.Hegyi, J.Z. Rakonczay et al. // Pancreatology. 2009. Vol. 9 (4). P. 351–359.
9. Ammann R.W. The natural history of pain in alcoholic chronic pancreatitis / R.W. Ammann, B. Muellhaupt // Gastroenterology. 1999. Vol. 116. P. 1132–1140.
10. Layer P. The different courses early and late onset idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis / P. Layer, H. Yamamoto, L. Kalthoff et al // Gastroenterology. 1994. Vol. 107. P. 1481–1487.
11. Rebours V. The natural history of hereditary pancreatitis: a national series / V. Rebours, M.C. Boutron-Ruault, M. Schnee et al. // Gut. 2009. Vol. 58. P. 97–103.
12. Маев И.В. Хронический панкреатит / И.В. Маев, А.Н. Казюлин, Ю.А. Кучерявый. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. 504 с.
13. Дорофеев А.Э. Механизмы панкреатической боли и методы ее купирования / А.Э. Дорофеев, Н.Н. Руденко // Сучасна гастроэнтерология. 2012. № 3(65). С. 97–102.
14. Layer P. The different courses early and late onset idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis / P. Layer, H. Yamamoto, L. Kalthoff et al. // Gastroenterology. 1994. Vol. 107. P. 1481–1487.
15. Owyang C. Chronic pancreatitis. Textbook of Gastroenterology / C. Owyang, M.J. DiMagno / Ed. by Tadataka Yamada. 5th ed. Blackwell Publishing, 2009. P. 1811–1852.
16. Maisonneuve P. Cigarette smoking accelerates progression of alcoholic chronic pancreatitis / P. Maisonneuve, A.B. Lowenfels, B. Mullhaupt et al. // Gut. 2005. Vol. 54. P. 510–514.
17. Губергриц Н.Б. Хроническая абдоминальная боль. Панкреатическая боль: как помочь больному / Н.Б. Губергриц. М.: Медпрактика-М, 2005. 128 с.
18. Пахомова И.Г. Ферментотерапия – ключевое звено в коррекции процессов нарушенного пищеварения // РМЖ. 2011. Т. 19. № 7. С. 456–462.
19. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы / Г.Ф. Коротько. М.: Триада-Х, 2002. 224 с.
20. Старые и новые аспекты применения ферментных препаратов в гастроэнтерологии / Е.А. Белоусова, А.Р. Златкина, Н.А. Морозова, Н.Н. Тишкина // Фарматека. 2003. № 7. С. 39–44.
21. Маев И.В. Полиферментные препараты в гастроэнтерологической практике / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый // Врач. 2003. № 10. С. 59–61.
22. Охлобыстин А.В. Применение препаратов пищеварительных ферментов в гастроэнтерологии / А.В. Охлобыстин // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2001. № 2. С. 34–38.
23. Маев И.В. Актуальные аспекты патогенетической фармакотерапии хронического билиарнозависимого панкреатита / И.В. Маев, Д.Т. Дичева, Д.Н. Андреев // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2012. № 4. С. 12–16.
24. Щербаков П.Л. Ферментные препараты при заболеваниях поджелудочной железы / П.Л. Щербаков // Клиническая медицина. 2001. № 11. С. 71–74.
25. Ильченко А.А. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы и ее коррекция / А.А. Ильченко // Русский медицинский журнал. 2013. № 13. С. 741–743.
26. Фармакоэкономическая эффективность заместительной терапии различными препаратами панкреатина у больных хроническим панкреатитом с экзокринной недостаточностью / Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С., Москалева А.Б., Трошина И.В., Устинова Н.Н., Куликовская Н.С. // Фарматека. 2010. № 15.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak