Лекарственные поражения печени

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №3 от 07.02.2012 стр. 107
Рубрика: Гастроэнтерология

Для цитирования: Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени // РМЖ. 2012. №3. С. 107

Истинная распространенность лекарственных поражений печени остается и, по–видимому, останется неизвестной, однако можно констатировать, что в клинической практике данный диагноз формулируется неоправданно редко. Это обусловлено несколькими факторами, среди которых наиболее важное значение имеют:

1) нежелание пациента сообщать о приеме некоторых препаратов (антидепрессантов, нейролептиков, средств для повышения потенции и др.);
2) нежелание врачей документировать ятрогенные заболевания;
3) неверная трактовка весьма разнообразной симптоматики.
При этом известно, что в странах Европы и в США побочные эффекты лекарственных средств выступают в роли причинного фактора желтухи у 2–5% госпитализированных больных, 40% острых гепатитов у пациентов старше 40 лет и 13–25% случаев фульминантной печеночной недостаточности (ФПН). Хотя освещенный ниже спектр патологических изменений печени весьма обширен, подавляющее их большинство представлено именно гепатитом в широком понимании этого термина.
Повреждение печени – от субклинических форм до ФПН описано приблизительно для 1000 лекарственных средств. В последние годы наблюдается четкая тенденция к росту числа лекарственных поражений, вызванная постоянным расширением фармацевтического рынка. Так, в Японии за 30–летний период констатирован 11–кратный (!) рост лекарственной гепатотоксичности. Нельзя игнорировать роль разнообразных биологически активных добавок к пище и фитопрепаратов, которые формально не являются лекарственными препаратами, однако позиционируются в качестве средств для лечения широкого спектра заболеваний, в том числе печени. Их потенциальная опасность определяется:
1) многокомпонентным составом, не позволяющим вычленить конкретную субстанцию, ответственную за развитие патологической реакции;
2) отсутствием строгого контроля за нежелательными эффектами и их обязательной регистрации;
3) безрецептурной продажей и агрессивной рекламой в средствах массовой информации.
Вместе с тем и препараты, прошедшие все необходимые исследования, могут представлять опасность в отношении развития малопредсказуемых реакций гиперчувствительности. Особо сложную задачу для врача представляет развитие лекарственной гепатотоксичности у пациентов, которым «причинный» препарат назначен по витальным показаниям. Примерами могут служить полихимиотерапия у онкологических больных, комплексные противотуберкулезные, антиретровирусные, иммуносупрессивные схемы и т.д. С одной стороны, в этих ситуациях отмена лечения невозможна из–за опасности прогрессирования основного заболевания, с другой – продолжение его нежелательно ввиду риска развития тяжелого гепатита. Кроме того, многокомпонентная терапия, представляющая собой комплекс потенциально гепатотоксичных субстанций, нередко не позволяет конкретизировать вещество, вызвавшее патологическую реакцию.
Биотрансформация ксенобиотиков
и патогенез повреждения печени
Все нежелательные эффекты лекарственных средств с патогенетической точки зрения можно разделить на следующие варианты, которые часто проявляются в комбинированных формах:
1. Токсические.
2. Реакции гиперчувствительности:
а) аллергические;
б) псевдоаллергические;
в) идиосинкратические.
Токсические реакции реализуются через прямое повреждающее действие на клетки печени. Среди применяемых в современной медицине веществ к данной группе с полным основанием можно отнести только этиловый алкоголь и парацетамол. Токсические реакции характеризуются четко прослеживаемой зависимостью от дозы поступившего в организм вещества, а также от времени его экспозиции.
Практически все остальные лекарственные средства проявляют повреждающие свойства лишь у некоторых лиц вследствие реакций гиперчувствительности. Отличительной чертой аллергии является двухфазное течение, состоящее из фазы сенситизации и разрешающей реакции. Последняя может протекать по одному из 4 типов иммунного ответа согласно классификации Джилла–Кумбса. Развитие аллергической реакции не зависит от дозы аллергена.
В отличие от аллергии псевдоаллергическая реакция может развиться уже при первом введении вещества. При этом не выявляются специфические сенситизирующие антитела и прослеживается дозозависимость, хотя и не такая жесткая, как в случае токсического действия.
Идиосинкразия, как правило, обусловлена врожденным дефектом одного или нескольких ферментов, участвующих в метаболизме соответствующей субстанции. Патологическая реакция возникает при первой экспозиции, при этом также отмечается зависимость от дозы.
Печень принимает на себя основной удар в первую очередь при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих выраженным эффектом «первого пассажа», т.е. метаболизирующихся преимущественно печенью. Захват большинства ксенобиотиков осуществляется неспецифическим путем посредством диффузии из синусоидов через мембрану гепатоцитов. Обратная диффузия, как правило, затруднена ввиду связывания вещества со специфическими внутриклеточными белками. Последние, в свою очередь, осуществляют его перенос в эндоплазматический ретикулум, где протекают основные процессы метаболизма, и в желчные канальцы, транспортные белки которых участвуют в экскреции метаболитов в желчь. Патогенетические механизмы гепатотоксического действия лекарств представлены в таблице 1.
Большое значение в патогенезе лекарственных поражений печени придается процессам биотрансформации, подразделяющимся на две фазы. Первая фаза включает совокупность опосредованных цитохромами Р450, преимущественно окислительных реакций, приводящих к образованию активных промежуточных метаболитов, некоторые из которых обладают гепатотоксическими свойствами. Примерами лекарственных средств, не проявляющих самостоятельной гепатотоксичности, но метаболизирующихся с образованием опасных для клеток печени субстанций, могут служить парацетамол, изониазид, меркаптопурин, метотрексат, тетрациклин и др. Семейство цитохромов Р450 – это группа изоферментов с доминантной локализацией в эндоплазматическом ретикулуме, осуществляющих реакции гидроксилирования, деалкилирования и дегидрогенирования. Во второй фазе происходит конъюгация упомянутых метаболитов с глутатионом, сульфатом или глюкуронидом с формированием нетоксичных гидрофильных соединений, которые затем выводятся из печени в кровь или желчь.
В качестве примера образования токсического продукта метаболизма в фазе 1 можно привести синтез из парацетамола под воздействием цитохрома Р450 2Е1 N–ацетил–пара–бензохинонимина (NAPQI), истощающего запасы клеточного глутатиона и нарушающего окислительное фосфорилирование в митохондриях. В терапевтических дозах (до 4 г в сутки) парацетамол безвреден для печени, однако при приеме больших доз препарата (10–15 г и более) под воздействием NAPQI развивается различной степени выраженности центролобулярный некроз гепатоцитов. Данный патоморфологический феномен клинически проявляется острым гепатитом вариабельной тяжести, вплоть до ФПН. Необходимо учитывать, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, активность цитохрома Р450 2Е1 повышена, что ведет к ускоренному метаболизму парацетамола и возрастанию риска поражения печени даже при относительно небольшой передозировке лекарственного средства. Вместе с тем к 2011 г. описано 7 случаев идиосинкратических реакций на терапевтические дозы парацетамола у лиц без дополнительных факторов риска.
Некоторые препараты, преимущественно назначаемые в составе комплексной терапии (противоопухолевые, противотуберкулезные и др.), обладают весьма высоким гепатотоксическим потенциалом, что может служить основанием для превентивного назначения лекарственных средств с гепатопротективными свойствами.
Индивидуальные особенности проявления гепатотоксического действия зависят от наличия сопутствующих факторов, суммированных в таблице 2. Так, известно, что у детей реакции на лекарства развиваются редко, за исключением существенного превышения дозы препарата. У пожилых людей выведение лекарств из организма замедляется из–за уменьшения объема печеночной паренхимы и снижения в ней интенсивности кровотока. Отмечено также, что лекарственные поражения печени статистически достоверно чаще возникают у женщин. Роль фонового заболевания печени предполагается, однако клинические доказательства значения данного фактора нельзя признать убедительными.
Принципы диагностики
Первый шаг к установлению диагноза лекарственного поражения печени – тщательный сбор информации о принимаемых препаратах, включая дозировку и длительность приема (табл. 3). Исключение вирусного, алкогольного, аутоиммунного гепатита и других патологических состояний требует выполнения комплекса лабораторных и инструментальных методов диагностики, при этом всегда необходимо иметь в виду возможность наложения действия лекарства на уже имеющееся заболевание печени. Ввиду того, что под воздействием лекарств чаще всего поражаются внутриклеточные органеллы (в первую очередь митохондрии), определенную помощь в дифференциальной диагностике с вирусными гепатитами может оказать доминирующее повышение таких ферментов, как аспартатаминотрансфераза, γ–глутамилтранспептидаза и лактатдегидрогеназа, хотя этот признак нельзя считать патогномоничным.
Специфические гистологические изменения лекарственных поражений печени также отсутствуют, что обусловлено их разнообразием. Нередко обнаруживаются гранулемы, значительная примесь эозинофилов в воспалительном инфильтрате, четкая зона демаркации между участком некроза и непораженной паренхимы. Клинико–морфологические сопоставления позволяют констатировать диспропорционально выраженные патологические изменения по сравнению с удовлетворительным общим состоянием пациента и умеренными сдвигами стандартных печеночных тестов.
В некоторых случаях возможно выполнение «теста повторного назначения», который в случае подтверждения предполагаемого диагноза ведет к возвращению первоначально угасшего синдрома цитолиза или холестаза. Естественно, данный тест невозможен при первичном появлении потенциально опасных признаков поражения печени.
Целесообразно ли патогенетическое лечение лекарственных поражений печени?
В большинстве случаев острых лекарственных поражений печени отмена «причинного» препарата – достаточное условие для обратного развития патологических изменений, что обусловливает особую важность точного дифференциального диагноза. Задача врача существенно осложняется при развитии ФПН, при которой нередко возникают экстренные показания к трансплантации печени. Необходимость трансплантации при ФПН «непарацетамоловой» этиологии определяется удлинением протромбинового время >6,5 с или 2 из 3 следующих показателей:
1) возраст <10 или >40 лет,
2) длительность желтухи до развития энцефалопатии >7 дней,
3) протромбиновое время >3,5 с,
4) сывороточный билирубин >17,6 мг%.
Летальность при ФПН прямо пропорциональна времени задержки обращения в трансплантационный центр. Вместе с тем своевременно проведенная пересадка печени обеспечивает выживаемость больных на уровне 70–80%.
При интоксикации парацетамолом указывают на плохой прогноз и показанием к трансплантации печени служат следующие показатели: снижение рН<7,3, удлинение протромбинового времени > 6,5 с, повышение сывороточного креатинина > 3,4 мг/дл или прогрессирование печеночной энцефалопатии до 3–4–й стадии. В остальных случаях лечение заключается в максимально быстром введении специфического антидота – N–ацетилцистеина в дозе 140 мг/кг перорально с последующим переходом на 70 мг/кг каждые 4 часа.
При лекарственном гепатите другой этиологии в случае тяжелого течения, в том числе при развитии резистентного к лечению урсодезоксихолевой кислотой клинически манифестного холестаза, целесообразно назначение короткого курса преднизолона в средней терапевтической дозе (30–40 мг в сутки).
Низкая предсказуемость большинства гепатотоксических реакций лекарственных средств существенно осложняет возможность их предотвращения. Безусловно, при назначении того или иного препарата врач должен быть осведомлен о вероятности развития нежелательных эффектов, что повышает эффективность контроля за последними. К сожалению, не всегда лекарство, неблагоприятно влияющее на печень, возможно отменить или заменить другим, более безопасным. Рациональным выходом из сложившейся непростой ситуации может быть назначение препаратов с гепатопротективными свойствами, предшествующее или сопровождающее применение потенциально гепатотоксических средств.
Хронические поражения печени при отмене вызвавшего их препарата также нередко редуцируют или, по крайней мере, останавливаются в развитии, в связи с чем их прогрессирование диктует необходимость проведения тщательного дополнительного обследования с целью исключения других этиологических факторов.
Гепатотоксичность макролидов
Лекарственные поражения печени, обусловленные применением антибактериальных препаратов, характеризуются значительной вариабельностью как по частоте, так и по типу поражения печени. Наиболее часто гепатит выступает осложнением применения противотуберкулезных антибиотиков (до 2000 на 100 000 тыс. назначений изониазида). Макролиды могут быть отнесены к числу безопасных средств, так как их гепатотоксический потенциал, проявляющийся преимущественно холестатическим гепатитом, расценивается в пределах 3,6 случая на 100 тыс. пациентов.
Азитромицин в настоящее время – наиболее часто назначаемый в мире антибиотик. По данным IMS Health на 2009 г., в США было выписано 53,8 млн рецептов на азитромицин (5–е место среди всех лекарственных средств). При этом в системе регистрации нежелательных явлений (AERS) за 4–летний постмаркетинговый период, начиная с 2005 г., при применении азитромицина замедленного высвобождения 2 г (Zmax, Зитромакс, Pfizer ) зафиксировано 3 случая ФПН, один из которых завершился летальным исходом у пациента с сопутствующей патологией.
При обращении к базе данных PubMed на запрос «azithromycin hepatotoxicity» в декабре 2011 г. открывалось 7 ссылок, тогда как на запросы «erythromycin hepatotoxicity» – 86 ссылок, «ciprofloxacin hepatotoxicity» – 22 ссылки, «amoxicillin hepatotoxicity» – 51 ссылка. Документированные наблюдения гепатотоксичности азитромицина представлены 4 случаями холестатического гепатита, при этом в трех из них пациенты дополнительно получали лекарственные средства, которые потенциально могут рассматриваться в качестве причины гепатотоксических реакций. Следует отметить, что с момента регистрации азитромицина в РФ службой фармакологического надзора не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления, связанного с гепатотоксичностью препарата. В базе Росздравнадзора данные о подобных побочных эффектах на территории РФ отсутствуют.
Заключение
Лекарственная гепатотоксичность, безусловно, представляет собой одну из основных причин острого поражения печени. Выбор варианта тактики ведения пациента во многом определяется потенциальным риском развития лекарственных поражений печени, а также индивидуальными характеристиками пациента. Назначение препаратов с высоким гепатотоксическим потенциалом (противоопухолевые, противотуберкулезные средства и т.д.) у пациентов из групп риска определяет целесообразность превентивного назначения гепатопротекторов. При использовании препаратов с низким гепатотоксическим потенциалом рекомендуется индивидуальный мониторинг биохимических показателей. Применение антибактериальных препаратов может индуцировать лекарственный гепатит, однако частота его манифестации характеризуется значительной вариабельностью. К числу антибиотиков с низким риском развития лекарственного гепатита, безусловно, относится азитромицин.

Таблица 1. Молекулярные механизмы лекарственных поражений печени

Таблица 2. Факторы, влияющие на развитие лекарственных поражений печени

Таблица 3. Варианты лекарственных поражений печени

Литература
1. Белоусов Ю.Б. Лекарственные поражения печени, ассоциируемые с макролидами. Очевидна ли связь? // РМЖ. 2011. № 18. С. 1118–1121.
2. Буеверов А.О. Возможности лечения лекарственных поражений печени в условиях необходимости приема гепатотоксичных препаратов // Лечащий врач. 2009. № 2. С. 40–42.
3. Моисеев С.В. Лекарственная гепатотоксичность // Клин фармакол тер. 2005. № 1. С. 1–4.
4. Никитин И.Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности // Фарматека. 2007. № 13. С. 14–18.
5. Рациональная фармакотерапия в гепатологии / Под ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова.
М.: Литтерра, 2009. С. 158–167.
6. Andreo P.H., Retoldini T., Nagio F. et al. Drug-induced hepatitis: diagnosis, clinical syndromes and treatment // J Gastroenterol Hepatol. 1999. Vol. 329. Р. 862–872.
7. Banks A.T., Zimmerman H.J., Ishak K.G., Harter J.G. Diclofenac-associated hepatotoxicity: analysis of 180 cases reported to the Food and Drug Administration as adverse reactions // Hepatology. 1995. Vol. 22. Р. 820–827.
8. Chen L.K., Hsieh B.N., Chen W.K. et al. Ticlopidine-induced hepatitis // Am J Gastroenterol. 2001. Vol. 64. Р. 59-–3.
9. DeLeve L.D, Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver disease // Gastroenterol Clin N Am. 1995. Vol. 24. Р. 787–810.
10. Friis H., Andreasen P.B. Drug-induced hepatic injury: an analysis of 1100 cases reported to the Danish Committee on Adverse Drug Reactions between 1978 and 1987 // J Intern Med. 1992. Vol. 232. Р. 133–138.
11. Fry S.W., Seeff L.B. Hepatotoxicity of analgetics and anti-inflammatory drugs // Gastroenterol Clin N Am. 1995. Vol. 24. Р. 875–905.
12. Hussaini S.H., Farrington E.A. Idiosyncratic drug-induced lver injury: an overview // Expert Opin Drug Saf. 2007. Vol. 6. Р. 673–684.
13. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology. Principles and practice. Springer-Verlag Berlin, Heidelberg. 2008. Р. 556–578.
14. Lee W. Drug-induced hepatotoxicity // N Engl J Med. 2003. Vol. 349. Р. 474–485.
15. Schiano T.D., Black M. Drug-induced and toxic liver disease. In: Friedman L.S., Keefe E.B., Maddrey W.C. (ed.). Handbook of Liver Disease. Churcill Livingstone. 1998. Р. 103–123.
16. Westphal J.F., Vetler D., Brogard J.M. Hepatic side-effects of antibiotics // J Antimicrob Chemother. 1994. Vol. 33. Р. 387–401.
17. Zimmerman H.J. Acetaminophen (paracetamol) hepatotoxicity with regular intake of alcohol: analysis of instances of therapeutic misadventure // Hepatology. 1995. Vol. 22. Р. 767–773.
18. Zuckerman J.M., Qamar F., Bono B.R. Review of macrolides (azithromycin, clarithromycin), ketolids (telithromycin) and glycylcyclines (tigecycline) // Med Clin North Am. 2011. Vol. 95.
Р. 761–791.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak