Лечение функциональной диспепсии стандартными и модифицированными фитопрепаратами: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 30.06.2016 стр. 666-672
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Мадиш А., Мелдерис Х., Майр Г., Сассин И., Хотц Д. Лечение функциональной диспепсии стандартными и модифицированными фитопрепаратами: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования // РМЖ. 2016. №11. С. 666-672
Цель: оценка эффективности и безопасности препарата растительного происхождения с торговым наименованием STW 5 (Иберогаст®), содержащего экстракты иберийки горькой, цветков ромашки, листьев мяты перечной, плодов тмина, корня солодки, листьев мелиссы, корня дягиля, травы чистотела и плодов расторопши, и экспериментального препарата STW-5-S (без экстракта иберийки горькой) у пациентов с функциональной диспепсией (ФД).
Материал и методы: после выполнения диагностических процедур в стандартном объеме и завершения фазы вымывания продолжительностью как минимум 7 дней было отобрано 60 пациентов с ФД, которых случайным образом распределили на 3 группы (STW 5 (Иберогаст®), STW-5-S или плацебо). Продолжительность лечения в каждой группе составила 4 нед. В качестве первичной конечной точки анализировалось изменение суммы баллов по Профилю симптомов желудочно-кишечных расстройств (GIS), который включает 10 симптомов, характерных для желудочно-кишечных расстройств (выраженность симптомов оценивается по шкале Лайкерта).
Результаты: исследование завершили все 60 пациентов (средний возраст – 46,8 года (25–70) 38 женщин и 22 мужчины). Через 2 и 4 нед. исследуемые фитопрепараты (STW 5 (Иберогаст®) и STW-5-S) продемонстрировали статистически достоверную разницу в сумме баллов GIS по сравнению с плацебо (p < 0,001). Статистически достоверной разницы между фитопрепаратами по их эффективности не выявлено (p > 0,05), однако лечение стандартным препаратом STW 5 (Иберогаст®) позволяет быстрее добиться уменьшения суммы баллов GIS, чем использование экспериментального препарата STW-5-S, не содержащего экстракт иберийки горькой (p = 0,023).
Заключение: при ФД стандартный фитопрепарат STW 5 (Иберогаст®) и его модификация STW-5-S статистически достоверно эффективнее по сравнению с плацебо. Экстракт иберийки горькой, по-видимому, оказывает дополнительный эффект в отношении диспепсических явлений.

Ключевые слова: фитопрепарат, функциональная диспепсия.

Для цитирования: Мадиш А., Мелдерис Х., Майр Г. и др. Лечение функциональной диспепсии стандартными и модифицированными фитопрепаратами: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования // РМЖ. Гастроэнтерология. 2016. № 11. С. 666–672.

A plant extract and its modified preparation in functional dyspepsia. Results of a double-blind placebo controlled comparative study
Madisch A.1, Melderis H.2, Mayr G.3, Sassin I.4, Hotz J.1

1 Klinik für Gastroenterologie, Allgemeines Krankenhaus Celle 
2 Praxis für Gastroenterologie, Hamburg
3 P. F. K. International GmbH, Kaufbeuren
4 Steigerwald Arzneimittelwerk GmbH, Darmstadt 

Aim. To assess the efficacy and safety of the commercially available herbal preparation (Iberogast®, STW-5*) containing extracts from bitter candy tuft, chamomile flower, peppermint leaves, caraway fruit, licorice root, lemon balm leaves, angelica root, celandine herbs, milk thistle fruit and its research preparation STW-5-S (without bitter candy tuft) in patients with functional dyspepsia.
Patients and methods. After a standardized diagnostic work-up and at least 7 days free of medication, 60 patients, diagnosed with functional dyspepsia, were recruited in a multicenter trial and randomly assigned to one of 3 treatment groups (STW-5, STW-5-S or placebo). Each patient received the treatment for 4 weeks. The main outcome variables were the improvement of a gastrointestinal symptom score (GIS), a sum score consisted of 10 dyspeptic symptoms rated on a Likert scale. Dyspeptic symptoms were assessed at baseline, 2 and 4 weeks after treatment.
Results. 60 patients completed the trial (mean age 46.8 years, range 25-70, female 38 patients). Compared with placebo-group both herbal preparations STW-5 and STW-5-S showed a clinically significant improvement of GIS after 2 and 4 weeks of treatment (p < 0.001). No statistically significant difference could be observed between the efficacy of STW-5 and STW-5 S (p > 0.05), but a solid improvement of gastrointestinal symptoms could be achieved earlier with STW-5 than with its research preparation STW-5-S without bitter candy tuft (p = 0,023).
Conclusions. In patients with functional dyspepsia, the commercially available herbal preparation STW-5 and its modified dispense STW-5-S tested improved dyspeptic symptoms significantly better than placebo. The extract bitter candy tuft appeared to have an additive effect on dyspeptic symptoms.
Key words: herbal preparation, functional dyspepsia.

For citation: Madisch A., Melderis H., Mayr G. et al. A plant extract and its modified preparation in functional dyspepsia. Results of a double-blind placebo controlled comparative study // RMJ. Gastroenterology. 2016. № 11. P. 666–672.



В статье приведены результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, посвященного лечению функциональной диспепсии стандартными и модифицированными фитопрепаратами

     Введение
     Ежегодно жалобы, характерные для диспепсических расстройств, предъявляют до 30% людей, но лишь у четверти таких пациентов жалобы продолжительны или выражены настолько, что они обращаются за медицинской помощью. Органические поражения диагностируются примерно в 30% случаев. В большинстве случаев никакой органической причины обнаружить не удается, и в результате ставится диагноз функциональной диспепсии (ФД) [1–4]. Таким образом, о ФД (или синдроме раздраженного желудка) говорят при наличии жалоб со стороны верхнего отдела ЖКТ, которые сохраняются или рецидивируют в течение 3 мес., когда стандартные диагностические процедуры не выявляют органического поражения пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки или соседних органов (печени, желчного пузыря, поджелудочной железы) [1–4]. Для ФД характерны такие жалобы, как боли в эпигастральной области, чувство жжения и ощущение переполнения желудка, раннее насыщение [2].
     ФД распространена довольно широко, являясь причиной достаточно серьезных страданий. Она обладает высокой социально-экономической значимостью. Помимо прямых затрат на лечение и частые посещения врача она сопряжена с непрямыми затратами вследствие потери дней трудоспособности.
     Патогенез синдрома ФД многофакторный и до настоящего времени до конца не изучен. По этой причине этиотропной терапии данного заболевания до сих пор нет. Таким пациентам назначают симптоматическое лечение сроком на 2–4 нед., пока имеющиеся жалобы не будут купированы. Препаратов, которые были бы эффективны в течение продолжительного времени, равно как и медикаментозной профилактики рецидивов, пока не существует [5–9].
     Фитотерапия, эффективность которой оценивалась в ходе плацебо-контролируемых исследований, в последние годы приобретает все большее значение в лечении функциональных заболеваний желудка и кишечника, в т. ч. ФД и синдрома раздраженного желудка [12–14, 17–19].
     В клинической практике зачастую используются комбинированные препараты. Компоненты фитопрепаратов обладают спазмолитическим и/или ветрогонным действием, благодаря чему эти лекарственные средства способны купировать симптомы ФД.
     На протяжении многих лет Иберогаст® (STW 5 (Иберогаст®)) применяется в амбулаторных условиях для лечения ФД. STW 5 (Иберогаст®) представляет собой комбинированный препарат растительного происхождения, содержащий экстракт иберийки горькой (Iberis amara) и спиртовые экстракты листьев мяты перечной (Menthae piperitae), цветков ромашки (Matricariae), травы чистотела (Chelidonii), корня солодки (Liquiritiae), плодов расторопши (Cardui mariae), корня дягиля (Angelicae), листьев мелиссы (Melissae) и плодов тмина (Carvi). В ходе экспериментальных исследований было продемонстрировано, что эти субстанции обладают антибактериальным и спазмолитическим действием, а при пониженном тонусе мускулатуры оказывают тонизирующее действие, тем самым нормализуя деятельность ЖКТ и устраняя метеоризм.
     Пациенты и методы
     В ходе двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования оценивалась эффективность стандартного фитопрепарата STW 5 (Иберогаст®) и экспериментального препарата STW 5-S (без экстракта иберийки горькой) у пациентов с ФД. 

     Цель
     В данном случае исследователи хотели получить ответ на вопрос: как сказывается отсутствие экстракта Iberis amara, который присутствует в препарате с торговым наименованием, на эффективности и переносимости лекарственного средства?

     Отбор пациентов
     Рандомизированные плацебо-контролируемые двойные слепые клинические исследования проводились в 4-х гастроэнтерологических центрах (терапевтами или гастроэнтерологами частной практики) в соответствии с принципами, прописанными в Хельсинкской декларации.
     В исследовании принимали участие мужчины и женщины в возрасте 25–70 лет с клинически верифицированной ФД, у которых на момент начала исследования имела место яркая симптоматика диспепсических расстройств длительностью не менее 4 нед. После получения всех необходимых разъяснений перед началом исследования пациенты в обязательном порядке подписывали добровольное информированное согласие.
     Важно отметить, что пациенты продолжали принимать все препараты, которые использовали до начала исследования, в той же самой дозировке. Впрочем, это не касалось лекарственных средств, воздействующих на ЖКТ, которые могли повлиять на оценку эффективности изучаемого препарата, таких как прокинетики (метоклопрамид, домперидон, цизаприд), препараты для снижения кислотности (антациды, пирензипин, Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы) и препараты висмута. Длительность фазы вымывания, которая необходима для прекращения эффекта ранее использовавшихся лекарств до начала применения исследуемого препарата, составила 7 дней.
     Критерии включения и исключения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Критерии включения и исключения

     Дизайн исследования
     Перед началом фазы лечения все пациенты были случайным образом распределены на группы (рандомизация в соотношении 1:1:1), в которых были назначены STW 5 (Иберогаст®), STW-5-S или плацебо в дозировке 20 капель 3 р./сут. STW-5-S представляет собой аналог препарата STW 5 (Иберогаст®), который не содержит экстракт Iberis amara. Медицинский осмотр пациентов осуществлялся 4 раза: за 1 нед. до начала лечения (день -7), в день 0 (начало фазы лечения), день 14 (первый контрольный осмотр) и день 28 (второй контрольный осмотр).
     Переносимость исследуемых препаратов систематически отслеживалась при каждом контрольном осмотре путем регистрации всех нежелательных явлений по жизненно важным показателям и параметрам стандартных методов обследования. В конце исследования выносилось общее заключение о переносимости лечения.
     Конечная и промежуточная точки исследования
     В качестве первичной конечной точки оценивалось изменение суммы баллов по Профилю симптомов желудочно-кишечных расстройств (GIS) [13] у всех пациентов (анализ в соответствии с принципом назначенного лечения). GIS включает 10 симптомов, характерных для желудочно-кишечных расстройств: боли в эпигастральной области, тошнота, позывы к рвоте, рвота, ощущение переполнения, желудочные колики, раннее насыщение, отсутствие аппетита, изжога или отрыжка кислым, чувство дискомфорта за грудиной. Интенсивность каждого из этих симптомов оценивается по 5-балльной шкале Лайкерта (0 – отсутствие симптома, 1 – легкая, 2 – умеренная, 3 – выраженная, 4 – очень выраженная степень проявления).

     Статистическая обработка данных
     Помимо оценки стандартных статистических параметров, таких как средняя величина, стандартное отклонение и статистическое распределение, в процессе исследования применялись следующие методы статистической обработки данных: 
     • U-критерий Вилкоксона – Манна – Уитни (двусторонний) для исходного сравнения;
     • однофакторный дисперсионный анализ для сравнения средних значений между группами;
     • анализ ковариаций при проведении повторных измерений для выявления разницы между суммами баллов по оцениваемым симптомам в разные сроки (день 14 минус день -7 и день 28 минус день -7, т. е. по сравнению с днем -7);
     • критерий χ2 для сравнения статистического распределения между группами.
Все статистические тесты проводились при уровне значимости α = 5%.
     Первичную оценку выполняли в популяции по назначенному лечению (ITT), которая включает всех пациентов, явившихся на контрольное обследование.
     Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета программ SAS и BMDP (анализ ковариаций для модели повторных измерений).

     Результаты
     Описание выборки пациентов
     В начале исследования группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, продолжительности заболевания и выраженности симптоматики диспепсических расстройств (сумма баллов GIS, отдельно взятые симптомы) (табл. 2).

Таблица 2. Исходные клинические характеристики пациентов

    Средний возраст пациентов составил 46,8 года. Анамнез заболевания варьировал от нескольких недель до года. 

     Влияние на симптоматику со стороны ЖКТ
     В каждую из 3-х групп было включено по 20 пациентов. Анализ осуществлялся в соответствии с принципом назначенного лечения (ITT). Исходные показатели во всех группах были сходными. На фоне лечения исследуемыми препаратами (STW 5 (Иберогаст®), STW-5-S) через 14 и 28 дней была выявлена небольшая статистически значимая разница в сумме баллов GIS по сравнению с таковой при применении плацебо (p < 0,001). Разница между изучаемыми препаратами и на 14-й, и на 28-й день была менее явной, хотя в группе STW 5 (Иберогаст®) имела место тенденция к большему уменьшению средней суммы баллов GIS, чем в группе STW-5-S (день 0 – 11,4 и 10,5; день 14 – 4,9 и 6,0 при p = 0,085; день 28 – 3,3 и 4,1 при p = 0,253 соответственно). В группе плацебо сумма баллов GIS на фоне лечения уменьшалась не столь существенно (день 0 – 10,4; день 14 – 9,1; день 28 – 8,9) (табл. 3).

Таблица 3. Сумма баллов по Профилю симптомов желудочно-кишечных расстройств (GIS) в динамике по прошествии 14 дней и сравнение данных до и после лечения (популяция назначенного лечения)


     Стабильное улучшение – сравнение исследуемых препаратов
     (= снижение степени выраженности жалоб, отслеживаемое по записям в дневниках пациентов как минимум на 2 балла по шкале и при отсутствии последующих ухудшений с разницей менее 2 баллов по сравнению с исходным значением).
     При сравнении данных, полученных в подгруппах активного лечения, на день 14 была выявлена статистически значимая разница с позиций купирования симптомов заболевания в пользу STW 5 (Иберогаст®). В подгруппе STW 5 (Иберогаст®) стабильное улучшение со снижением суммы баллов GIS как минимум на 2 балла в первые 2 нед. лечения наблюдалось у 84,2% пациентов, а в подгруппе STW-5-S – только у 47,4% (p = 0,023) (табл. 4).

     Анализ степени выраженности жалоб по сумме баллов за неделю (согласно записям в дневниках)
     На основании жалоб, которые пациенты ежедневно оценивали по шкале и затем фиксировали в своих дневниках, подсчитывалась сумма баллов GIS за 1 нед. В течение 1-й нед. лечения исходные значения этого показателя во всех 3–х группах были сопоставимыми. Однако в течение 2-й нед. его снижение в группе плацебо оказалось совсем незначительным, в то время как в обеих основных группах имело место существенное уменьшение суммы баллов GIS по сравнению с исходным значением, причем в течение 3–й и 4-й нед. ее значение продолжало снижаться (p = 0,001).
     На день 28 сумма баллов GIS в группе плацебо (112,6± 22,8) была статистически значимо выше аналогичного показателя в группах STW 5 (Иберогаст®) (79,9±24,1) и STW-5-S (78,8 ± 17,6) (p < 0,05).

     Влияние на каждый из симптомов в отдельности
     На фоне лечения активными препаратами наблюдалось статистически значимое улучшение по ряду отдельно взятых симптомов (тошнота, позывы к рвоте, чувство переполнения, желудочные колики, чувство дискомфорта за грудиной) по сравнению с плацебо (p < 0,05). По таким симптомам, как раннее насыщение, в группах STW 5 (Иберогаст®) и STW-5-S выявлена статистически значимая разница по сравнению с плацебо (табл. 5). 

Таблица 4. Сроки стабильного улучшения (сравнение между группами активного лечения)

     Переносимость / нежелательные явления
     Согласно оценкам и исследователей, и пациентов, оба активных препарата переносились лучше, чем плацебо (p=0,019 для STW 5 (Иберогаст®) и p=0,054 для STW-5-S).
     Один пациент сообщил о побочном эффекте, который, возможно, был связан с использованием STW 5 (Иберогаст®). Речь шла о незначительной обратимой тошноте, которая не потребовала никаких медицинских мероприятий. Данный побочный эффект не сопровождался изменениями жизненно важных показателей, в т. ч. по результатам лабораторных исследований.

     Обсуждение
     Результаты описываемого исследования свидетельствуют о том, что при ФД стандартный фитопрепарат STW 5 (Иберогаст®) и его модификация STW-5-S статистически достоверно эффективнее, чем плацебо. При этом статистически значимой разницы между STW 5 (Иберогаст®) и экспериментальным препаратом STW-5-S (без экстракта Iberis amara) не выявлено.
     В амбулаторных условиях фитопрепараты используются на протяжении многих десятилетий. В течение последних лет проведено несколько исследований, в ходе которых было продемонстрировано, что фитотерапия эффективно купирует жалобы со стороны верхнего отдела ЖКТ и желудочно-кишечную симптоматику при ФД и синдроме раздраженного желудка по сравнению с плацебо [11–14, 17–19]. Результаты англо-американского двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в группе из 116 пациентов с синдромом раздраженного желудка свидетельствуют о том, что лечение смесью трав, применяемых в традиционной китайской медицине, в течение 16 нед. дает выраженный положительный эффект по сравнению с плацебо [16]. В ходе другого рандомизированного многоцентрового двойного слепого исследования оценивались клиническая эффективность и переносимость лечения фиксированной комбинацией масла мяты перечной и тминного масла по сравнению с таковыми при лечении цизапридом (стандартный препарат, назначаемый при ФД) в течение 4 нед. [17]. В обеих группах наблюдалось существенное улучшение состояния пациентов с диспепсическими жалобами.
     В данном исследовании было продемонстрировано, что в группах активного лечения имеет место статистически значимое уменьшение суммы баллов GIS по сравнению с таковым при применении плацебо (p < 0,001). В этой связи особенно важно подчеркнуть, что STW 5 (Иберогаст®), который уже много лет используется в клинической практике, способствует наиболее существенному уменьшению суммы баллов GIS относительно плацебо по отдельным симптомам (в частности, изжоге / отрыжке кислым). Таким образом, можно сделать вывод о том, что изучаемый фитопрепарат эффективен при ФД вне зависимости от преобладающей симптоматики, т. е. его действие распространяется на все варианты заболевания. Тот факт, что экспериментальный препарат STW-5-S, не содержащий экстракт Iberis amara, обладает такой же эффективностью, как и торговый препарат STW 5 (Иберогаст®), доказывает, что эффект STW 5 (Иберогаст®) при ФД обусловлен не экстрактом Iberis amara, а комплексным действием всех компонентов. Но поскольку раннее и стабильное улучшение выражено более существенно при использовании STW 5 (Иберогаст®) по сравнению с STW-5-S, то полученные результаты можно объяснить дополнительным эффектом экстракта Iberis amara.
     Результаты настоящего исследования подтверждают данные, полученные в исследовании аналогичного дизайна, но с большей выборкой пациентов, в ходе которого также была продемонстрирована эффективность модифицированного препарата STW 5 (Иберогаст®) у пациентов с ФД [13]. Полученные в ходе описываемого исследования данные приобретают особое значение в свете результатов фазы III плацебо-контролируемых клинических исследований STW 5 (Иберогаст®) у пациентов с синдромом раздраженного желудка. При лечении этим препаратом в такой же дозировке и в течение того же срока наблюдались статистически достоверное улучшение состояния больных и ослабление симптоматики заболевания [14]. Принимая во внимание тот факт, что ФД и синдром раздраженного желудка зачастую сопутствуют друг другу [15, 16], этот комбинированный фитопрепарат можно рассматривать в качестве одного из компонентов синдромного подхода к лечению.
     Механизм действия отдельно взятых фитотерапевтических субстанций на сегодняшний день не до конца изучен. В ходе экспериментальных исследований было установлено, что сокращенную мускулатуру они расслабляют (спазмолитический эффект), а расслабленную мускулатуру, напротив, тонизируют. Некоторые растительные экстракты также оказывают антибактериальное и ветрогонное действие, тем самым нормализуя работу верхних отделов ЖКТ [10, 11, 20, 21].
     Таким образом, результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по лечению пациентов с ФД в течение 4 нед. свидетельствуют о том, что торговый препарат STW 5 (Иберогаст®) и экспериментальный препарат STW-5-S статистически значимо эффективнее по сравнению с плацебо. В процессе дальнейших исследований необходимо установить, столь же эффективен STW 5 (Иберогаст®) при длительном применении (т. е. на протяжении недель и месяцев). Кроме того, было бы интересно сравнить STW 5 (Иберогаст®) с другими препаратами, которые используются при проведении дифференциальной или комбинированной терапии ФД (средства, стимулирующие моторику или снижающие кислотность и т. д.).
Литература
1. Drossmann D.A., Corazziari E., Talley N.J., Thompson W.G. White- head WE. Rom II± Multinational consensus document on functional gastrointestinal disorder // Gut. 1999. Vol. 45 (Suppl. II).
2. AGA Technical Review: Evaluation of Dyspepsia // Gastroenterology. 1998. Vol. 114. P. 582–595.
3. Hotz J., Kark W. Das Reizmagensyndrom (nichtulzeröse Dyspepsie) // Med Klin. 1992. Vol. 87. P. 21–27.
4. Penston J.G., Pounder R.E. A survey of dyspepsia in Great Britain // Aliment Pharmacol Ther. 1996. Vol. 10. Р. 83–89.
5. Talley N.J., Weaver A.L., Zinsmeister A.R. Impact of functional dyspepsia on quality of life // Dig Dis Sci. 1995. Vol. 40. P. 584–589.
6. Talley N.J. Drug treatment of functional dyspepsia // Scand J Gastroenterol. 1991. Vol. 26 (Suppl. 182). P. 47–60.
7. Holtmann G., Talley N.J. Functional Dyspepsia. Current treatment recommendations // Drugs. 1993. Vol. 45. P. 918–930.
8. Colin-Jones D.G., Bloom B., Bodemar G. et al. Management of dyspepsia: Report of a working party // Lancet. 1988. Vol. 12. P. 576–579.
9. Drossmann D.A., Thompson W.G. Talley N.J. et al. Identification of subgroups of functional gastrointestinal disorder // Gut. 1999. Vol. 45 (Suppl. II). P. II1–II5.
10. Duthie H.L. The effect of peppermint oil on colonic motility in man // Br J Surg. 1981. Vol. 68. P. 820–824.
11. Hills J.M., Aaronson P.I. The mechanism of action of peppermint oil on gastrointestinal smooth muscle. An analysis using patch clamp electrophysiology and isolated tissue pharmacology in rabbit and guinea pig // Gastroenterology. 1991. Vol. 101. P. 55–65.
12. May B., Kuntz H.D., Kieser M., Köhler S. Efficacy and tolerability of a fixed peppermint oil/caraway oil combination in non-ulcer dyspepsia // Gastroenterology. 1999. Vol. 116. Р. 248.
13. Holtmann G., Madisch A., Hotz J. et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial on the effects of a herbal preparation in patients with functional dyspepsia // Gastroenterology. 1999. Vol. 4. Р. 275.
14. Madisch A., Holtmann G., Hotz J. et al. Benefit of a herbal preparation in patients with irritable bowel syndrome: Results of a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter trial // Gastroenterology. 2000. Vol. 4. Р. 4440.
15. Hotz J., Enck P., Goebell H. et al. Konsensusbericht. Reizdarm- syndrom-Definition, Diagnosesicherung, Pathophysiologie und Therapiemöglichkeiten // Z Gastroenterol. 1999. Vol. 37. P. 685–700.
16. Agreus L., Svärdsudd K., Nyren O. et al. Irritable bowel syndrome and dyspepsia in the general population: Overlap and lack of stability over time // Gasteronterology. 1995. Vol. 109. P. 671–680.
17. Bensoussan A., Talley N.J., Hing M. et al. Treatment of irritable bowel syndrome with chinese herbal medicine // JAMA. 1998. Vol. 280. P. 1585–1589.
18. Madisch A., Heydenreich C.J., Hotz J. et al. Treatment of functional dyspepsia with a fixed peppermint oil and caraway oil combination preparation as compared to cisapride. A multicenter, reference-controlled double-blind equivalence study // Drug Res. 1999. Vol. 49 (II). P. 925–932.
19. Buchert D. Wirkung einer fixen Kombination bei gesicherter Non-Ulcus-Dyspepsie // Z Phytother. 1994. Vol. 15. P. 24–25.
20. Okpanyi S.N., Mark M., Wahl M.A. Gastrointestinal motility modulation with Iberogast // Acta Horticulturae. 1993. Vol. 332. P. 227–235.
21. Okpanyi S.N. The antiinflammatory activity of the plant extract of Iberis amara // Planta Med. 1993. Vol. 59. Р. 665.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak